合并糖尿病對(duì)肺結(jié)核患者治療用藥的影響綜述

陳華

廈門市湖里區(qū)禾山街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，福建廈門 361015

結(jié)核病屬于一種由結(jié)核分歧桿菌所導(dǎo)致的傳染性疾病，屬于當(dāng)前全世界范圍內(nèi)最受重視的公共衛(wèi)生問題之一，因?yàn)樵摷膊【哂懈吒腥韭室约安〕涕L的特點(diǎn)，所以疾病發(fā)展的控制難度較大。耐藥結(jié)核病也就是結(jié)核病患者中對(duì)于一種或是多種抗結(jié)核藥物的耐藥情況，隨著耐藥形式持續(xù)趨于惡化，患者的疾病負(fù)擔(dān)越來越嚴(yán)重，與此同時(shí)，根據(jù)相關(guān)研究數(shù)據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)結(jié)果顯示，我國在2007—2008年間，其糖尿病的發(fā)病率為9.7%，而在2010年，我國已經(jīng)有1.13億糖尿病患者，成為全球范圍內(nèi)糖尿病發(fā)病率最高的國家。糖尿病的發(fā)病率處于不斷上升之中，肺結(jié)核合并糖尿病能夠進(jìn)一步導(dǎo)致患者的治療難度增加，治療失敗率上升，甚至威脅患者生命，所以對(duì)于合并糖尿病能否導(dǎo)致肺結(jié)核患者的耐藥風(fēng)險(xiǎn)增加，需要進(jìn)行深入研究，以掌握其對(duì)于患者治療用藥的影響[1-5]。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》相關(guān)內(nèi)容，患者存在典型糖尿病癥狀，同時(shí)隨機(jī)血糖,至少為11.0 mmol/L，或空腹血糖至少為7.0 mmol/L或葡萄糖負(fù)荷之后2 h內(nèi)，血糖至少為11.1 mmol/L，即可確診為糖尿病患者[6-10]。

1.2 肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)《中國結(jié)核病防治規(guī)劃實(shí)施工作指南》中提出的肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)，以患者的痰涂片以及X線等各項(xiàng)檢查結(jié)果，同時(shí)結(jié)合臨床病癥即可確診[11-15]。

1.2.1 初治肺結(jié)核患者為新發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者，或是已知但尚未開始抗結(jié)核治療，已經(jīng)開始使用初始方案規(guī)則進(jìn)行用藥治療但治療尚未滿一個(gè)療程，不規(guī)則化療尚未滿一個(gè)療程。符合以上其中一點(diǎn)即為初治肺結(jié)核患者。

1.2.2 復(fù)治肺結(jié)核因結(jié)核病不規(guī)律或不合理應(yīng)用抗結(jié)核藥物至少一個(gè)月，初治失敗或復(fù)發(fā)，符合以上其中一點(diǎn)即為復(fù)治肺結(jié)核患者。

1.3 耐藥肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)

肺結(jié)核患者在感染結(jié)核分歧桿菌且經(jīng)過體外藥敏試驗(yàn)之后：①單耐藥肺結(jié)核：對(duì)一種一線抗結(jié)核藥物存在耐藥性；②多耐藥結(jié)核?。簩?duì)至少兩種的一線抗結(jié)核藥物存在耐藥性；③耐多藥肺結(jié)核：同時(shí)對(duì)異煙肼以及利福平存在耐藥性，或是對(duì)包含以上兩種藥物的多種藥物存在耐藥性；④廣泛耐藥肺結(jié)核：對(duì)一種氟喹諾酮類藥物以及一種二線的注射類抗結(jié)核藥物，存在耐藥性；⑤利福平耐藥肺結(jié)核?。簩?duì)利福平存在耐藥性[16-20]。

2 實(shí)驗(yàn)室檢查

2.1 痰細(xì)菌學(xué)檢查

2.1.1 入院痰培養(yǎng)患者起床后立即使用清水漱口，之后咳出的第2口及第3口痰液，為晨痰。收集患者晨痰并將其送至臨床實(shí)驗(yàn)室，使用改良羅氏培養(yǎng)基以及絕對(duì)濃度法進(jìn)行痰培養(yǎng)，若直至痰培養(yǎng)開始后的第8周，仍未出現(xiàn)菌落生長，即可判定培養(yǎng)結(jié)果為陰性。

2.1.2 入院痰涂片檢查收集患者晨痰，取適量涂抹于載玻片上，并實(shí)施抗酸桿菌染色處理，通過顯微鏡對(duì)抗酸桿菌計(jì)數(shù)進(jìn)行觀察，若每300個(gè)視野之中存在抗酸桿菌1～8條，則可判定檢查結(jié)果為陽性，若每100個(gè)視野中存在抗酸桿菌3～9條，則可判定為檢查結(jié)果為陽性1+，若每10個(gè)視野之中存在抗酸桿菌1～9條，則可判定檢查結(jié)果為陽性2+，若每個(gè)視野中存在抗酸桿菌1～9條，則可判定檢查結(jié)果為陽性3+，若每個(gè)視野之中存在抗酸桿菌9條以上，則可判定檢查結(jié)果為陽性4+。

2.2 藥敏試驗(yàn)

對(duì)于痰培養(yǎng)結(jié)果顯示陽性的患者，需針對(duì)其痰液開展藥敏試驗(yàn)，在培養(yǎng)基中，INH（異煙肼）濃度為0.2μg/mL，SM（鏈霉素）濃度為4.0μg/mL，PAS（氨基水楊酸）濃度為1.0μg/mL，RFP（利福平）濃度為40μg/mL，EMB（乙胺丁醇）濃度為2.0μg/mL，Am（阿米卡星）濃度為30μg/mL，LOFX（左氧氟沙星）濃度為3.0μg/mL，TH（丙硫異煙）胺濃度為40μg/mL。若患者的耐藥百分比在1%以上，則其菌株對(duì)于受試藥物呈耐藥狀態(tài)。

2.3 生化及血常規(guī)檢查

于清晨患者空腹?fàn)顟B(tài)下，抽取其肘靜脈血并送至檢驗(yàn)科中進(jìn)行檢驗(yàn)，實(shí)施血漿分離并應(yīng)用全自動(dòng)血液分析儀對(duì)患者的TLC（淋巴計(jì)數(shù)）、HGB（血紅蛋白）進(jìn)行檢查，實(shí)施血清分離之后，再使用全自動(dòng)生化分析儀檢查FPG、TC（總膽固醇）、HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇），LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），TG（三酰甘油），ALB（白蛋白），最后使用免疫比羅法檢測患者的HbAlc（糖化血紅蛋白）。

3 耐藥結(jié)核治療研究進(jìn)展

當(dāng)前WHO已經(jīng)公布了新版的耐藥結(jié)核病治療指南，建議將治療耐藥結(jié)核病或治療耐多藥結(jié)核病的藥物，由原本的A類轉(zhuǎn)換至D類，也就是由原本的氟喹諾酮類藥物轉(zhuǎn)為附加劑。從實(shí)際上來看，在臨床上對(duì)結(jié)核病進(jìn)行控制的主要措施為確診后及時(shí)落實(shí)有效的治療，但是僅能夠發(fā)現(xiàn)70%左右的新病例，并實(shí)現(xiàn)85%左右的治療成功，所以減輕結(jié)核病負(fù)擔(dān)這一項(xiàng)工作任重而道遠(yuǎn)，為了促使結(jié)核病的阻斷工作在全世界范圍內(nèi)得到有效開展，則必須保障新藥物的開發(fā)程度在耐藥性增長程度之上。

隨機(jī)的對(duì)照試驗(yàn)并不能表明直接觀察療法的治療效果優(yōu)于自身給藥療法，并且相對(duì)于物理干預(yù)，給予患者實(shí)施行為干預(yù)，干預(yù)的成功率在一定程度上由患者的社會(huì)心理環(huán)境所決定，所以患者依從性的提升難以得到有效保障，也就不能通過統(tǒng)計(jì)學(xué)對(duì)不同治療方法的局限性以及有效性進(jìn)行充分對(duì)比。但是兩項(xiàng)殺菌活性研究的研究結(jié)果，能夠?yàn)殚_展抗結(jié)核治療工作提供新思路，因?yàn)樵谘芯恐凶C明抗結(jié)核化合物德拉馬尼以及貝達(dá)喹啉于機(jī)體中，均可起到抗分歧桿菌活性的作用，且在第二階段的試驗(yàn)中，可以獲得貝達(dá)喹啉治療效果大幅度高于常規(guī)的安慰劑。并且在進(jìn)行綜合治療時(shí)、6個(gè)月內(nèi)，患者的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率即達(dá)到了100%，應(yīng)用貝拉奎林進(jìn)行治療的患者，在結(jié)束治療時(shí)痰培養(yǎng)結(jié)果全部呈陰性。

給予患者在治療過程中加用利奈唑胺，在初治中治療失敗的患者，經(jīng)過4個(gè)月治愈，同時(shí)另一同類型的研究中，患者的治療成功率由既往的35%左右提升至70%左右，可見利奈唑胺的治療效果顯著。但是治療過程中，利奈唑胺可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，最為常見的即為周圍神經(jīng)病變，若患者長時(shí)間每日應(yīng)用利奈唑胺600 mg，則需要適量降低頻率或減少質(zhì)量，再或是將治療中斷。因?yàn)楦鶕?jù)相關(guān)報(bào)道，利奈唑胺已經(jīng)在一定程度上出現(xiàn)了耐藥現(xiàn)象，特別是每日應(yīng)用利奈唑胺300 mg的患者，耐藥現(xiàn)象顯著，同時(shí)，線粒體毒性的出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)越來越高，可見間歇性給予患者用藥，可能對(duì)患者的耐藥現(xiàn)象起到改善作用。

既往氯法齊明在合并糖尿病的肺結(jié)核患者臨床治療中占據(jù)重要地位，雖然當(dāng)前并不能充分顯示其所具有的優(yōu)勢，但是若藥物選擇性相對(duì)較小，臨床上則仍然需要主要應(yīng)用氯法齊明，并且將其應(yīng)用于耐多藥結(jié)核病患者的痰培養(yǎng)之中，空洞閉合時(shí)間以及轉(zhuǎn)陰時(shí)間均可提前，患者的治療成功率也有既往的54%左右提升至74%左右，同時(shí)克拉維酸以及阿莫西林的治療效果尚未被證實(shí)，但是克拉維酸與碳青霉烯的聯(lián)合應(yīng)用已經(jīng)被證實(shí)可以起到潛在的治療效果。

當(dāng)前諸多國家已經(jīng)陸續(xù)開展臨床試驗(yàn)，嘗試對(duì)耐多藥結(jié)核病以及廣泛耐藥結(jié)核病的最佳治療方法以及最佳治療療程進(jìn)行探索，以盡可能降低藥物閾值，各試驗(yàn)已經(jīng)對(duì)抗結(jié)核治療的現(xiàn)狀以及臨床終點(diǎn)進(jìn)行了較為詳細(xì)的描述，但是還需針對(duì)抗耐多藥結(jié)合治療工作的時(shí)間以及最佳方案進(jìn)行探索，且各項(xiàng)試驗(yàn)之間具有互補(bǔ)特點(diǎn)，其均能夠涉及到不同藥物的聯(lián)合應(yīng)用以及不同的治療時(shí)間，同時(shí)，臨床上所積累的數(shù)據(jù)正處于持續(xù)更新的過程中。例如當(dāng)前南非的結(jié)核病疾病治療負(fù)擔(dān)較重，在南非的耐多藥結(jié)核病臨床治療中，貝達(dá)喹啉廣泛應(yīng)用于預(yù)后不良的治療，但因?yàn)樨愡_(dá)奎林能夠?qū)е侣犃适У炔涣际录?，或是引起藥物損傷情況，所以當(dāng)前并不能應(yīng)用其對(duì)治療方案進(jìn)行建立。在第二階段，相關(guān)的治療工作整體情況已經(jīng)得到改善，但當(dāng)前結(jié)核糖尿病的肺結(jié)核患者，其最佳療程以及最佳治療方案仍未能得到明確。在南非的結(jié)核病治療計(jì)劃之中，利奈唑胺、貝達(dá)喹啉以及氯法齊明均主要應(yīng)用于廣泛耐藥結(jié)核病的治療中，短期治療效果較為顯著，而在給予治療失敗的患者或是結(jié)合糖尿病的患者進(jìn)行治療的過程中，應(yīng)用利奈唑胺或貝達(dá)喹啉，雖然同樣能夠取得較好的治療效果，但是由利奈唑胺引起的不良反應(yīng)較大。與此同時(shí)，相對(duì)于傳統(tǒng)的治療措施，應(yīng)用德拉瑪尼進(jìn)行治療，6個(gè)月后，患者的癥狀改善概率已經(jīng)達(dá)到80%以上，大幅度超過了貝達(dá)喹啉的62%，同時(shí)不良結(jié)果的發(fā)生率在30%左右。所以可以認(rèn)為：①部分難以治愈或無法治愈的耐藥結(jié)核病患者，在疾病負(fù)擔(dān)較重的國家之中，將繼續(xù)對(duì)結(jié)核病進(jìn)行傳播，所以需要建立起可提供長期住院服務(wù)的防控設(shè)施；②抗生素管理工作的強(qiáng)化十分重要[21-25]。

4 研究結(jié)果分析

有文獻(xiàn)報(bào)告共270例患者參與研究，耐藥患者64例，非耐藥患者306例，耐藥率為23.70%，且初治患者的耐藥率為16.76%，復(fù)治患者的耐藥率為38.82%，且合并糖尿病患者的耐藥率為未合并糖尿病患者的近2倍。在《2010年全國第五次結(jié)核病流行病學(xué)抽樣調(diào)查報(bào)告》之中，相關(guān)內(nèi)容顯示，肺結(jié)核患者的耐藥率為42.1%，其中初治患者的耐藥率為42.7%，復(fù)治患者的耐藥率為38.5%。雖然二者之中存在差異性，且該次研究結(jié)果數(shù)據(jù)低于當(dāng)?shù)仄骄?，但是與相關(guān)研究中涂陽肺結(jié)核患者的耐藥情況處于一致狀態(tài)。研究結(jié)果顯示，患者家庭收入較低為耐藥率較高的原因之一，同時(shí)健康教育普及工作效果較好，結(jié)核病控制規(guī)劃落實(shí)情況較好，也能夠有效降低患者的耐藥率。而較高的耐藥率、特別是較高的耐多藥率，則表示對(duì)于復(fù)治結(jié)核病患者來說，在耐藥防控工作方面存在較多不足，需要相關(guān)人員強(qiáng)化針對(duì)復(fù)治結(jié)核病患者開展更加科學(xué)的耐藥防控工作。

研究顯示，異煙肼以及利福平為肺結(jié)核患者中最為常見的兩種耐藥性較高的藥物，患者的耐藥性分別為21.5%和20.7%，且同類型研究結(jié)果顯示，兩種藥物的耐藥率為34.16%和20.79%，兩次研究結(jié)果一致性較高。探究肺結(jié)核患者對(duì)于異煙肼以及利福平耐藥性較高的原因，一般來說，可能在于以上兩種藥物已經(jīng)在既往臨床治療中進(jìn)行頻繁應(yīng)用，所以結(jié)核桿菌對(duì)其產(chǎn)生耐藥性的概率較大。同時(shí)有研究報(bào)道，患者的用藥頻率與其耐藥性具有密切關(guān)聯(lián)性，通常為正相關(guān)關(guān)系，因?yàn)榻o予初治患者應(yīng)用的藥物，即主要為異煙肼和利福平，且6個(gè)月肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)治療之中，異煙肼與利福平需要持續(xù)進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，也就是說，因?yàn)閮煞N藥物的應(yīng)用頻率較高，所以患者對(duì)其更易出現(xiàn)耐藥性。

對(duì)于合并糖尿病的肺結(jié)核患者，通常為糖尿病首先發(fā)病，肺結(jié)核在之后發(fā)病，且合并糖尿病屬于肺結(jié)核患者耐藥性提升的重要原因之一，研究顯示，合并糖尿病的肺結(jié)核患者，其耐藥性為17.7%，未合并糖尿病的肺結(jié)核患者，其耐藥性則為8.4%，且這一結(jié)果經(jīng)過了多次研究證實(shí)，甚至有一相關(guān)研究結(jié)果顯示，合并糖尿病肺結(jié)核患者的耐多藥率為未合并患者的8倍。對(duì)于合并糖尿病的肺結(jié)核患者來說，其耐藥性較高的原因主要在以下幾個(gè)方面：在結(jié)核分歧桿菌抗原的刺激之下，患者體內(nèi)的INF-γ（γ-干擾素）產(chǎn)生量以及IL-12（白細(xì)胞介素12）產(chǎn)生量均顯著降低，同時(shí)，患者機(jī)體長時(shí)間處于高糖狀態(tài)，導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞免疫活性嚴(yán)重降低，也就導(dǎo)致患者的自然殺傷細(xì)胞的免疫功能受到抑制，使患者的巨噬細(xì)胞識(shí)別功能減弱，同時(shí)對(duì)結(jié)合分歧桿菌進(jìn)行滅殺的能力下降，引起了痰轉(zhuǎn)陰時(shí)間的延遲，也就導(dǎo)致了患者耐藥性的增加。根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)的研究，從生物學(xué)的角度來看，糖尿病與結(jié)核病耐藥性二者之間具有一定的關(guān)聯(lián)性，且相對(duì)于單純結(jié)核病患者，合并糖尿病的肺結(jié)核患者，其體內(nèi)利福平的暴露數(shù)量更少同時(shí)，因?yàn)槟退幮栽黾樱詫?duì)于抗結(jié)核治療藥物的吸收能力較差，也就在一定程度上導(dǎo)致合并糖尿病的肺結(jié)核患者治療效果提升速度較慢。

當(dāng)前已經(jīng)有越來越多的研究表明復(fù)治患者的耐藥率更高，復(fù)治屬于患者出現(xiàn)耐藥情況的危險(xiǎn)因素之一，這一研究結(jié)果與該次研究結(jié)果一致。因?yàn)閺?fù)制肺結(jié)核患者的治療次數(shù)更多，其結(jié)核分歧桿菌出現(xiàn)變異情況的概率更大，所以耐藥菌株產(chǎn)生的概率更大，并且在患者首次接受治療時(shí)，可能存在用藥不規(guī)律、治療方案不當(dāng)、未滿療程或是依從性差等多種不良情況，同時(shí)醫(yī)院方面未完全落實(shí)耐藥感染控制措施，所以復(fù)治患者的耐藥性通常較高。同時(shí)，痰涂片陽性為肺結(jié)核患者耐藥性較高的危險(xiǎn)因素之一，根據(jù)相關(guān)研究結(jié)果顯示，痰涂陽性為異煙肼及利福平耐藥性高的危險(xiǎn)因素，在痰涂片等級(jí)為4+的情況下，肺結(jié)核患者痰液中具有大量的結(jié)核分歧桿菌，也就具有更強(qiáng)的傳染性，且其高細(xì)菌負(fù)荷能夠?qū)е禄颊叱霈F(xiàn)耐藥突變[26-29]。

對(duì)于合并糖尿病的肺結(jié)核患者來說，糖尿病病程越長，其耐藥性提高的危險(xiǎn)性即越高，若患者的糖尿病病程為5年及以上，則其耐藥性升高的概率則在其他患者的3倍以上。雖然當(dāng)前糖尿病病程與患者耐藥性之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián)性尚不能明確，但是可以做出以下幾點(diǎn)解釋：①隨著患者糖尿病病程的延長，其機(jī)體免疫功能持續(xù)下降，同時(shí)長時(shí)間處在高血糖的狀態(tài)之中，易引起代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致結(jié)核分歧桿菌繁殖速度提升，同時(shí)變異速度加快，并引起患者機(jī)體耐藥菌株易感性提升；②口服降糖類藥物與抗結(jié)核藥物二者之間存在相互作用的情況，能夠?qū)е驴菇Y(jié)核藥物藥代動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，進(jìn)而引起耐藥情況，在患者糖尿病病程延長的情況下，其降糖藥物也需持續(xù)服用，也就導(dǎo)致患者耐藥風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)增加；③根據(jù)相關(guān)研究顯示，合并癥為肺結(jié)核患者耐藥性提升的危險(xiǎn)因素之一，在患者糖尿病病程不斷延長的背景下，患者的并發(fā)癥處于持續(xù)增加的狀態(tài)中，所以患者的耐藥發(fā)生率已經(jīng)越來越高。

進(jìn)行復(fù)治的合并糖尿病肺結(jié)核患者，其耐藥風(fēng)險(xiǎn)大幅度高于進(jìn)行初治的患者，且復(fù)治患者的耐藥風(fēng)險(xiǎn)為初治患者的4倍左右，原因可能為藥物不良反應(yīng)或是治療不規(guī)范，再或是停藥。在痰涂片等級(jí)為4+時(shí)，合并糖尿病的肺結(jié)核患者耐藥性提高幅度較大，該研究結(jié)果與多數(shù)相關(guān)研究的結(jié)果一致。但當(dāng)前尚未能明確患者空洞病變累及肺野的數(shù)量與其耐藥性之間的關(guān)聯(lián)性，原因可能在于，合并糖尿病的肺結(jié)核患者，其空洞病變累及肺炎等各方面影像學(xué)癥狀相對(duì)更加顯著，導(dǎo)致與其他患者之間不存在顯著差異。

根據(jù)上文可以認(rèn)為，在對(duì)復(fù)治以及痰涂片陽性等各項(xiàng)危險(xiǎn)因素進(jìn)行調(diào)整之后，合并糖尿病的肺結(jié)核患者，其耐藥風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，且若患者糖尿病的病程為5年及以上，其耐藥概率則進(jìn)一步增加，所以在開展臨床治療的過程中，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)警惕糖尿病病情對(duì)于結(jié)核耐藥情況的影響，強(qiáng)化對(duì)于患者耐藥情況的監(jiān)測，以及時(shí)掌握耐藥結(jié)核桿菌并予以相應(yīng)的處理。另外，還需積極強(qiáng)化有關(guān)于疾病防控基礎(chǔ)措施的建設(shè)，以盡可能降低我國肺結(jié)核的發(fā)生率，進(jìn)而有效控制該疾病的傳播和發(fā)展。