分化型甲狀腺癌術(shù)后的治療進(jìn)展

張澤蓮，鄒 麗，陳 軍，姚茂篪

（1.湖北民族大學(xué)醫(yī)學(xué)部，湖北 恩施 445000；2.湖北民族大學(xué)附屬民大醫(yī)院內(nèi)分泌與腫瘤科，湖北 恩施 445000）

甲狀腺癌是頸部最常見的惡性腫瘤，在全球的發(fā)病率逐年上升，根據(jù)組織學(xué)分為分化型甲狀腺癌和未分化型甲狀腺癌，其中分化型甲狀腺癌占甲狀腺癌總數(shù)的90%以上，包括乳頭狀甲狀腺癌和濾泡狀甲狀腺癌兩種病理類型，惡性程度相對較低，但少部分預(yù)后較差，且女性多見，男女患病率比約為1：3[1]。目前分化型甲狀腺癌的具體病因和發(fā)病機(jī)制并不明確，外科手術(shù)是首選的治療方法，術(shù)后應(yīng)結(jié)合患者不同臨床表現(xiàn)、分期、預(yù)后因素等綜合評估，確定個(gè)體化最優(yōu)治療方案，以最大程度改善患者預(yù)后。近年來發(fā)現(xiàn)射線輻射、碘攝入、內(nèi)分泌紊亂以及生活方式等因素可能與分化型甲狀腺癌的發(fā)生相關(guān)[2]。本文重點(diǎn)對分化型甲狀腺癌的病因、發(fā)病機(jī)制以及患者在手術(shù)后的綜合治療情況進(jìn)行分析，綜述如下。

1 病因與發(fā)病機(jī)制

1.1 射線輻射 電離輻射會(huì)導(dǎo)致DNA分子鏈斷裂及體細(xì)胞突變、抑癌基因功能喪失，暴露于電離輻射是甲狀腺乳頭狀癌發(fā)展的危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，受到核輻射（1945年日本原子彈爆炸和1986年前蘇聯(lián)切爾諾貝利核反應(yīng)堆泄露事故）的影響，同時(shí)因頭頸部病變而接受外部放射治療的群體，其甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)病率急劇上升[3]。X線與CT掃描檢查和碘131（131I）治療是甲狀腺相關(guān)輻射的主要醫(yī)學(xué)來源，且隨著影像學(xué)干預(yù)措施的增多，其使用頻率也在逐漸增加。

1.2 碘攝入 研究指出，乳頭狀甲狀腺癌發(fā)病率的增加與我國開始實(shí)行碘化鹽后之間存在時(shí)間相關(guān)性，碘攝入量過多的地區(qū)有新的甲狀腺癌病例[4]；但同時(shí)多個(gè)流行病學(xué)研究的結(jié)果相互矛盾，碘攝入量缺乏的地區(qū)也有甲狀腺癌病例增加的報(bào)道，因此推斷碘攝入量的過多和缺乏都會(huì)影響甲狀腺功能，但與甲狀腺癌發(fā)生的相關(guān)機(jī)制尚不清楚[5]。

1.3 肥胖與糖尿病 甲狀腺癌發(fā)病率上升的趨勢也與肥胖癥和糖尿病的增長趨勢相吻合，可能存在聯(lián)系的機(jī)制包括促甲狀腺激素（TSH）水平升高胰島素抵抗：TSH和鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌基因同源體B1（BRAF）突變的慢性刺激是導(dǎo)致乳頭狀甲狀腺癌的可能途徑；胰島素抵抗可激活胰島素和胰島素樣生長因子（IGF）通路，通過多種分子信號(hào)介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑可能有助于甲狀腺癌的發(fā)生，發(fā)展以及對常規(guī)治療的抵抗力[6]。然而，胰島素抵抗對促進(jìn)甲狀腺癌風(fēng)險(xiǎn)的特定作用并不明確。

2 術(shù)后131I治療

大多數(shù)分化型甲狀腺癌原發(fā)灶、轉(zhuǎn)移灶像正常的甲狀腺濾泡細(xì)胞一樣，可以吸收并儲(chǔ)存碘離子，它們都可以被131I釋放的高能級β射線粒子的電離輻射破壞，術(shù)后131I治療主要就是利用上述特性來達(dá)到治療的目的，包含兩種不同途徑：“清甲”（RA）即清除術(shù)后殘余的正常甲狀腺組織，然后借助甲狀腺球蛋白（Tg）與131I全身顯像明確腫瘤是否復(fù)發(fā)；而“清灶”（RAI therapy）則是用131I清除手術(shù)無法切除的殘余或者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移性病灶，改善生存率[7]。通過研究發(fā)現(xiàn)，131I治療對外周血細(xì)胞沒有明顯影響，不容易引起骨髓移植等嚴(yán)重不良并發(fā)癥，可控制疾病發(fā)展且安全可行，而且131I除了能夠明顯減輕術(shù)后遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，還能夠清除轉(zhuǎn)移灶，但患者的年齡、腫瘤的病理類型、轉(zhuǎn)移情況、甲狀腺癌組織中血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)水平等諸多因素均可影響131I治療的效果[8]。

3 TSH抑制治療

機(jī)體分泌過多的TSH會(huì)增加發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險(xiǎn)，TSH抑制治療是指分化型甲狀腺癌術(shù)后患者接受超生理需要量的甲狀腺激素，反饋性抑制垂體TSH的分泌，使TSH對殘余甲狀腺組織的刺激明顯下降，同時(shí)補(bǔ)充術(shù)后患者缺乏的甲狀腺激素，使患者的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移率明顯降低，明顯改善患者預(yù)后[9]。在2017年美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）版有關(guān)甲狀腺癌的診療指南中指出，對于殘余甲狀腺癌病灶解剖結(jié)構(gòu)清晰或者復(fù)發(fā)概率比較高的患者，應(yīng)將 TSH 的水平保持在0.1 mU/L以下，對那些有生物化學(xué)性證據(jù)但沒有形態(tài)性腫瘤證據(jù)的低風(fēng)險(xiǎn)患者，TSH的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)維持在0.1～0.5 mU/L[10]。在特定范圍內(nèi)，TSH水平的抑制可以減少分化型甲狀腺癌的復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移，但沒有具體的實(shí)驗(yàn)研究表明，TSH的水平越低，越能有助于控制腫瘤細(xì)胞的增殖，而且長期補(bǔ)充超生理劑量的TSH，會(huì)導(dǎo)致心力衰竭、心律失常、骨質(zhì)疏松等多種不良反應(yīng)的發(fā)生[11]。

4 分子靶向治療

分子靶向療法的出現(xiàn)和發(fā)展，導(dǎo)致對甲狀腺癌的針對性藥物層出不窮，分化型甲狀腺癌相關(guān)基因突變包括：RET/PTC基因突變、BRAFV600E轉(zhuǎn)位突變、RAS突變、PAX8/過氧化物酶體增殖物激活受體（PPAR）-γ融合突變等，而治療相關(guān)基因突變的信號(hào)通路主要包括：絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、磷脂酰肌醇 3-激酶（P13K）、PPAR-γ信號(hào)傳導(dǎo)通路[12]。編碼這些途徑成分的基因發(fā)生突變和異常激活在分化型甲狀腺癌中很普遍，多種靶向療法會(huì)抑制驅(qū)動(dòng)這些路徑的主動(dòng)機(jī)制，或者會(huì)抑制其上游激活。美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)了索拉非尼、樂伐替尼等作為治療分化型甲狀腺癌的分子靶向治療藥物[13]。

4.1 索拉菲尼 作為一種廣泛應(yīng)用的口服型酪氨酸激酶抑制劑（TKI）藥物，索拉菲尼可以減緩分化型甲狀腺癌腫瘤細(xì)胞的增加和滋養(yǎng)腫瘤細(xì)胞血管的生成，還可以通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子等受體，使新生血管的生成減少，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長；而且索拉非尼在分化型甲狀腺癌治療過程中的安全性和有效性得到了多期臨床試驗(yàn)的支持，接受索拉非尼治療的患者的中位無進(jìn)展生存期對比接受安慰劑治療的患者有明顯的改善[14]。但索拉非尼也會(huì)帶來不良反應(yīng)，包括手足綜合征、皮疹、腹瀉、乏力、高血壓、關(guān)節(jié)痛等。

4.2 樂伐替尼 作為一種口服的多靶點(diǎn)TKI藥物，樂伐替尼主要治療靶點(diǎn)包括血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）、成纖維細(xì)胞生長因子（FGFR）、血小板衍生生長因子受體（PDGFR）等信號(hào)通路，樂伐替尼主要通過抗血管生成來抑制腫瘤的生長，一項(xiàng)主要終點(diǎn)為接受樂伐替尼或安慰劑治療的難治性進(jìn)行性甲狀腺癌患者的無進(jìn)展生存期的臨床試驗(yàn)表明，接受樂伐替尼的患者的無進(jìn)展生存期明顯更長[15]。鑒于分化型甲狀腺癌生長較慢，是一類具有特征性驅(qū)動(dòng)基因的惰性癌，研究使人們對這些患者的潛在分子變化有了更好的了解，且由于人群對靶向藥物的不良反應(yīng)，如腹瀉、乏力、厭食等耐受能力不同，因此越來越有可能在其治療方案中提供個(gè)性化的靶向治療[16]。

5 生物免疫療法

近幾年，主要由分子生物學(xué)、分子免疫學(xué)等發(fā)展而來的生物學(xué)治療方法成為分化型甲狀腺癌治療的熱點(diǎn)，該療法主要是通過提高患者自身的免疫力，借助患者自身的免疫系統(tǒng)殺滅甚至消滅腫瘤細(xì)胞，目前應(yīng)用于分化型甲狀腺癌的免疫治療方法有腫瘤疫苗治療、免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療等。

5.1 腫瘤疫苗治療 腫瘤疫苗治療是免疫療法的重要形式，其主要作用機(jī)制是通過借助DNA、RNA、蛋白質(zhì)或肽類等物質(zhì)，使靶向確定的抗原誘導(dǎo)或擴(kuò)增腫瘤特異性T細(xì)胞免疫，腫瘤疫苗可以靶向新抗原和腫瘤相關(guān)抗原（TAA），新抗原在腫瘤細(xì)胞中特異性表達(dá)，而TAA是存在于正常組織但在甲狀腺癌病程中過度表達(dá)的蛋白質(zhì)；有針對多灶性乳頭狀甲狀腺癌的基因檢測表明，雖然甲狀腺癌的腫瘤突變負(fù)荷較低，細(xì)胞突變的數(shù)量很少，但是這些突變可以激活新抗原特異的腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞，從而發(fā)揮其抗腫瘤作用，但需要更多的臨床試驗(yàn)和研究制備出針對性、個(gè)性化的腫瘤疫苗[17]。

5.2 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療 免疫細(xì)胞可以預(yù)防腫瘤，在腫瘤的誘發(fā)和進(jìn)展中也起著關(guān)鍵作用，正常的微環(huán)境維持組織穩(wěn)態(tài)并防止腫瘤的發(fā)生，微環(huán)境變化引起的炎癥介質(zhì)、細(xì)胞因子及趨化因子等會(huì)促進(jìn)腫瘤生長[18]。免疫細(xì)胞和促炎介質(zhì)的混合物與分化型甲狀腺癌的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)，其中抑制機(jī)體免疫應(yīng)答的分子被確認(rèn)為“免疫檢查點(diǎn)”，是目前的研究熱點(diǎn)。幾種免疫檢查點(diǎn)受體，例如淋巴細(xì)胞激活基因3（LAG-3）、P-選擇蛋白糖蛋白配體（PSGL）等被確定為腫瘤免疫治療的潛在治療靶點(diǎn)，在臨床前或臨床研究中，正在評估并考慮將其用于分化型甲狀腺癌的治療。除此以外，研究證實(shí)，過繼性免疫細(xì)胞治療、單克隆抗體治療、巨噬細(xì)胞靶向療法、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞靶向治療等免疫療法對分化型甲狀腺癌的治療具有重大臨床價(jià)值[19]。

6 中醫(yī)中藥療法

甲狀腺癌在傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)中屬“癭瘤”范疇，分析其病因認(rèn)為是情志不暢，肝氣郁結(jié)，不能行血、疏津，氣滯痰凝所致[20]。現(xiàn)代中醫(yī)對于甲狀腺癌的辨證論治，不再以術(shù)前的病因分析為主，而是側(cè)重于術(shù)后的證候研究，普遍認(rèn)為分化型甲狀腺癌患者經(jīng)過外科手術(shù)以及放療、化療等治療后，導(dǎo)致津液虧損、氣血兩傷，因此“虛證”有明顯的增加，除了口服湯劑，中醫(yī)藥對于甲狀腺癌術(shù)后的治療也包括中藥制劑、中成藥、穴位刺激等多種方法，可有效降低分化型甲狀腺癌患者術(shù)后TG和甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab）的水平，控制患者的遠(yuǎn)期風(fēng)險(xiǎn)因素，降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移率；同時(shí)，治療前后患者肝腎功能無明顯變化，表明可長期服用；患者的骨髓抑制情況也得到明顯改善；術(shù)前焦慮和手術(shù)過程中麻醉藥物的用量、患者的術(shù)后疼痛、術(shù)后發(fā)生惡心嘔吐的情況明顯減輕，手術(shù)后的恢復(fù)、康復(fù)質(zhì)量加快[21]?，F(xiàn)代中醫(yī)藥治療偏于扶正，對疏肝理氣、滋陰清熱尤為重視，中醫(yī)藥治療甲狀腺癌不僅能減輕外科手術(shù)、131I放射治療后出現(xiàn)的諸多不良反應(yīng)以及自覺癥狀，同時(shí)在遠(yuǎn)期抗腫瘤方面也有很顯著的作用，由此可見，中醫(yī)中藥治療甲狀腺癌術(shù)后患者有確切療效，但多為經(jīng)驗(yàn)用藥，沒有大樣本的研究數(shù)據(jù)表明其安全性，同時(shí)缺乏評價(jià)用藥時(shí)效的標(biāo)準(zhǔn)，使其在臨床上不能廣泛使用，以后的研究重點(diǎn)可能為找出能夠抗腫瘤的單味中藥并研究出其原理。

7 小結(jié)與展望

目前分化型甲狀腺癌的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，仍需研究及探索，分化型甲狀腺癌行外科手術(shù)治療后以131I治療、TSH抑制治療以及分子靶向治療、生物免疫療法綜合治療為主，但是醫(yī)療成本較高，有部分患者不良反應(yīng)較大，仍需尋找更加優(yōu)良的治療措施。部分傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療碘難治性分化型甲狀腺癌療效顯著，中藥的聯(lián)合治療方案有很好的應(yīng)用前景，但還需要更多的基礎(chǔ)和循證醫(yī)學(xué)研究。因此，為延長患者的生存時(shí)間、改善生活質(zhì)量，我們應(yīng)該綜合考慮腫瘤的病理分型、分期及患者的具體情況等多方面因素，進(jìn)行個(gè)體化治療。