甲狀腺相關(guān)性眼病與腦功能關(guān)系的研究進展

王月月綜述,許曉泉,陳歡歡審校

0 引 言

甲狀腺相關(guān)性眼病(thyroid associated ophthalmopathy, TAO)是一種不僅危及視力且損傷外貌的器官特異性自身免疫性疾病，是Graves病(Graves disease, GD)中最常見的甲狀腺外表現(xiàn)，又稱Graves眼病(Graves ophthalmopathy, GO)。除大多數(shù)發(fā)生于GD外，亦見于橋本甲狀腺炎。多數(shù)患者表現(xiàn)為甲狀腺功能亢進，也有部分患者甲狀腺功能正常甚至減退。其發(fā)病率在眼眶疾病中占首位[1]，據(jù)瑞典地區(qū)最新統(tǒng)計，TAO的總發(fā)病率約為4.22/10萬(輕度為3.19/10萬，中度至重度為1.03/10萬)[2]。另外在馬來西亞、中國和印度開展的一項橫斷面研究中，GD人群中TAO具有較高的患病率，約為34.7%，其中在中國GD人群中的患病率為34%，該研究表明無論是亞洲還是歐洲GD人群TAO的發(fā)生均較普遍[3]。臨床上，TAO可引起眼球突出、眼球活動受限、暴露性角膜病變和壓迫性視神經(jīng)病變等，嚴重者可致失明，即使甲狀腺功能得到控制，部分患者仍可長期存在毀容性和進展性的后遺癥，嚴重干擾身心健康[4]。近年來，越來越多的學者發(fā)現(xiàn)TAO患者腦功能可發(fā)生各種變化，其中主要包括認知障礙、情緒問題和精神障礙等，且相較于其他慢性疾病患者更嚴重[5-6]。但迄今為止，TAO與腦功能之間的關(guān)系尚不清楚。本文將對TAO與腦功能關(guān)系作一綜述。

1 TAO與認知障礙

TAO患者常存在記憶力、注意力和計算能力減退等認知異常的癥狀，其與認知障礙之間的關(guān)系已成為目前研究的熱點。

1.1TAO與認知障礙臨床相關(guān)研究早在1933年，Mittelma[7]首次描述了與GD相關(guān)的認知變化。Riguetto等[8]進行了一項基于臨床的橫斷面研究，包括154例GD患者(女性81.27%)和54例TAO(35.06%)患者，所有患者均完成36項簡短健康調(diào)查和迷你精神狀態(tài)檢查。TAO患者還完成了生活質(zhì)量問卷。研究顯示眼病是生活質(zhì)量較差的一個因素，但該研究無明顯的證據(jù)提示患者存在認知障礙。然而有學者將功能性MRI應(yīng)用于TAO患者認知功能的評估，得出了不同的結(jié)論。Silkiss等[9]發(fā)現(xiàn)TAO患者通常會主訴認知能力的變化，包括記憶力減退和人格不穩(wěn)定，為明確TAO患者的認知障礙與大腦結(jié)構(gòu)變化的關(guān)系，其通過高分辨核磁共振(magnetic resonance imaging, MRI)對比了10例甲狀腺功能正常的TAO女性患者大腦，以及14例年齡和性別相匹配的甲狀腺功能正常的對照組，通過比較組間皮層厚度發(fā)現(xiàn)，TAO患者在至少八個灰質(zhì)區(qū)域皮層厚度顯著變薄：右側(cè)半球六個(島、中央旁、前丘腦、額葉前扣帶、上頂葉和中央后)，左側(cè)半球兩個(枕骨外側(cè)溝和梭狀回)。左側(cè)半球變薄發(fā)生在枕葉，而右側(cè)半球變薄發(fā)生在額葉和頂葉區(qū)域，這些區(qū)域均參與自我評估以及認知調(diào)節(jié)。

1.2TAO認知障礙的影響因素及可能機制早期就有研究指出，甲狀腺功能亢進癥、甲狀腺功能減退癥等甲狀腺功能異?；颊呔沙霈F(xiàn)一定程度的認知行為異常，主要表現(xiàn)為信息處理速度減慢、記憶力減退和心理運動速度減慢等，且這些癥狀通?？稍诩谞钕俟δ芑謴秃蟮靡愿纳芠10-11]。目前已有許多研究為甲狀腺功能亢進癥與認知障礙提供了有利的證據(jù)。據(jù)報道，Holmberg的團隊制定了一項名為CogThy的縱向、單中心、病例對照研究，總體目標為探究甲狀腺功能亢進患者發(fā)生認知障礙的主要機制，其主要結(jié)果表示可能與大腦內(nèi)側(cè)顳葉結(jié)構(gòu)體積的變化有關(guān)[12]。另外，值得注意的是除臨床甲狀腺功能亢進癥外，甲狀腺功能減退癥也會導致認知障礙。有研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺功能減退會損害大鼠海馬CA1區(qū)長期突觸可塑性的誘導并降低海馬中c-fos和c-jun蛋白的表達[13]；而c-fos和c-jun蛋白的合成在學習記憶特別是長時記憶形成的過程中起重要作用[14]。Hernandez[15]還指出，甲狀腺功能減退的認知變化可能與導致甲狀腺素(Thyroxine, T4)轉(zhuǎn)化為血清總?cè)饧紫僭彼?Triiodothyronine, T3)的2-型脫碘酶的基因變異及其酶活性降低有關(guān)，間接導致大腦局部區(qū)域T3的缺乏，從而表現(xiàn)出神經(jīng)功能缺陷等大腦功能異常。說明甲狀腺功能的變化也是認知改變的影響因素之一。而TAO患者多伴有甲狀腺功能亢進癥，或很快被發(fā)現(xiàn)具有甲狀腺功能異常[16]?，F(xiàn)階段有學者將與甲狀腺狀態(tài)相關(guān)的認知改變歸因于甲狀腺激素對大腦某些調(diào)節(jié)認知功能的特定結(jié)構(gòu)(尤其是海馬體)的作用，認為甲狀腺功能變化患者出現(xiàn)認知障礙可能是海馬與雙側(cè)扣帶回皮質(zhì)和右內(nèi)側(cè)眶額皮層之間的功能性連接降低的原因[17]。本課題組也關(guān)注到TAO腦功能的變化，基于體素的形態(tài)計量學(voxel-based morphometry, VBM)和彌散張量成像技術(shù)(Difusion Tensor Imaging, DTI)對TAO患者的大腦結(jié)構(gòu)障礙提出了新的見解，通過對比25 例短期甲狀腺功能處于正常的TAO 患者和 25 例健康對照者，并使用迷你精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination, MMSE)評估患者的認知功能，發(fā)現(xiàn)與對照組相比，甲功正常的TAO 組MMSE得分明顯降低，VBM顯示右額中回大腦區(qū)域的灰質(zhì)明顯減少[18]。該結(jié)果提示TAO患者存在與認知功能相對應(yīng)的大腦區(qū)域微結(jié)構(gòu)的改變，為TAO對認知障礙的影響提供了理論支持。

2 TAO與情緒問題

TAO患者不僅會出現(xiàn)認知功能障礙，而且常伴有情緒問題，通過總結(jié)相關(guān)研究可將其概括為出現(xiàn)煩躁、緊張、恐懼等情緒不穩(wěn)定表現(xiàn)。許多TAO患者甚至無法正常生活，表現(xiàn)為人際關(guān)系破裂、工作流失、情緒惡化等。

2.1TAO與情緒問題臨床相關(guān)研究有研究發(fā)現(xiàn)，TAO會造成患者情緒問題。Farid等[19]通過評估48名TAO患者情緒困擾程度發(fā)現(xiàn)中、重度TAO患者有明顯的情感異常，尤其是容貌不佳的患者。歐洲學者Kahaly等[20]使用國際公認的自我調(diào)查表對102位TAO患者進行了一項前瞻性對照研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)45%的受試者表現(xiàn)出較高的情緒困擾分值，其中絕大多數(shù)患有活動和/或嚴重的TAO。Bradley等[21]利用心理健康量表對TAO患者狀態(tài)進行評估，同樣表明其存在情感負擔。此外，Terwee等[22]對163例TAO患者進行了長達11年的隨訪，結(jié)果發(fā)現(xiàn)71% 的患者認為其眼疾影響了自信心，40% 的患者出現(xiàn)被孤立感，甚至對生活失去希望?？梢?，TAO患者常伴有不同程度的情緒問題。

2.2TAO情緒問題的影響因素及可能機制盡管已有大量臨床研究證實TAO患者易出現(xiàn)情緒問題，但目前TAO患者發(fā)生情緒問題的因素及具體機制仍不明確，其可能影響因素及機制大致可包括如下幾方面。

2.2.1外觀的變化目前有較多研究將TAO患者出現(xiàn)情緒問題歸因于外觀的變化。國內(nèi)學者通過評估145例初診TAO患者的生活質(zhì)量，發(fā)現(xiàn)外觀的改變是造成TAO患者困擾的因素之一，尤其在女性患者中較為明顯[23]。在一項前瞻性對照研究中，Kahaly等[20]比較發(fā)現(xiàn)TAO患者情緒困擾的根源在于其外觀的壓力，并證實情感異常在面部畸形的不同患者中普遍存在。這與Farid等[19]研究結(jié)果一致。此外，Wickwar等[24]通過對123名因TAO行眼眶減壓術(shù)的患者進行心理社會問卷評估，包括對負面評價的簡短恐懼量表、外觀研究中心效度量表和外觀研究中心顯著性量表等，發(fā)現(xiàn)患者的情緒問題常主要受外觀的影響，并在術(shù)后 6 周與外觀相關(guān)的生活質(zhì)量和情緒等指標均得到明顯改善，且持續(xù)6個月以上。綜上，TAO患者的外觀改變可引起焦慮、恐懼、衰弱等情緒的變化，尤其是女性更加明顯。

2.2.2甲狀腺激素臨床研究證實甲狀腺激素在情緒調(diào)節(jié)中有重要作用[25]，基于此有學者提出TAO患者情感障礙的機制可能與血液中甲狀腺激素的水平有關(guān)。兒茶酚胺與5-羥色胺為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，參與多種生理過程，并可影響個體行為及精神狀態(tài)。高水平的甲狀腺激素不僅會破壞大腦中的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，而且可以通過增加外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受體的數(shù)量和敏感性，增強腎上腺素能受體對兒茶酚胺的反應(yīng)，進一步誘發(fā)氧化應(yīng)激，導致神經(jīng)元細胞出現(xiàn)凋亡[26]。TAO患者情感障礙不僅是由于外觀的改變，血液中甲狀腺激素水平的紊亂也會對情緒造成一定的負面影響。

2.2.3促甲狀腺激素受體抗體研究發(fā)現(xiàn)自身免疫性抗甲狀腺抗體可以識別和激動與邊緣相關(guān)的甲狀腺特異性受體，并進一步推測這種異常關(guān)聯(lián)可能會導致情緒失調(diào)等腦功能異常癥狀[27]。在GD患者中，無論是否伴有眼眶疾病，與腦促甲狀腺激素受體(thyrotropin receptor, TSHR)結(jié)合的抗體均可在神經(jīng)精神疾病的發(fā)展中發(fā)揮作用，如認知缺陷和情感障礙[28]。Naicker等[29]使用人TSHR多克隆抗體對人樣品組織的杏仁核、扣帶回、前額皮質(zhì)、海馬、下丘腦和丘腦進行檢測，證實在所檢測的所有邊緣區(qū)域中神經(jīng)元TSHR有顯著表達。邊緣區(qū)域大腦是人類情緒和行為反應(yīng)的控制中心[30]。盡管，邊緣組織中TSHR的高表達與腦功能異常尤其情緒變化的發(fā)病機制有關(guān)，但其作用的具體細胞和分子生物學機制，以及對情感調(diào)節(jié)作用的特定神經(jīng)藥理學基礎(chǔ)和功能途徑仍尚待探究。

2.2.4白細胞介素-6(Interleukin 6, IL-6)也有學者提出TAO患者的精神異常與炎癥因子IL-6的水平顯著相關(guān)，早在90年代Molnar等[31]就比較了伴或不伴有眼病的GD患者之間的血清IL-6水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無眼病的患者相比，TAO患者的血清IL-6水平升高。最近研究還補充報道了其在TAO患者淚液中也高度表達，這提示IL-6細胞因子可能是參與TAO相關(guān)的炎癥事件的重要因素[32]。而IL-6不僅是一種炎癥性細胞因子，且與行為和情緒變化廣泛相關(guān)的激素因子。研究表明IL-6等細胞因子信號到達大腦后，可與情感調(diào)節(jié)相關(guān)的病理生理區(qū)域相互作用，其中就包括對調(diào)節(jié)情緒、焦慮、喚醒和警覺(前扣帶回皮層)神經(jīng)回路的影響[33]。此外，還有研究表明IL-6增高不但會導致HPA軸功能異常和突觸改變，從而影響情緒的調(diào)節(jié)，還會增加吲哚胺-2,3-雙加氧酶的活性，導致色氨酸-犬尿氨酸(Tryptophan- Kynurenine, TRY-KYN)途徑的激活并降低5-羥色胺的產(chǎn)生，TRY-KYN的激活進一步導致具有神經(jīng)毒性的下游代謝產(chǎn)物喹啉酸和3-羥基犬尿氨酸的增多，而5-羥色胺產(chǎn)生不足會導致情緒低落[34-35]。同時IL-6還可刺激星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生大量甘油磷脂代謝產(chǎn)物，并觀察到犬尿氨酸途徑中的下游代謝產(chǎn)物鄰氨基苯甲酸在神經(jīng)元中有所增加，進而影響神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)[36-37]，相關(guān)研究也證實這些物質(zhì)的代謝紊亂可進一步導致精神障礙，主要是抑郁癥和躁郁癥[38-39]。因此，IL-6水平可能是TAO患者出現(xiàn)情緒問題的重要影響因素。

3 TAO與精神障礙

抑郁癥和焦慮癥在精神病學中屬于情感性精神障礙，在心理學中屬于神經(jīng)官能癥，是一組腦功能失調(diào)疾病的總稱。盡管至今仍未明確報道TAO相關(guān)精神障礙的診斷標準，但目前研究大多將TAO患者長期情緒異常所導致的抑郁、焦慮等表現(xiàn)歸屬于精神障礙的范疇。

3.1TAO與精神障礙臨床相關(guān)研究早在1835年，Graves就指出了這種疾病存在心理方面的問題，同時有研究也表明TAO患者抑郁和焦慮的風險比正常人群明顯增高[40-41]。于艷茹等[42]通過對30例甲狀腺功能正常的TAO女性患者及30例健康女性對照者的抑郁與焦慮情緒進行評分，比較結(jié)果發(fā)現(xiàn)TAO患者與健康人在焦慮與抑郁情緒改變方面均存在明顯差異。另外Gerding等[43]使用醫(yī)療結(jié)果研究24問卷(Medical Outcomes Study, MOS-24)評估了70名TAO患者的總體情緒、抑郁、焦慮和心理健康狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)TAO組患者的得分要顯著低于對照組或其他慢性病患者(心力衰竭、糖尿病和肺氣腫)。還有學者通過比較30例因GD引起的TAO的住院婦女和其他45例因婦科疾病住院婦女的情緒和焦慮情況，發(fā)現(xiàn)TAO婦女表現(xiàn)出更多的社交焦慮(43%vs13%)，以及更嚴重的抑郁癥趨勢(57%vs49%)，其精神疾病患病率明顯高于婦科疾病患者(36%vs4%)[28]。因此，不管是與正常人、慢性病患者、婦科疾病患者相比，TAO患者發(fā)生精神障礙的概率均更大且程度更重。國內(nèi)相關(guān)報道也與以上結(jié)果一致，王婷芝等[44]證實TAO患者也普遍存在抑郁和焦慮的現(xiàn)象，精神障礙患病率為32%，其中19%存在抑郁癥，19%為焦慮癥，同時還發(fā)現(xiàn)抑郁和焦慮的程度與視覺變化和眼睛容貌變化密不可分。

3.2TAO精神障礙的影響因素及可能機制目前尚無研究發(fā)現(xiàn)TAO患者發(fā)生精神異常的具體影響因素，許多研究結(jié)果雖然證明了TAO與精神障礙之間存在聯(lián)系，但是在邏輯領(lǐng)域只有少數(shù)的研究表明這些聯(lián)系。Strempel等[45]對64例TAO患者進行了一項回顧性研究，指出TAO患者不愿意建立社交關(guān)系，并最終會導致抑郁癥的發(fā)展。不僅如此，TAO女性患者的精神障礙癥狀尤其突出[28]。據(jù)報道，許多患者在診斷GD之前常會出現(xiàn)精神癥狀，且即使在甲狀腺功能正常后精神癥狀仍可存在，這些發(fā)現(xiàn)表明除甲狀腺功能亢進以外的其他機制，例如甲狀腺眼病的自身免疫過程，可能會導致患者出現(xiàn)精神疾病[46]。盡管臨床中約10%的TAO患者沒有甲狀腺功能亢進癥，但絕大多數(shù)患者通過實驗室檢查均能證實其是自身免疫性甲狀腺疾病，包括直接針對甲狀腺抗原(如TSHR或甲狀腺過氧化物酶)抗體的異常[47-48]。近年來眼眶成纖維細胞表達的TSHR在甲狀腺眼病致病機制中的作用已逐漸得到認可，TSHR在TAO患者眼眶組織中高表達，且廣泛分布于大腦中[49-50]。激活的TSHR會增加Ⅱ型脫碘酶的活性，造成局部三碘甲腺原氨酸過量產(chǎn)生，進而可能導致其出現(xiàn)典型的精神癥狀。

綜上，目前研究多認為TAO患者精神障礙可能與性別、社會壓力、生活質(zhì)量下降等有關(guān)，疾病的嚴重程度對TAO患者精神方面是否產(chǎn)生影響目前仍存在爭議。而關(guān)于TAO和精神障礙，尤其是與焦慮和抑郁之間的聯(lián)系方面，也可能與疾病的心理神經(jīng)內(nèi)分泌相互作用有一定關(guān)系。

4 結(jié) 語

TAO患者與認知障礙、情緒問題、精神障礙等腦功能變化之間存在一定聯(lián)系，針對內(nèi)部相關(guān)機制的研究尚淺，目前多認為主要與自身免疫性甲狀腺抗體、甲狀腺激素、炎癥因子IL-6等通過影響神經(jīng)內(nèi)分泌激素水平繼而損傷腦功能有關(guān)，未有研究全面闡述大腦神經(jīng)組織的異常以及潛在的自身免疫過程及神經(jīng)作用機制。此外，臨床醫(yī)師與患者對TAO腦功能異常的認識不足，許多患者未得到匹配的醫(yī)療保健。鑒于目前功能性腦成像技術(shù)在甲狀腺功能異常的初步探索，基于其的TAO腦功能研究可能為疾病的診斷和治療提供新的見解。