間變性甲狀腺癌的診治研究進展

狄天瑜綜述，顧 軍審校

0 引 言

甲狀腺癌是如今最常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤，占所有內(nèi)分泌惡性腫瘤的90%以上[1]。全世界甲狀腺癌患者的發(fā)病率目前呈逐步上升的趨勢，由20世紀90年代的1.6/10萬上升至3.2/10萬[2]。大多數(shù)甲狀腺癌屬于分化型甲狀腺癌(Differentiated Thyroidcarcinoma，DTC)，主要是乳頭狀甲狀腺癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)，約占所有甲狀腺癌的80%，其次是濾泡狀甲狀腺癌(Follicular Thyroid Carcinoma，F(xiàn)TC)，約占10%～15%，甲狀腺髓樣癌(Medullary Thyroid Carcinoma，MTC)，占6%～7%等。間變性甲狀腺癌(Anaplastic Thyroid Carcinoma/Undifferentiated Thyroid Carcinoma，ATC/UTC)在病理學(xué)上包括大細胞癌、小細胞癌、梭形細胞癌、鱗狀細胞癌等，屬于高度惡性的甲狀腺腫瘤，占全部甲狀腺癌的1%～2%，每100萬人口中有0.9～1.2例發(fā)病，超過80%的患者在初次就診時就已經(jīng)出現(xiàn)侵及周圍器官或/和遠處轉(zhuǎn)移[3-5]，診斷后中位生存期僅為3～4個月[6-7]。甲狀腺差分化癌(Poor Differentiated Thyroid Carcinoma,PDTC)是一種來源于濾泡細胞，能分泌甲狀腺球蛋白，非濾泡非乳頭狀生長的DTC，惡性程度高，形態(tài)學(xué)和生物學(xué)行為介于ATC和DTC之間，更接近于ATC，但沒有囊膜和/或血管侵犯的明確跡象，且對碘131治療的反應(yīng)通常較差，死亡率相對較高。

根據(jù)美國癌癥/國際癌癥聯(lián)合委員會(American Joint Committeeon Cancer/Union International Control Cancer，AJCC/UICC)第八版對ATC的TNM分類系統(tǒng)修訂，ATC和DTC的TNM分類相同，但所有的ATC均被劃分為IV期，局限于甲狀腺腺體內(nèi)的ATC被分類為IV A期，延伸至甲狀腺囊外(包括淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)的ATC被分類為IV B期，有遠處轉(zhuǎn)移的ATC被分類為IV C期[8]。美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫的2742名患者的隨訪數(shù)據(jù)表明，所有ATC患者的中位總生存期為4個月，IV A,IV B和IV C期分別為6、4和2個月[9]。同時，由于臨床樣本量較小，各腫瘤治療中心均在探索關(guān)于ATC更好的診療模式。

1 臨床表現(xiàn)和診斷

患者以中老年為主，女性發(fā)病多于男性，常因發(fā)現(xiàn)頸部迅速增大的腫物前來就診，可伴有疼痛不適、聲帶麻痹、吞咽障礙、呼吸困難等癥狀，嚴重者可因此窒息而死亡。懷疑ATC時，需要進行纖維氣管鏡及聲帶功能檢查，考慮有食管侵犯時，可進行消化內(nèi)鏡檢查。ATC分泌的淋巴細胞因子可導(dǎo)致白細胞計數(shù)異常，如若侵及甲狀旁腺，可引起血鈣水平異常，當(dāng)伴有遠處轉(zhuǎn)移時，可引起器官功能的紊亂，因此血常規(guī)、血電解質(zhì)、肝腎功能等檢驗必不可少。甲狀腺功能在考慮疑似甲狀腺腫瘤時有必要檢測，甲狀腺功能紊亂會影響后續(xù)的治療方案。頸部超聲、CT和MRI等影像學(xué)檢查，有助于進一步的鑒別診斷。ATC患者中最常發(fā)生的遠處轉(zhuǎn)移是肺、骨骼和顱腦[10]，對有轉(zhuǎn)移風(fēng)險的甲狀腺癌患者一定要進行PET-CT檢查，明確具體的轉(zhuǎn)移灶數(shù)目和位置。細針穿刺細胞學(xué)檢查創(chuàng)傷小，可以反復(fù)多次進行，可以一定程度上在術(shù)前，明確腫瘤的病理診斷。2012版的ATA指南強烈推薦了術(shù)前通過細針穿刺細胞學(xué)檢查明確病理診斷，認為術(shù)前明確病理診斷對制定下一步的治療方案有重要的指導(dǎo)意義。明確病理診斷之后，要進行TNM分期的診斷，分類標準上文已經(jīng)進行描述，診斷完成后，病者的治療前診斷才算完成。

2 治療方案

ATC由于細胞缺乏分化，導(dǎo)致聚碘能力差，因此通常核素或碘131治療對ATC的效果不佳。同時，ATC的侵襲、轉(zhuǎn)移能力較強，出現(xiàn)局部、遠處轉(zhuǎn)移概率高，局部的手術(shù)治療對ATC的效果也不盡人意。再者，ATC對化療藥物的耐藥性較強，單藥化療的反應(yīng)率僅有35%左右，因此大多采用兩種或兩種以上的化療藥物聯(lián)合使用。最近還有相關(guān)報道發(fā)現(xiàn)靶向藥物在伴有遠處轉(zhuǎn)移的ATC患者中有一定的治療效果，明顯延長了患者的生存時間。各ATC治療中心都在探索包括手術(shù)切除、放射治療、化療、靶向治療和/或姑息治療聯(lián)合的綜合治療模式。

2.1手術(shù)治療ATC惡性程度較高，發(fā)現(xiàn)時疾病大多數(shù)已進展，伴有周圍氣管、食管等器官侵犯、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠處轉(zhuǎn)移，此時進行手術(shù)無法完成病灶的完整切除，對疾病的治療意義相對較小。因此，對于ACT患者而言，首先要進行快速的腫瘤分期及患者個體的綜合評估，確定是否需要進行局部的手術(shù)切除。通常而言，對于IV A期和IV B期的患者，若腫瘤局限于包膜內(nèi)且未侵及包膜者，應(yīng)進行手術(shù)切除減負，包括甲狀腺全切除、次全切除等，可提高腫瘤的局控率和延長患者的生存期。若腫瘤已侵犯包膜，則僅進行細針穿刺細胞學(xué)檢查或活檢術(shù)明確病理診斷。也有報道認為，針對不可切除的ACT，可進行新輔助治療后，再次判斷是否可以進行手術(shù)切除，但缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持。伴有氣道阻塞癥狀時，應(yīng)考慮放置支架、氣管切開或行靶向藥物治療。針對已進行轉(zhuǎn)移的患者，考慮不予手術(shù)治療，手術(shù)給部分IV B期和IV C期患者帶來的獲益小，引發(fā)的并發(fā)癥反而會加重患者的負擔(dān)，降低患者的生存質(zhì)量。其次，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移證據(jù)時，與其他甲狀腺癌處理要求一致，需要進行淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)后一般能通過腫瘤根治程度來判斷預(yù)后。術(shù)后病理：顯微鏡下無腫瘤殘留(R0)，顯微鏡下有腫瘤殘留(R1)，肉眼下可見腫瘤殘留(R2)。根據(jù)研究顯示，R0及R1組5年生存率(41.4%)明顯高于R2組(12.4%)，R0組1年生存率(92%)明顯高于R1及R2組(35%)，遠高于未手術(shù)組(4%)[12]。

2.2外放射治療外放射治療適用于所有的ATC患者，放射靶區(qū)主要有腫瘤區(qū)、全頸II～VI區(qū)、及上縱隔VII區(qū)，還有顱底的一些區(qū)域[13]，高度懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時，應(yīng)包括I區(qū)及咽后淋巴結(jié)。Sugitani等[14]對677例ATC患者進行了回顧性分析表明，放療高劑量組(≥40 Gy)與低劑量組(<40 Gy)相比，中位生存時間分別為189 d和72 d，6個月生存率分別為56%、31%，1年生存率分別為19%、8%。Sun等[15]對50例ATC患者分別以高劑量(>40 Gy，44～78 Gy)、低劑量≤40 Gy，14～38 Gy)進行放療，1年生存率分別為52.2%、42.8%，3年生存率分別為24.3%、15.4%。以上均表明了高劑量(>40 Gy)放療對患者生存率有明顯獲益。目前，采用“調(diào)強放療技術(shù)”，減少針對氣管、脊髓等重要器官的輻射量，保證腫瘤區(qū)域比非腫瘤區(qū)域高1.8～2.2 Gy，可以使得放療的區(qū)域分布更均勻、覆蓋更全面，并且可以將放療的安全劑量增加至70 Gy[16]，更高劑量的放射治療可能降低ATC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。

2.3化療根據(jù)ATA指南，對于IV A期和IV B期的ATC患者，應(yīng)先進行可能的手術(shù)切除治療后，再聯(lián)合放射治療和全身治療，同時使用化療藥物，例如紫杉醇、阿霉素、多西他賽、卡鉑、順鉑、達布拉非尼和曲美替尼等。指南推薦的治療方案包括紫杉醇和卡鉑組合，多西他賽和阿霉素組合，紫杉醇或阿霉素單藥[5]。對于IV C期的患者，一線治療方案治療后，患者病情進展，可以考慮換用二線治療方案等，各腫瘤治療中心仍在探索針對IV C期ATC更優(yōu)的化療方案。針對紫杉醇耐藥的因素，主要歸咎于ATC中的腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophage, TAM)，TAM占據(jù)了腫瘤細胞體積的50%，通過CSF-1/CSF-1R通路提供旁分泌信號，促進腫瘤進展。因此，通過CSF-1/CSF-1R通路可以恢復(fù)ATC細胞對紫杉醇的敏感性[18]。同理，JAK/STAT抑制劑等也可以增強ATC細胞對紫杉醇的敏感性[19]。此類研究提示此類療法可能可以幫助ATC細胞恢復(fù)對化療藥物的敏感性。同時，化療藥物在生效過程中也會帶來許多副反應(yīng)，在使用化療方案治療時要注意監(jiān)測患者身體其他情況，避免出現(xiàn)心衰、白細胞減少等嚴重不良反應(yīng)。

2.4靶向治療分子靶向抑制劑作用于特定的腫瘤細胞靶分子，通過抑制、增強癌細胞中有活性的過度活躍或突變的分子，來抑制腫瘤增殖、侵襲、轉(zhuǎn)移等能力，從而起到輔助腫瘤治療目的。優(yōu)點是對正常細胞的不良反應(yīng)相對較小。在ATC中靶向分子主要包括EGFR、PDGFR、VEGFR、cMet和RET[21]。通常，單一的靶向抑制劑并不能在ATC患者身上有較為明顯的療效，因此大多使用多激酶抑制劑(multitargeted kinase inhibitors，MKI)，目前的治療方案主要以抑制腫瘤新生血管生成及細胞增殖為主。有相關(guān)研究在臨床前模型及臨床試驗中評估了索拉非尼、阿西替尼、帕唑帕尼和舒尼替尼等MKI，有希望成為未來治療ATC的新型靶向藥物。目前，有機構(gòu)報道了針對兩例IV期的ATC病例，使用了樂伐替尼治療后，生存期較預(yù)計有明顯延長[29]。對于BRAFV600E突變陽性的ATC，達布拉菲尼和曲美替尼聯(lián)合有初步有效的臨床試驗證據(jù)[17]，但也有小規(guī)模的臨床試驗認為效果未能達到預(yù)期[20]，但是由于樣本量較小，進一步的研究正在開展中。NF-κВ信號傳導(dǎo)也是ATC靶向治療的熱門，可以通過蛋白激酶抑制劑來靶向調(diào)節(jié)?？ǚ亲裘资且环N蛋白酶抑制劑，通過上調(diào)p27和下調(diào)抗凋亡分子ATF4誘導(dǎo)ATC細胞凋亡[22]。硼替佐米聯(lián)合MLN8054(Aurora激酶抑制劑)在ATC細胞中減緩細胞生長，誘導(dǎo)細胞凋亡[23]。HIV蛋白酶抑制劑奈非那韋同時阻斷MAPK和PI3k/Akt信號通路，誘導(dǎo)DNA損傷并能在體外抑制ATC細胞的細胞增殖[24]。除此以外，熱休克蛋白(heat shock proteins，HSP)也是另一大熱門靶標。HSP在癌細胞中表達異常，HSP90和HSP70聯(lián)合可顯著誘導(dǎo)ATC細胞的細胞凋亡[25]。靶向藥物各式各樣，但是ATC患者的生存期較短，個性化的靶向治療應(yīng)需而生。通過收集患者體內(nèi)的原發(fā)腫瘤細胞，進行體外篩選，可以偵測對特定靶向藥物的臨床敏感性。陽性預(yù)測值為60%，陰性預(yù)測值為90%。這一技術(shù)的使用可以提高治療的精準性，使患者免于無效的治療。

3 總 結(jié)

對于ATC的治療，世界各個腫瘤治療中心沒有一個公認的治療方案，都在探索更優(yōu)的治療模式，力求提高ATC患者的生存期。但當(dāng)前對ATC的認知是一致的，ATC是一種全身性疾病，惡性程度高，進展快，發(fā)現(xiàn)較晚(多數(shù)發(fā)現(xiàn)時即伴有局部或遠處轉(zhuǎn)移)，可伴有氣管壓迫、聲帶嘶啞等癥狀。治療方案大多是先評估，細針穿刺細胞學(xué)檢查明確診斷，對其進行TNM評估，針對可以手術(shù)切除的IV A和部分IV B期患者盡早進行手術(shù)切除，針對已經(jīng)發(fā)生轉(zhuǎn)移的部分IV B和IV C期患者，可以考慮進行減瘤手術(shù)，并慎重手術(shù)，手術(shù)帶來的減瘤效果可能不盡人意，給患者帶來的獲益較小，甚至手術(shù)并發(fā)癥給患者帶來的痛苦更大，得不償失。然后再聯(lián)合放射治療、化療、靶向治療，要注重對轉(zhuǎn)移部位腫瘤的控制，只著重于原發(fā)腫瘤的治療有少數(shù)患者會因遠處轉(zhuǎn)移灶進展而死亡。針對化療及靶向藥物的選擇，可以通過收集患者原發(fā)腫瘤細胞建立臨床前模型，對可選方案進行療效檢測，以便選出最優(yōu)方案。ATC的發(fā)病率較低，相對受到的關(guān)注和投入的研究較少。IV A、IV B和IV C期ATC患者中位生存期差距較大，可能針對高發(fā)人群的無癥狀篩查較為重要。若能在早期發(fā)現(xiàn)，發(fā)生轉(zhuǎn)移患者的中位生存期相對更長。

4 未來展望

近年來有相關(guān)研究分析了126例ATC患者的分子特征，發(fā)現(xiàn)其中BRAF，RAS，TP53和TERT啟動子突變的發(fā)生率為45%，且不同啟動子突變的ATC的OS不盡相同[26]。那么針對ATC患者，通過分子特征檢測來尋找突變的啟動子，可能可以作為ATC患者的預(yù)后指標。還有研究對ATC和DTC的分子特征進行了比較分析，發(fā)現(xiàn)ATC患者的腫瘤抑癌基因(TP53,NF2,NF1和RB1)和PI3K/AKT通路基因的突變頻率增加[27]。此外，有藥物研究表明索拉非尼和PLK抑制劑伏拉塞替尼聯(lián)合治療有效降低了3種ATC細胞系的細胞活力，動物研究表明，伏拉塞替尼單獨使用即可延緩部分ATC腫瘤的生長[30]。未來針對這些方向的進一步研究可能對ATC的治療以及診斷有所幫助。

各個治療中心的治療方式多種多樣，但帶來的結(jié)果并不令人滿意，更多新型的治療方式在不斷的探索，例如對黑色素瘤、NSCLC和白血病有明顯治療效果的免疫治療，盡管在某些ATC臨床前模型上，免疫療法已經(jīng)展現(xiàn)出顯著的療效，但在實際應(yīng)用中療效并不明顯。有研究發(fā)現(xiàn)免疫療法可能是相互作用相互影響，可能未來多種或新型免疫治療能對ATC治療有更佳的效果。

有一項針對24例碘131難治的甲狀腺癌患者的研究[28]，發(fā)現(xiàn)MEK1和MEK2抑制劑司美替尼能扭轉(zhuǎn)甲癌患者的攝碘能力，恢復(fù)其對碘的攝取。這一發(fā)現(xiàn)可能使得ATC患者碘131治療效果提升，降低副作用，用更低劑量的碘131達到更好的治療效果，從而延長患者的生存期。

目前ATC患者的生存期較短，很多的研究正在進行，但由于ATC的發(fā)病率較低，患者總數(shù)較少，需要發(fā)起多中心聯(lián)合的大型臨床研究，來找到更有效的診療模式。