血清HE4、CA125 在子宮內(nèi)膜癌中的研究

薦桂麗，任玉環(huán)

（1.青海大學研究生院，青海 西寧 810016；2.青海大學附屬醫(yī)院婦科，青海 西寧 810000）

子宮內(nèi)膜癌（endometrial cancer，EC）原發(fā)于子宮內(nèi)膜上皮組織，多見于圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后婦女，約占女性生殖道惡性腫瘤的20%～30%[1]。隨著人們生活水平的提高，EC 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，且發(fā)病年齡趨于年輕化，嚴重威脅著女性身心健康。目前，影像學檢查及診斷性刮宮術(shù)依舊是EC 的主要診斷方式，但影像學檢查的特異性較差，對于早期EC 和子宮內(nèi)膜增生難以分辨。診斷性刮宮是診斷EC 的金標準，具有94.4%的敏感性和97.3%的特異性[2]，但其是有創(chuàng)檢查，還存在遺漏病灶的可能性，而且對操作者的水平要求較高。近年來，研究發(fā)現(xiàn)腫瘤標志物的檢測對診斷EC 也具有重要意義。腫瘤標志物由腫瘤細胞產(chǎn)生，廣泛存在于人體的細胞、組織、血液中，在正常細胞中一般不表達，但當患者體內(nèi)發(fā)生癌變的情況時，隨著癌細胞的異常增殖，腫瘤標志物的含量可異常升高。腫瘤標志物檢測還具有創(chuàng)傷小、易于操作、高效及經(jīng)濟等優(yōu)點，在臨床中被廣泛應(yīng)用，為惡性腫瘤的早期診斷、評估療效、判斷預(yù)后及預(yù)測轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)提供重要信息。近年來臨床對血清人附睪蛋白4（HE4）、血清糖類抗原125（CA125）的研究較多，如在二者與卵巢癌[3]、肺癌[4]、乳腺癌[5]、子宮內(nèi)膜異位癥[6]等疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后有聯(lián)系，具有一定的臨床參考價值。也有很多研究學者認為，HE4、CA125 在EC 的診斷、治療及監(jiān)測預(yù)后有臨床意義。因此，本文就HE4、CA125 在子宮內(nèi)膜癌患者診治中的研究作一綜述，以期為其臨床診斷提供參考。

1 HE4 單項檢測診斷EC 的價值

HE4 基因是Kirchhoff C 等于1991 年首次從人類附睪遠端的上皮細胞中提取，HE4 基因位于染色體20q12-13 上，全長12 kb，由124 個氨基酸構(gòu)成，是乳清酸性4-二硫化中心蛋白家族的成員之一，故HE4 蛋白也稱為乳清酸性蛋白（WFDC2）。HE4 除了存在于附睪中，在正常的成人細胞組織中，如輸精管、女性生殖道的腺上皮、結(jié)腸粘膜、遠端腎小管、呼吸道上皮、乳房和唾液腺中也可以檢測到HE4 蛋白。它對細胞的生長、分化和機體防御有重要作用，是一種新型腫瘤標志物，大量研究發(fā)現(xiàn)，其在女性生殖系統(tǒng)上皮細胞中高表達[7,8]。研究顯示[9]，HE4 在良性腫瘤中一般無表達，在卵巢漿液性癌中高表達。2003 年HE4 被指定為卵巢癌的血清學標志物，2012 年NCCN 卵巢癌診斷和治療指南也明確表明將HE4 作為上皮性卵巢癌的腫瘤標志物[10]。HE4 在肺癌中也有研究，一項病例對照研究結(jié)果顯示[11]，肺癌患者HE4 水平明顯高于健康對照組和良性肺疾病者，其敏感性可達89.8%，特異性接近100%，是肺癌的一項良好診斷指標。然而隨著對其深入研究發(fā)現(xiàn)，在EC 患者的血清和組織中也呈現(xiàn)高表達，而在正常組織以及子宮內(nèi)膜良性病變中幾乎無表達，在EC 患者診斷中特異度較高，表明其在EC 的早期診斷中優(yōu)于其他腫瘤標志物[12]。Bignotti E 等[13]研究表明，在EC 患者中HE4 的表達水平顯著高于正常人群，對于區(qū)分EC 患者是否肌層浸潤，可以用70 pmol/L 作為其臨界值，具有較高的靈敏度和陰性預(yù)測值，表明HE4 是EC 診斷與預(yù)后評估的一項重要指標。另有研究采用純化的細胞外HE4 處理EC 細胞，結(jié)果顯示其可明顯提高細胞活力、細胞增殖以及促進DNA的合成[14]，因此可推斷HE4 在EC 的進展和轉(zhuǎn)移中過度表達，且HE4 的過度表達增強了癌細胞的惡性行為，包括增殖，侵襲和集落的形成。周莉等[15]研究表明，在EC 組與正常對照組和子宮良性病變組的比較中，EC 組HE4 水平明顯高于其他兩組（P＜0.05），而且與FIGO 分期、分化程度、肌層浸潤深度與宮頸間質(zhì)受累情況有明顯的相關(guān)性，可能提示HE4 對EC 的術(shù)前診斷、評估術(shù)中是否行淋巴結(jié)清掃術(shù)等方面有很重要的預(yù)測價值。有研究顯示[16]，HE4 與EC 病理分期有密切的關(guān)系，是評估EC 患者預(yù)后的獨立因素。因此在臨床工作中，HE4 水平明顯升高者應(yīng)該引起足夠重視，如果診斷性刮宮并未發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜病變，可考慮采取宮腔鏡檢查術(shù)及影像學檢查等多種檢查方法以盡可能減少EC 的漏診率，以免耽誤患者的早期診斷和治療。

2 CA125 單項檢測診斷EC 的價值

于1983 年Bast RC Jr 等[17]首次檢測到了CA125，CA125 是胚胎發(fā)育時期體腔上皮細胞分泌的一種糖蛋白，在女性生殖系統(tǒng)的內(nèi)皮細胞和間皮細胞中廣泛存在，當這些細胞受到炎癥刺激或者腫瘤細胞破壞時，會引起細胞間連接或基底膜損傷，致使CA125 釋放入血而高表達，因此在健康女性或者腫瘤病變的患者血清中可有不同程度的增高[18，19]。潘君梅等[20]研究表明，CA125 在子宮內(nèi)膜異位癥的患者中可呈現(xiàn)高表達，且Ⅲ～Ⅳ期子宮內(nèi)膜異位癥水平高于Ⅰ～Ⅱ期子宮內(nèi)膜異位癥患者及健康人群。另一項研究CA125 與乳腺癌關(guān)系的研究中發(fā)現(xiàn)[21]，與對照組及乳腺良性病變組相比，乳腺癌患者CA125檢測值明顯升高。然而EC 在確診時常處于疾病早期，患者腫瘤細胞尚未分泌CA125，因此在早期患者中升高水平并不顯著；且當非EC 患者患有盆腔炎癥、子宮內(nèi)膜異位癥、肝炎、肝硬化及結(jié)核，或者合并妊娠或機體處于炎癥反應(yīng)期等情況時，血清CA125 的水平也會有不同程度的升高[22]，因此將CA125 作為EC 的腫瘤標志物特異度不高。有研究顯示[23]，血清CA125 單獨用于檢測Ⅰ～Ⅱ期EC 患者的陽性率僅為14.08%。另有研究顯示[24]，CA125 在EC 患者中的敏感性和特異性較低，尤其是在早期特異性很低，故不建議使用CA125。雖然研究表明CA125 單項檢測在EC 早期診斷中應(yīng)用價值不大，但CA125 與EC 有一定聯(lián)系，有助于判斷患者的病情嚴重程度并對復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移有一定的參考價值。周莉等[15]研究表明，CA125 在肌層浸潤深度、腫瘤分化程度、宮頸間質(zhì)受累情況與FIGO 分期等方面具有與HE4 相同的診斷效能，是一個獨立影響因素，在EC 組的表達水平顯著高于正常組和子宮內(nèi)膜良性病變組，但診斷價值顯著低于與HE4 聯(lián)合檢測的效能。另一項研究發(fā)現(xiàn)[25]，CA125 的陽性率隨著EC 的病理分級逐漸升高，在深肌層浸潤和子宮外轉(zhuǎn)移的病例中明顯升高。因此CA125 主要用于監(jiān)測EC 患者術(shù)后病情恢復(fù)情況及遠期預(yù)后，或者聯(lián)合HE4 提高EC 陽性率。

3 HE4、CA125 聯(lián)合檢測診斷EC 的價值

除對HE4、CA125 在EC 患者中行單獨檢測外，二者聯(lián)合檢測在EC 患者中的研究也較多。在一項回顧性分析研究中顯示[26]，EC 患者血清HE4、CA125 的水平及陽性率均高于子宮內(nèi)膜增生患者和正常對照人群，且HE4、CA125 兩項聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、約登指數(shù)均高于單項檢測；此外，該研究還發(fā)現(xiàn)，HE4 在對照組中無陽性表達，在EC 患者中HE4 單項診斷的靈敏度、特異度、準確率高于CA125 單項檢測，由此可見HE4 單項診斷EC 的價值可能高于CA125，在正常人群中篩查EC 有一定價值。另一項研究選取EC、子宮內(nèi)膜不典型增生患者和健康婦女分組進行HE4、CA125 檢測，結(jié)果顯示EC 組HE4、CA125 水平均顯著高于其余兩組，且在EC 組中HE4、CA125 聯(lián)合檢測的陽性率顯著高于單項檢測；此外，HE4 和CA125 的水平與EC 臨床分期呈正相關(guān)，與其分化程度呈負相關(guān)[27]。這表明HE4、CA125 聯(lián)合檢測對EC 的早期診斷、臨床分期和分化程度有重要價值，可以作為評估EC 患者療效和預(yù)后的重要依據(jù)。綜上所述，HE4、CA125 聯(lián)合檢測或HE4 單獨檢測診斷EC 的準確性和敏感度的效能均較CA125 單獨檢測高，其中聯(lián)合檢測的效能最高，因此HE4、CA125 聯(lián)合檢測在EC 患者中應(yīng)用價值更大。

4 總結(jié)

雖然腫瘤標志物目前已經(jīng)成為惡性腫瘤的診斷手段之一，但是單項腫瘤標志物診斷的敏感性與特異性有限。很多研究也認為采用腫瘤標志物的聯(lián)合檢測方法優(yōu)于單項檢測，因此HE4、CA125 兩項聯(lián)合檢測明顯優(yōu)于其單項檢測，可一定程度提高診斷EC 的靈敏度、準確率，并減少漏診與誤診，可以成為EC 的一項聯(lián)合檢測指標。在臨床工作中，肥胖女性及伴有糖尿病或乳腺癌術(shù)后口服他莫西芬的女性均為EC 的高危人群，適合定期檢測HE4 和CA125。在已患EC 的患者中行HE4 聯(lián)合CA125 檢測，可以為其臨床分期、腫瘤是否轉(zhuǎn)移、是否需要淋巴結(jié)清掃、手術(shù)范圍及臨床預(yù)后提供一定的預(yù)測價值。然而HE4 和CA125 組合對EC 進行診斷、治療方法及其預(yù)后評估的敏感性和特異性仍需大量臨床數(shù)據(jù)進一步研究。