腦型瘧疾伴急性呼吸窘迫綜合癥一例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

韓麗 徐蕾 金躍 徐燕

腦型瘧疾是指患者感染瘧原蟲并出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，若同時并發(fā)急性呼吸窘迫綜合癥不及時治療，是導(dǎo)致患者死亡的原因之一[1]。本文報道1例輸入性腦型瘧疾伴急性呼吸窘迫綜合癥患者，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)，探討其發(fā)病機(jī)制。

臨床資料

1 病史 患者中年男性，2019年7月15日下午發(fā)熱，最高體溫39 ℃。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院予以抗病毒、抗菌素治療，體溫恢復(fù)正常。17日下午再次發(fā)熱，并于18日下午出現(xiàn)無明顯誘因的突發(fā)意識不清，失語，右側(cè)肢體無意識活動，影像學(xué)檢查顯示“腔隙性腦梗塞”?；颊哂屑赘尾∈罚笾斡?；2型糖尿病史約2年，未經(jīng)系統(tǒng)治療；2年前有腦梗塞病史，無明顯后遺癥。患者有4個月尼日利亞居留史，于2019年4月20日發(fā)熱，注射4支奎寧癥狀好轉(zhuǎn)后于當(dāng)月回國。

2 入院檢查 2019年7月19日入院查體：體溫36.4 ℃，脈搏99次/分，呼吸19次/分。血壓137/75 mmHg。患者神志不清，伴四肢抽搐，寒戰(zhàn)，小便失禁，鞏膜稍黃染，雙肺呼吸音稍粗，彩超示肝、脾腫大。血涂片報告可見惡性瘧原蟲，瘧原蟲快速診斷試紙（rapidly diagnostic test, RDT）陽性。血常規(guī)檢查：紅細(xì)胞數(shù)2.83×1012/L，血紅蛋白77 g/L，血小板數(shù)12×109/L?？崭寡?5.6 mmol/L，總膽紅素125 mmol/L，直接膽紅素40.6 mmol/L，間接膽紅素84.4 mmol/L。腎功能正常。降鈣素原含量為36.44 ng/mL。尿常規(guī)正常。血?dú)夥治觯簆H 7.267，PCO236.6 mmHg，PO2127 mmHg，乳酸6.8 mmol/L。頭部CT+MRI提示“腔隙性腦梗塞”，胸部CT無異常。

3 診療經(jīng)過 患者于2019年7月19日因體溫升高4天，意識不清4 h余就診入院。經(jīng)檢查，患者外周血涂片可見惡性瘧原蟲，RDT陽性，于24 h內(nèi)上報本院感染管理科及本市疾病預(yù)防控制中心。我院診斷：（1）惡性瘧疾再燃，考慮腦型；（2）2型糖尿??；（3）膿毒血癥；（4）高膽紅素血癥；（5）陳舊性腦梗。鑒別診斷：（1）溶血性尿毒綜合癥；（2）腦出血；（3）腦栓塞。7月20日本院聯(lián)合本省、市二級疾病預(yù)防控制中心專家會診，并進(jìn)行疑難危重病例討論，該患者主要治療措施為：（1）給予抗瘧疾藥物治療，青篙琥脂120 mg/8 h。每日復(fù)查血涂片，轉(zhuǎn)陰后改為120 mg/24 h，連續(xù)給藥3天后停藥。累計用藥10天。行床邊連續(xù)腎臟替代療法（continuous renal replacement therapy，CRRT），清除炎性介質(zhì)；（2）胰島素治療；（3）抗感染治療；（4）加強(qiáng)保肝治療，減少肝損傷；（5）血栓通和甘露醇靜脈滴注；（6）輸血治療。其余予以吸氧、保護(hù)心肌、鎮(zhèn)靜、促醒、抑酸護(hù)胃、預(yù)防腦水腫等。入院第6天患者雙肺聽診出現(xiàn)干、濕啰音，結(jié)合臨床表現(xiàn)，影像學(xué)及實(shí)驗室檢查診斷為急性呼吸窘迫綜合癥（早期），予以氣管插管、機(jī)械通氣等治療措施。入院10天后血涂片檢查未見瘧原蟲，次日患者因突發(fā)消化道出血，疑似腦出血，家屬要求出院終止治療。

討 論

據(jù)WHO報道，近年來瘧疾發(fā)病率雖明顯下降，但平均每年仍有2.2億人感染，其中約1%的患者在治療中進(jìn)展為重癥瘧疾[2]。重癥瘧疾包括腦型、嚴(yán)重瘧疾性貧血等，病死率高。本文報道病例屬于輸入性腦型瘧疾，結(jié)合該患者2月前曾有瘧疾發(fā)作史，經(jīng)治療，體溫雖恢復(fù)正常，但仍可能存在少數(shù)瘧原蟲未被殺死，在一定條件下瘧原蟲再次增殖，導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病，因此本例患者考慮為瘧疾再燃。該患者治療過程中出現(xiàn)急性呼吸窘迫并伴有白細(xì)胞減低、中度貧血及血小板減少等癥狀，其臨床表現(xiàn)主要包括非特異性癥狀（發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)等）、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（意識不清、四肢抽搐、昏迷等）、以及急性呼吸窘迫綜合癥（咳嗽、氣道梗阻）等。

惡性瘧疾感染患者中有少部分可以發(fā)展為腦型，臨床表現(xiàn)為癲癇發(fā)作或昏迷[3]。其發(fā)病機(jī)制主要包括：被瘧原蟲寄生的紅細(xì)胞聚集引起的微血管循環(huán)阻塞；全身炎癥反應(yīng)及炎性細(xì)胞、炎癥因子的大量產(chǎn)生；血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的損傷以及腦腫脹發(fā)生等[4]。機(jī)體感染瘧原蟲后，紅細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞和血小板在毛細(xì)血管內(nèi)聚集，激活機(jī)體免疫和凝血機(jī)制。一方面，瘧原蟲激活巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞（CD8+、CD4+、NK等）聚集于微血管內(nèi)，釋放炎癥因子（如腫瘤壞死因子、干擾素、淋巴毒素），參與并介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，使血管內(nèi)皮細(xì)胞功能受損，微血管通透性增高[5，6]，表現(xiàn)為腦水腫。此外，一些粘附素，如惡性瘧原蟲紅細(xì)胞膜蛋白1（plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein，PfEMP1）的變體（domain cassettes，DC8、DC13）可誘導(dǎo)促凝途徑，產(chǎn)生腦血管微血栓，降低內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用，增高血腦屏障的通透性，導(dǎo)致腦水腫[7]。

瘧疾性貧血的發(fā)病機(jī)制主要包括紅細(xì)胞破壞和骨髓造血不良。前者不僅包括被寄生瘧原蟲紅細(xì)胞的破壞，還包括非寄生瘧原蟲紅細(xì)胞的加速破壞[8]。感染瘧疾后，由于紅細(xì)胞表面補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（complement regulatory protein，CRPs）和CD47的丟失，巨噬細(xì)胞清除未感染紅細(xì)胞的能力增強(qiáng)，紅細(xì)胞被大量破壞，導(dǎo)致貧血的發(fā)生[9]。另一方面，骨髓造血不良是由于瘧疾相關(guān)無效紅細(xì)胞的生成。瘧原蟲使γ球蛋白基因表達(dá)下調(diào)，血紅蛋白鏈表達(dá)失衡，生成無效紅細(xì)胞，最終被巨噬細(xì)胞破壞。感染瘧原蟲后，紅細(xì)胞發(fā)育各階段幾乎都可生成無效紅細(xì)胞[10]，這一機(jī)制促進(jìn)了瘧疾性貧血的發(fā)生。

急性呼吸窘迫的發(fā)病機(jī)理可能包括以下方面：由于部分紅細(xì)胞及巨噬細(xì)胞破裂，細(xì)胞碎片聚集、堵塞肺部毛細(xì)血管，導(dǎo)致出血、局部循環(huán)受阻，從而導(dǎo)致氣體交換障礙、缺氧、呼吸性及代謝性酸（堿）失衡等一系列病理過程。以上機(jī)體損傷可以誘發(fā)免疫細(xì)胞釋放大量炎癥因子，如腫瘤壞死因子（TNFs）、白細(xì)胞介素1（IL-1）等。這些炎癥因子在發(fā)揮免疫效應(yīng)的同時，也可造成更多的血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，引起機(jī)體組織器官充血、水腫、缺氧等，進(jìn)而導(dǎo)致機(jī)體代謝失衡及器官功能障礙等[11]。

本例患者治療原則與文獻(xiàn)報道大致相同，包括抗瘧疾（青蒿琥脂）、抗感染、降低顱內(nèi)壓、積極輸血、腦組織保護(hù)、營養(yǎng)神經(jīng)、抑酸護(hù)胃、維持水電解質(zhì)平衡、持續(xù)床邊CRRT等。值得關(guān)注的是，文獻(xiàn)中強(qiáng)調(diào)視網(wǎng)膜眼底鏡檢查的必要性，認(rèn)為嚴(yán)重輸入性瘧疾并伴有神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的患者都應(yīng)做眼底鏡檢查，包括視網(wǎng)膜白化、血管變色、出血、視乳頭水腫，棉花樣結(jié)節(jié)和視網(wǎng)膜滲出物等，其中視網(wǎng)膜白化和血管改變可能是機(jī)體感染瘧疾后所特有的變化。視乳頭水腫也可能有助于顱內(nèi)高壓的診斷[12]。本例患者治療期間未做眼底鏡檢查，但期間已經(jīng)予以甘露醇治療，以預(yù)防顱內(nèi)高壓的發(fā)生。

本例患者感染惡性瘧疾病史較長，為腦型、急性呼吸窘迫綜合癥與中度貧血并存，雖然抗瘧疾治療有效，然而短期內(nèi)并發(fā)全身多臟器損傷，較為兇險，推測與患者有基礎(chǔ)疾病（腦梗塞、糖尿病）及機(jī)體免疫力低下有關(guān)。

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