緩釋制劑在眼科疾病治療中的應(yīng)用研究

陳 行，湯永強(qiáng)

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院眼科，重慶 400000）

眼睛是人體最重要也是解剖結(jié)構(gòu)最復(fù)雜的器官之一，針對(duì)各種常見眼科疾病的藥物治療，主要包括全身用藥（靜脈注射用藥或其他口服用藥）及局部給藥（外用滴眼液或其他眼部注射用藥）。在目前眼科局部用藥中，大多數(shù)眼科治療藥物是以滴眼液的形式局部給藥（占所有眼科配方的90%以上）[1]。由于眼睛的物理特性和生物化學(xué)障礙，包括淚液引流機(jī)制、結(jié)膜和角膜屏障、淚道系統(tǒng)、眼內(nèi)的房水循環(huán)、血-視網(wǎng)膜屏障等，這些生理障礙往往限制了局部給藥的生物利用度[2]。而為了有效提高眼部的生物利用度，常常采用高濃度藥物或者增加給藥頻率的方式，但這些往往可能引起眼睛和全身性不良反應(yīng)[3]。因此，通過改進(jìn)給藥方法和給藥途徑來提高藥物的生物利用度，使用基于緩釋系統(tǒng)的藥物制劑成為一種增強(qiáng)藥物滯留、滲透和延長(zhǎng)藥物在眼組織中釋放的理想治療途徑。本文主要就就緩釋制劑在視網(wǎng)膜靜脈阻塞、角膜新生血管、視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、青光眼治療中的應(yīng)用作一綜述，以期為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 視網(wǎng)膜靜脈阻塞治療

視網(wǎng)膜靜脈阻塞是一種常見的眼后段疾病，和眼前段疾病不同的是，局部滴眼液通常對(duì)眼后段性疾病不起作用，只有很少藥物到達(dá)玻璃體腔[4]。通過玻璃體腔內(nèi)注射藥物可以將治療藥物傳遞到目標(biāo)部位，然而當(dāng)視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起黃斑水腫時(shí)，這常常需要反復(fù)的玻璃體腔注藥才能達(dá)到治療范圍內(nèi)的眼內(nèi)藥物水平，盡管臨床上可以接受玻璃體內(nèi)注射，但隨著患者年齡的增長(zhǎng)，注射次數(shù)增加，患者的依從性降低，并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)也急劇增加[5]。因此有必要運(yùn)用一種持續(xù)的玻璃體內(nèi)給藥系統(tǒng)用來降低玻璃體注射頻率，在提供長(zhǎng)時(shí)間可持續(xù)藥物釋放的同時(shí)，將有效性最大化，同時(shí)減少不良反應(yīng)的發(fā)生。傲迪適（Ozurdex）是在2009 年被食品與藥物監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)可用于治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞引起的黃斑水腫的一種長(zhǎng)效地塞米松緩釋制劑，由一個(gè)桿狀聚乳酸-聚乙醇酸（plga）聚合物嵌入0.7 mg 地塞米松組成，這種植入物還具有不需要手術(shù)去除，可生物降解的優(yōu)點(diǎn)。傲迪適（Ozurdex）利用特殊的緩釋系統(tǒng)在玻璃體內(nèi)持續(xù)釋放出藥物，單次注射后持續(xù)效果可達(dá)6個(gè)月，可以有效提高患者的最佳矯正視力，減少視網(wǎng)膜中央視網(wǎng)膜厚度，且在12 個(gè)月內(nèi)具有良好的安全性[6]。Katharina E 等[7]通過在視網(wǎng)膜靜脈阻塞患者玻璃體內(nèi)植入傲迪適（Ozurdex），結(jié)果發(fā)現(xiàn)其可以使動(dòng)靜脈血氧飽和度差增加，表明這種長(zhǎng)效地塞米松緩釋制劑可以改善視網(wǎng)膜的氧合。

2 角膜新生血管治療

角膜新生血管生成常常是慢性角膜炎致盲的原因之一，到目前為止，已有大量研究表明，血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）家族是新生血管生成過程中一個(gè)重要的介質(zhì)。因此，早期抑制新生血管生成可能改善眼部的愈合過程，也有助于保留角膜[8]，從而改善患者預(yù)后。Xu HL 等[9]描述了一種以半胱氨酸修飾的γ-聚谷氨酸（PGACys）作為水凝膠材料局部輸送角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子（KGF）的生物黏附性水凝膠，這種KGF-PGA-Cys水凝膠具有較強(qiáng)的生物粘附性和緩慢釋放KGF 的特性，可以有效抑制損傷角膜中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)，從而減少角膜新生血管的生成。貝伐單抗（avastin）能結(jié)合所有異型的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A（VEGF-A）[10]，由于其抗VEGF 的特性，已被臨床用于治療眼內(nèi)新生血管疾病[11]。Xu X 等[12]報(bào)道了一種貝伐單抗緩釋制劑，其將貝伐單抗（avastin）水溶液與聚乙二醇-聚己內(nèi)酯-聚乙二醇（pece）水溶液，生成ava-pece 水凝膠，以pece 水凝膠作為載體制成貝伐單抗緩釋制劑，可以長(zhǎng)期緩慢釋放貝伐單抗（avastin），從而提高貝伐單抗利用度和治療效果，可用于兔角膜新血管生成的控制；且該研究在兔角膜新血管生成模型的實(shí)驗(yàn)表明，結(jié)膜注射ava-pece 水凝膠能有效縮小角膜新血管生成面積，更重要的是，在給藥后17 d 后ava-pece 水凝膠治療在減少角膜新血管生成方面比ava 溶液治療更有效。提示avapece 水凝膠有望成為治療角膜新生血管的有效治療手段。

此外，Wang B 等[13]報(bào)道了一種塞米松磷酸鈉（DSP）可生物降解納米顆粒（DSP-Zn-NP），其在大鼠模型中給予DSP-Zn-NP 制劑可能為眼前節(jié)提供持續(xù)的、治療性的DSP 水平，且單次給藥后可預(yù)防縫合誘導(dǎo)角膜新生血管持續(xù)兩周；相反，接受注射生理鹽水或DSP 溶液的眼睛在不到1 周內(nèi)就出現(xiàn)了廣泛的角膜新生血管。因此，應(yīng)用DSP-Zn-NP 進(jìn)行治療可能是預(yù)防和治療角膜新生血管的有效策略。

3 視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療

視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤占所有兒童癌癥的3%，是兒童最常見的眼內(nèi)惡性腫瘤[14]。目前腫瘤治療方法主要有化療（靜脈化療、眼周和玻璃體腔化療）、局部治療（經(jīng)瞳孔溫?zé)岑煼?、冷凍療法和激光光凝）、放療和手術(shù)。Suzuki S 等[15]研究證實(shí)了玻璃體腔內(nèi)注射美法侖治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的安全性和有效性，但在過程中發(fā)現(xiàn)一只眼睛術(shù)后出現(xiàn)結(jié)膜下腫瘤，這種腫瘤可能是由于視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤細(xì)胞通過玻璃體腔內(nèi)注射針道擴(kuò)散而引起的。為了降低玻璃體內(nèi)注射過程中腫瘤細(xì)胞在眼外擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)，微粒是一種既保持治療效果又顯著降低風(fēng)險(xiǎn)的方法，其是一種可生物降解和生物相容的聚合物，可以放置藥物，與傳統(tǒng)制劑相比，微粒具有藥物緩釋、控釋、靶向給藥等優(yōu)點(diǎn)[16]。另有研究表明[17]，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤注射美法侖微?？梢越档筒Ａw腔內(nèi)注射的頻率，減少注射次數(shù)可能會(huì)降低腫瘤細(xì)胞眼外傳播的風(fēng)險(xiǎn)，此外，藥物的緩釋選擇可能提供穩(wěn)定的抗腫瘤活性，可能比每1～4 周注射一次的方法更加有效。

拓?fù)涮婵担╰opotecan，TPT）能引起DNA 單鏈斷裂，從而直接干擾腫瘤細(xì)胞復(fù)制，對(duì)治療視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤有效[18]。Taich P 等[19]研究開發(fā)了一種用于拓?fù)涮婵档难鄄拷o藥系統(tǒng)，將拓?fù)涮婵蛋裨诰奂簝?nèi)酯-聚乙二醇-聚己內(nèi)酯嵌段共聚物的生物相容性水凝膠中，以實(shí)現(xiàn)拓?fù)涮婵翟诓Ａw中的緩慢釋放，結(jié)果顯示注射1 個(gè)月后，在眼底檢查、視網(wǎng)膜電流圖和組織病理學(xué)評(píng)估中空白或負(fù)載TPT 水凝膠的動(dòng)物沒有表現(xiàn)出全身毒性或視網(wǎng)膜損傷。這些新型的TPT-水凝膠可以將活性藥物持續(xù)濃度輸送到玻璃體內(nèi)，具有良好的體內(nèi)生物相容性，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有明顯的細(xì)胞毒性，有望成為眼內(nèi)視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤治療的新策略。

4 青光眼的治療

青光眼是以進(jìn)行性視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞喪失、不可逆的視野損害等病理性改變?yōu)樘卣?，最終導(dǎo)致視神經(jīng)萎縮及視功能喪失的疾病。如果不及時(shí)治療，會(huì)導(dǎo)致視力下降，最終導(dǎo)致失明。青光眼患者的依從性往往很差，依從率低的患者通常預(yù)后不好[20]。因此開發(fā)合適的青光眼給藥途徑有著很大的潛力，這種途徑能夠以緩慢釋放的方式向眼部提供抗青光眼藥物，不僅可以克服青光眼患者無法堅(jiān)持治療的困難，亦可以減少藥物或防腐劑暴露于眼表及周圍組織而引起的局部用藥后的不良反應(yīng)[21]。

4.1 降低眼壓 最常見的抗青光眼治療方法是使用降眼壓藥物[22]，大多數(shù)降眼壓藥物是以滴眼液的形式給藥，但由于滴眼液在眼部停留時(shí)間短，吸收時(shí)間短（僅數(shù)分鐘），生物利用度十分有限（通常低于5%）[23]。目前研究已經(jīng)證明了創(chuàng)新緩釋藥物遞送系統(tǒng)的應(yīng)用性，如Franca JR 等[24]成功地制造出了用于延緩比馬前列素釋放的眼部插入物，這種穹窿插入物由自然生物降解聚合物殼聚糖載入比馬前列素制成，與傳統(tǒng)眼藥水相比，這種制劑增加了眼藥水在角膜的停留時(shí)間，并持續(xù)釋放1 個(gè)月以上，且證明了在青光眼動(dòng)物模型中的降低眼壓的作用。另一個(gè)穹窿插入物由不可降解的聚羥基甲基丙烯酸乙酯基質(zhì)組成，與噻嗎洛爾基納米粒子形成復(fù)合物，在玻璃體中釋放顯示超過1 個(gè)月[25]。Ciolino JB 等[26]開發(fā)出一種藥物洗脫隱形眼鏡，通過高水含量的聚甲基丙烯酸羥乙酯（mma）、聚乳酸-聚乙醇酸（plga）和甲基丙烯酸共聚物組成的藥物聚合物薄膜進(jìn)行藥物釋放，可以將抗青光眼藥物持續(xù)輸送到眼睛至少四周，輸送到眼睛的藥物量超過或相當(dāng)于局部滴眼液。

4.2 抑制青光眼閥（ahmed glaucoma valve，AGV）植入術(shù)后濾過泡瘢痕化 在用于預(yù)防瘢痕形成的各種藥物中，5-氟尿嘧啶（5-FU）被證實(shí)可以抑制小梁切除術(shù)中的濾過泡纖維化[27]。然而，單獨(dú)應(yīng)用5-FU 并不能有效減少青光眼閥植入術(shù)后濾過泡纖維化[28]。然而反復(fù)注射5-FU 則會(huì)有導(dǎo)致患者出血、感染、結(jié)膜瘢痕、眼睛穿孔和加重術(shù)后炎癥的風(fēng)險(xiǎn)[29]。Bi XZ等[30]研究中利用一種新型的生物降解聚合物材料聚己內(nèi)酯（PCL）的成膜特性，制備了5-FU-PCL 緩釋膜，將實(shí)驗(yàn)動(dòng)物大白5-FU-PCL 緩釋膜兔隨機(jī)分為A 組、B 組和C 組，其中A 組采用聯(lián)合應(yīng)用5-FUPCL 緩釋膜和青光眼閥植入術(shù)，B 組采用局部浸潤(rùn)5-FU 和青光眼閥植入術(shù)，C 組采用青光眼閥植入術(shù)，結(jié)果表明5-FU-PCL 緩釋膜的體外釋放度為13.7 g/ml、37.41 g/ml、0.47 g/ml，且體外釋放長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，提示其對(duì)AGV 植入術(shù)后對(duì)濾過泡瘢痕有明顯抑制作用。

5 總結(jié)

盡管目前已經(jīng)有一部分眼用緩釋制劑已經(jīng)應(yīng)用于臨床治療，如長(zhǎng)效地塞米松緩釋制劑傲迪適已經(jīng)被批準(zhǔn)用于臨床，但在臨床研究中發(fā)現(xiàn)除了常見的并發(fā)癥眼內(nèi)壓升高和白內(nèi)障形成之外，罕見的不良反應(yīng)如眼內(nèi)炎、玻璃體出血、視網(wǎng)膜脫落、前房移位等也有報(bào)道。而ava-pece 水凝膠、5-FU-PCL 緩釋膜，雖然研究發(fā)現(xiàn)其可以抑制角膜新生血管形成、抑制青光眼閥植入術(shù)后濾過泡瘢痕化，但都還處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，尚不能滿足目前臨床治療需求。盡管存在眾多挑戰(zhàn)，使用藥物緩釋制劑仍然為眼科疾病治療提供了一種新的的治療策略?；谒幬飩鬟f系統(tǒng)的緩釋制劑在解決現(xiàn)有藥物治療眼部疾病的缺陷方面具有巨大的潛力，為了期待有更多的研究去探索和發(fā)現(xiàn)。