尿毒癥腹膜透析伴血管鈣化患者中醫(yī)證候特征研究*

姜晨 ，宋玉 ，呂陽 ，楊洪濤

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科，國家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300384；2.菏澤市中醫(yī)醫(yī)院腎病科，荷澤 274000；3.天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院急診科，天津 300250）

血管鈣化是慢性腎功能衰竭尿毒癥期患者常見和難治的并發(fā)癥，是導(dǎo)致尿毒癥患者心血管疾病的重要誘因[1]，也是透析患者全因死亡及心血管事件死亡的獨立預(yù)測因子[2]。腹膜透析（PD）是尿毒癥患者腎臟替代治療方法之一，目前越來越多終末期腎臟病患者選擇PD治療。而在腹膜透析患者中血管鈣化發(fā)病率高達65.1%[3]，嚴(yán)重危害透析患者生命安全。有效防治血管鈣化是提高PD患者生存率的重要途徑，然而目前臨床尚無有效藥物干預(yù)和治療血管鈣化。近年來中醫(yī)藥治療血管鈣化逐漸成為研究熱點，而中醫(yī)藥治療該病的臨床依據(jù)較少，辨證論治缺乏證據(jù)支持。本研究探討尿毒癥腹膜透析合并血管鈣化患者的中醫(yī)證候特征及規(guī)律，為中醫(yī)藥防治血管鈣化提供新的證據(jù)與思路。

1 資料與方法

1.1 一般資料 篩選2016年1月1日—2018年12月31日在天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腎病科規(guī)律腹膜透析的尿毒癥患者421例，共納入合并血管鈣化合格病例125例，年齡在40～80歲，所有患者均自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.2 血管鈣化的診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)2017年改善全球腎臟病預(yù)后（KDIGO）組織的慢性腎臟病礦物質(zhì)和骨異常（CKD-MBD）指南[4]建議，采用腹部側(cè)位平片評價腹主動脈鈣化，超聲心動圖評估心臟瓣膜鈣化。其中腹主動脈鈣化的評估采用24分半定量方法[5]，即根據(jù)腹主動脈前壁、后壁鈣化的范圍分別給予0～3分，≥1分即可認(rèn)為存在腹主動脈鈣化。心臟瓣膜鈣化的評估采用超聲心動圖，即在1個或多個心臟瓣膜上發(fā)現(xiàn)＞1mm的強回聲，即可診斷為瓣膜鈣化。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）尿毒癥維持性腹膜透析患者。2）透析齡≥3個月。3）符合K/DIGO的CKD-MBD指南血管鈣化診斷標(biāo)準(zhǔn)。4）年齡18～80歲。5）自愿參加本研究，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）既往或目前長期接受血液透析治療的患者。2）合并有原發(fā)性甲旁亢、營養(yǎng)不良等其他引起鈣磷代謝紊亂的相關(guān)疾病者。3）合并有難以糾正或危及生命的心力衰竭、肝功能衰竭、感染、惡性腫瘤等并發(fā)癥者。4）妊娠或哺乳期婦女。5）有精神行為異常，且不能配合完成證候采集和量表者。

1.5 觀察項目 收集尿毒癥腹膜透析合并血管鈣化患者的性別、年齡、透析齡、血肌酐、尿素、電解質(zhì)、血紅蛋白、血漿白蛋白等基本臨床要素、鈣化情況及中醫(yī)證候信息，中醫(yī)證候評價標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]進行辨證分型，總結(jié)分析其證候規(guī)律，并進一步探討臨床要素與證候分布規(guī)律的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS24.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料采用均值±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；計數(shù)資料采用構(gòu)成比或率表示，組間構(gòu)成比或率的比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入維持性腹膜透析合并血管鈣化患者125例，占該時間段內(nèi)本中心全體維持性腹膜透析患者總數(shù)的29.70%。其中男76例（60.80%），女49例（39.20%）；平均年齡（68.02±9.06）歲，平均透析齡（30.71±15.46）個月；原發(fā)病為主要為腎小球腎炎62例（49.60%），其次糖尿病46例（39.80%），高血壓病15例（12.00%），其他2例（1.60%）。125例PD患者中單純心臟瓣膜鈣化者100例（80.00%），單純腹主動脈鈣化8例（6.40%），合并心臟瓣膜和腹主動脈鈣化者17例（13.60%）；在心臟瓣膜鈣化患者中，單純主動脈瓣鈣化90例（76.90%），二尖瓣鈣化7例（6.00%），合并主動脈瓣和二尖瓣鈣化共20例（17.10%）。

2.2 中醫(yī)辨證分型情況 125例患者均可辨為本虛證，其中109例患者可辨為本虛證合并標(biāo)實證。本虛證以脾腎陽虛證為主，共66例（48.00%），其次為氣陰兩虛證25例（20.00%）、脾腎氣虛證22例（17.60%）、肝腎陰虛證10例（8.0%）和陰陽兩虛證8例（6.40%）；標(biāo)實證以濕熱證為主，共54例（49.54%），其次為濕濁證29例（26.61%）、血瘀證17例（15.60%）、水氣證8例（7.34%）。

2.3 不同年齡、性別及透析齡的中醫(yī)證型分布差異情況 125例患者的中位年齡為66歲，據(jù)此分為兩組，分析不同年齡患者的中醫(yī)證型分布差異情況。結(jié)果顯示兩組患者本虛證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），標(biāo)實證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。不同性別患者本虛證和標(biāo)實證分布均差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。按照中位透析齡26個月分為兩組，結(jié)果顯示兩組患者本虛證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），兩組患者標(biāo)實證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示患者年齡、透析齡對中醫(yī)證候辨別有影響，辨證論治時應(yīng)考慮患者年齡和透析齡的特點。見表1。

2.4 不同血生化指標(biāo)的中醫(yī)證型分布差異情況 按照中位血清肌酐767.02 μmol/L分為兩組，兩組患者本虛證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），標(biāo)實證分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。提示本虛證各證型的分布在血肌酐水平上差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），肌酐偏低時本虛證各種證型分布較平均；而肌酐水平越高，以脾腎陽虛為主的本虛證愈突出；按中位血清鉀為4.20 mmol/L分為兩組，兩組患者本虛證分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），標(biāo)實證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。提示血鉀水平影響標(biāo)實證的辨證分組；按中位血漿白蛋白30.2 g/L分為兩組，兩組患者本虛證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），標(biāo)實證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。按照中位血紅蛋白101 g/L分為兩組，兩組患者本虛證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），標(biāo)實證分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。由此說明白蛋白、血紅蛋白水平是影響辨證分型的重要因素，提示患者營養(yǎng)狀況對臨床辨證有重要參考意義。見表2。

3 討論

研究顯示本中心尿毒癥PD患者血管鈣化的發(fā)生率較高（29.7%）。其中單純心臟瓣膜鈣化患者居多（80.0%），同時存在心臟瓣膜及腹主動脈鈣化患者次之（13.6%），單純腹主動脈鈣化者較少（6.4%）；心臟瓣膜鈣化者中單純主動脈瓣鈣化最多（76.9%），同時存在主動脈瓣合并二尖瓣鈣化患者次之（17.1%），單純二尖瓣鈣化者較少（6.0%）。既往研究也報道了此類患者心臟瓣膜鈣化以主動脈瓣鈣化多見[7]。

尿毒癥患者機體長期處于慢性炎癥及缺血缺氧內(nèi)環(huán)境，可通過多種機制發(fā)生血管鈣化。尿毒癥血管鈣化以血管的中膜鈣化及心臟瓣膜鈣化最為常見，并隨著腎功能下降臨床表現(xiàn)愈發(fā)明顯，臨床可見胸悶氣短、乏力、疼痛、鈣化防御導(dǎo)致的皮膚軟組織損傷破潰、體位性低血壓，甚至心源性猝死等。血管鈣化在透析患者中發(fā)生率最高，也是導(dǎo)致透析患者心血管事件死亡的首要誘因[8-9]，是目前透析管理中亟待解決的難題。臨床中缺少對尿毒癥血管鈣化的有效防治手段，近年來一些動物實驗研究發(fā)現(xiàn)中藥治療可防治血管鈣化[10-13]，對中醫(yī)證候的探索卻鮮有報道。因此，從中醫(yī)角度出發(fā)進行辨證論治或可成為破解此難治性疾病的關(guān)鍵。

血管鈣化可歸于中醫(yī)學(xué)的“胸痹”“脈痹”等范疇?，F(xiàn)代研究學(xué)者通過結(jié)合腹膜透析合并血管鈣化患者的相關(guān)臨床表現(xiàn)對其定義及病因病機進行詮釋。柳詩意等[14]認(rèn)為在腎虛本虛標(biāo)實的基礎(chǔ)上，一方面由于腎虛精虧、髓海不足導(dǎo)致骨失所養(yǎng)，另一方面由于濁毒彌漫損傷筋骨、血脈，致使脾腎虧虛，濁毒彌漫，瘀血阻滯，瘀毒互結(jié)，痹阻血脈，得出本病的主要證候特征為因虛致瘀，瘀血濁毒交阻。本研究顯示腹膜透析合并血管鈣化患者的本虛證分布規(guī)律以脾腎陽虛證為主，其次為氣陰兩虛證、脾腎氣虛證、肝腎陰虛證和陰陽兩虛證；標(biāo)實證以濕熱證為主，其次為濕濁證、血瘀證和水氣證，風(fēng)動證少見。此外，不同年齡組患者的中醫(yī)證候構(gòu)成比分布存在差異，50～65歲及66～80歲的患者都存在脾腎陽虛證表現(xiàn)，標(biāo)實證均以濕熱證為主。但66～80歲的患者脾腎陽虛證占比更多，且血瘀證也更突出。透析齡超過26個月的患者本虛證亦表現(xiàn)為脾腎陽虛證為主。該結(jié)果符合臨床辨證規(guī)律，即年齡越大，透析時間愈久，臟腑虛損越嚴(yán)重，而腎衰患者易導(dǎo)致體內(nèi)水液滯留，體內(nèi)水液又因停留愈久，化濕生熱，從而導(dǎo)致濕熱內(nèi)蘊。亦符合我們對本病的認(rèn)識，本中心楊洪濤教授[15]認(rèn)為腹膜透析患者腎臟衰敗延及五臟，以陽氣虧虛為本，以痰濁、瘀血阻滯為標(biāo)，而痰濁、瘀血兩者不僅是正虛所致的病理產(chǎn)物，又可反過來進一步損傷正氣，從而導(dǎo)致血管鈣化等心血管并發(fā)癥的發(fā)生。因此治療本病當(dāng)以振奮心腎之陽為關(guān)鍵，既要注重補益脾腎二臟，使人體的陽氣得到充養(yǎng)，又要注重祛除痰濁、血瘀之實邪，從而使邪去正安，達到治療疾病的效果。

本研究結(jié)果亦提示在臨床辨證論治中應(yīng)當(dāng)參考相關(guān)實驗室指標(biāo)等臨床要素，如血紅蛋白、血漿白蛋白偏低患者脾腎陽虛證占比大，而血紅白蛋和白蛋白是透析患者營養(yǎng)狀況評估的重要指標(biāo)[16-17]；提示營養(yǎng)狀態(tài)差的患者陽虛證愈加明顯；血肌酐較高的患者脾腎陽虛愈多，而肌酐偏低的患者以濕熱證表現(xiàn)為主。尿毒癥腹膜透析患者血管鈣化的病機復(fù)雜，有腎衰及透析因素的疊加，在臨證中當(dāng)辨病與辨證相結(jié)合，抓住患者臨床特征與疾病證候規(guī)律綜合辨證才能精準(zhǔn)遣方用藥。

本研究通過分析尿毒癥腹膜透析伴血管鈣化患者的中醫(yī)證候特征，及其與年齡、性別、透析齡、生化指標(biāo)等臨床要素間的關(guān)系，初步探索了本病的證候規(guī)律。但尿毒癥腹膜透析患者血管鈣化的臨床表現(xiàn)多樣，病機復(fù)雜，故對中醫(yī)證候的研究可進一步拓寬范圍，擴增樣本量，以便于更好地為臨床治療尿毒癥血管鈣化提供臨床辨證施治依據(jù)。