研究HbA1c、Cys-C和β2-MG聯(lián)合檢測(cè)在2型糖尿病腎病早期的診斷價(jià)值

謝仟衛(wèi)

廣東省河源市和平縣人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，廣東河源 517200

2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）是一種發(fā)生率較高的內(nèi)分泌代謝性疾病，其主要特征為高血糖，近年來(lái)，隨著飲食結(jié)構(gòu)、生活方式的轉(zhuǎn)變，其發(fā)病率也明顯提高[1]。糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)是最嚴(yán)重、發(fā)生率最高的一種T2DM并發(fā)癥，屬于全身性微血管病變，主要表現(xiàn)為早期腎體積增大、腎小球硬化、腎小球?yàn)V過(guò)率增加，出現(xiàn)蛋白尿，隨著病情的進(jìn)展，可發(fā)展為腎衰竭，致殘、致死率較高[2]。有研究顯示，T2DM病程越長(zhǎng)，DN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越高，其中，20年以上病程的患者DN發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)90%以上[3]。同時(shí)，由于DN發(fā)病隱匿，當(dāng)出現(xiàn)蛋白尿表現(xiàn)時(shí)，往往已經(jīng)發(fā)生了不可逆轉(zhuǎn)的腎功能損害，尿清蛋白排泄率（urinary albumin excretion rate，UAER）是診斷DN的重要依據(jù)，但可能受飲食、尿路感染、運(yùn)動(dòng)等因素影響，因此，迫切需要更加有效、準(zhǔn)確的DN早期診斷指標(biāo)[4-5]。研究發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA1c）、血清胱抑素（Cystatin C，Cys-C）、β2微球蛋白 （β2-microglobulin，β2-MG）對(duì)DN早期診斷具有重要意義[6]。因此，該文將對(duì)2019年3月—2021年3月在該院治療的患者聯(lián)合檢測(cè)HbA1c、Cys-C、β2-MG，并分析其對(duì)DN的早期診斷價(jià)值，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取該院治療的78例DN患者作為DN組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①合《糖尿病腎病防治專家共識(shí)（2014版）》得到明確診斷，微量白蛋白含量30～300 mg/24 h，或20～200μg/min。②臨床資料完整，溝通理解能力正常；③已簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①自身免疫性疾病患者；②心腦血管、肝、肺等臟器功能障礙患者；③泌尿系統(tǒng)疾病患者；④惡性腫瘤患者；⑤急性感染患者等。根據(jù)病情嚴(yán)重程度，將其分為輕度DN組以及中重度DN組。輕度DN組（微量白蛋白尿20～200 g/L）38例，男17例，女21例，年齡36～78歲，平均（58.69±9.96）歲。中重度DN組（微量白蛋白尿≥200 g/L）40例，男18例，女22例；年齡37～79歲，平均（59.79±9.55）歲。同時(shí)選取50例單純T2DM患者作為T2DM組，男22例，女28例；年齡34～76歲，平均（58.13±9.22）歲。選取50名健康體檢者作為健康對(duì)照組，男23名，女27名；年齡33～75歲，平均（57.78±8.98）歲。各組患者上述基線資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。該次研究已經(jīng)過(guò)倫理委員會(huì)審批。

1.2 方法

使用儀器：日本日立LABOSPECT008AS全自動(dòng)生化分析儀、湖南永和陽(yáng)光糖化血紅蛋白分析儀。Cys-C、β2-MG試劑盒均由北京樂普公司提供，HbA1c試劑盒由湖南永和陽(yáng)光公司提供。Cys-C、β2-MG采取免疫比濁法檢測(cè)，HbA1C采取高效液相色譜法檢測(cè)。所有項(xiàng)目均嚴(yán)格按照說(shuō)明操作。于晨起時(shí)用干燥管采集空腹靜脈血3.0～5.0 mL，離心處理，時(shí)間10 min，轉(zhuǎn)速3 000 r/min，隨后取上清液檢測(cè)Cys-C、β2-MG，用EDTA管采集靜脈血檢測(cè)HbA1c。

1.3 觀察指標(biāo)

①對(duì)比DN組、健康對(duì)照組的血清各項(xiàng)指標(biāo)。②對(duì)比T2DM組、輕度DN組、中重度DN組、健康對(duì)照組的血清各項(xiàng)指標(biāo)及UAER。③分析各項(xiàng)血清指標(biāo)與UAER的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

2 結(jié)果

2.1 DN組、健康對(duì)照組血清各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比

與健康對(duì)照組對(duì)比，DN組患者的Cys-C、β2-MG、HbA1c水平更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 DN組、健康對(duì)照組血清各項(xiàng)指標(biāo)對(duì)比（±s）

組別 Cys-C（mg/L） β2-MG（mg/L） HbA1c（%）健康對(duì)照組（n=50）DN組（n=78）t值P值0.72±0.17 2.44±0.23 44.830＜0.05 1.11±0.22 4.66±0.68 35.572＜0.05 5.22±0.34 8.55±1.99 11.698＜0.05

2.2 各組血清各項(xiàng)指標(biāo)及UAER水平對(duì)比

中重度DN組患者Cys-C、β2-MG、HbA1c、UAER水平最高，其次為輕度DN組、T2DM組，均明顯高于健康對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 各組血清各項(xiàng)指標(biāo)及UAER水平對(duì)比（±s）

注：與健康對(duì)照組對(duì)比：a P＜0.05；與T2DM組對(duì)比：b P＜0.05；與中重度DN組對(duì)比：c P＜0.05

組別 Cys-C（mg/L） β2-MG（mg/L） HbA1c（%） UAER（mg/24 h）健康對(duì)照組（n=50）T2DM組（n=50）輕度DN組（n=38）中重度DN組（n=40）0.72±0.17（1.02±0.18）a（1.27±0.21）ab（5.48±0.37）abc 1.11±0.22（2.77±0.29）a（4.45±0.39）ab（7.22±0.53）abc 5.22±0.34（6.89±0.32）a（8.44±0.23）ab（16.25±3.33）abc 7.50±1.49（12.22±1.79）a（133.33±43.23）ab（505.58±172.73）abc

2.3 相關(guān)性分析

相關(guān)分析結(jié)果顯示，Cys-C、β2-MG、HbA1c與UAER水平均存在正相關(guān)（r=0.702、0.744、0.779，P<0.05）。

3 討論

DN是一種具有極大危害性的T2DM慢性并發(fā)癥，是全身微血管病變的重要表現(xiàn)，主要表現(xiàn)為漸進(jìn)性腎功能損害、蛋白尿、水腫、高血壓等癥狀，進(jìn)展至晚期可能引起腎功能衰竭，威脅患者生命[7]。據(jù)調(diào)查顯示，2008年，我國(guó)20歲以上人群的T2DM患病率約為15.5%。而隨著T2DM患病人數(shù)的增長(zhǎng)，DN發(fā)生率也顯著提高，有研究顯示，20%～30%的T2DM患者可發(fā)展為DN。目前，DN已經(jīng)成為僅次于腎小球腎炎的第二大導(dǎo)致終末期腎病的病因。從DN的病理基礎(chǔ)上看，腎臟微血管病變是其最主要的病理基礎(chǔ)，因此，早期診斷其微血管病變是臨床診斷的關(guān)鍵。同時(shí)，一般認(rèn)為，早期診斷并治療DN可延緩病情進(jìn)展，逆轉(zhuǎn)腎功能損傷，改善患者生活質(zhì)量，降低患者病死率。因此，迫切需要探索可靠的診斷指標(biāo)判斷并評(píng)估患者病情。UAER是DN診斷的主要依據(jù)，但UAER檢測(cè)需要受檢者維持正常的生活方式及飲食，通過(guò)留取24 h尿液進(jìn)行檢測(cè)，操作較為復(fù)雜，且容易受到相關(guān)因素影響，具有較高的誤診率[8]。尿素氮（blood Urea nitrogen，BUN）、肌酐（creatinine，Cr）雖然能夠反映腎小球?yàn)V過(guò)狀況、腎功能，但在病程早期，因腎臟儲(chǔ)備能力較強(qiáng)，因此BUN、Scr變化不明顯[9]。近年來(lái)，有證據(jù)表明，Cys-C、β2-MG、HbA1c等指標(biāo)在DN診斷中也具有一定價(jià)值，且相關(guān)研究也越來(lái)越多[10]。因此，該文對(duì)Cys-C、β2-MG、HbA1c的聯(lián)合檢測(cè)價(jià)值進(jìn)行了分析。

Cys-C的分子量為13.3 kD，是一種低分子蛋白質(zhì)，由122個(gè)氨基酸組成。機(jī)體在正常情況下，機(jī)體核細(xì)胞會(huì)以恒定速度生成Cys-C，并能夠經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，于腎小管分解[11]。由于腎臟是Cys-C清除的唯一通道，因此一旦腎功能受損，則會(huì)降低腎小球?yàn)V過(guò)率，導(dǎo)致Cys-C水平異常升高。因此，進(jìn)行Cys-C水平檢測(cè)，可了解腎功能損傷狀況。有研究顯示，Cys-C對(duì)DN具有較高的靈敏度、特異度以及準(zhǔn)確度，約為86.96%、90.26%、85.24%[12]。分析其臨床特征：①Cys-C是一種生成量穩(wěn)定的內(nèi)源性物質(zhì)；②Cys-C為終末代謝產(chǎn)物，因此不會(huì)與血漿蛋白結(jié)合；③Cys-C僅能經(jīng)腎臟排泄，且能夠通過(guò)腎小球不被重吸收。因此，從整體上看，Cys-C是較為理想的DN診斷指標(biāo)，但對(duì)于早期輕度DN患者，單純應(yīng)用Cys-C往往無(wú)法取得理想的診斷效果，因此還需要與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)[13]。

β2-MG是一種由小分子球蛋白，由淋巴細(xì)胞、血小板產(chǎn)生，相對(duì)分子質(zhì)量11 800，由100個(gè)氨基酸殘基組成，在尿液、腦脊液、血漿、初乳、唾液中均有分布[14]。β2-MG可通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，并由腎近曲小管重吸收、分解，形成氨基酸。一般情況下，β2-MG合成、釋放均非常恒定，且?guī)缀醪皇苄詣e、年齡、肌肉量等干擾，不與血漿蛋白結(jié)合，99.9%均會(huì)被近曲小管重吸收、分解，經(jīng)腎臟排出的β2-MG量極其微少，但一旦發(fā)生腎小球?yàn)V過(guò)功能受損、濾過(guò)負(fù)荷增加時(shí)，β2-MG量會(huì)顯著增加，且其水平可反映病情嚴(yán)重程度，其水平越高，提示腎功能損傷越嚴(yán)重[15]。以往有研究顯示，β2-MG診斷DN的靈敏度、特異度、符合率約為84.50%、94.00%、86.40%。但慢性肝炎、自身免疫性疾病、惡性腫瘤等疾病也會(huì)造成β2-MG水平升高，因此一般建議與其他指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)[16]。

除Cys-C、β2-MG外，HbA1C對(duì)反映微小血管病變也具有積極作用，作為一種血紅蛋白非酶促糖基化反應(yīng)產(chǎn)物，該指標(biāo)常用于評(píng)估DM血糖控制情況[17]。HbA1C是判斷血糖控制效果的金標(biāo)準(zhǔn)，可反映患者檢測(cè)前8～12周的血糖平均水平，同時(shí)可提示腎臟微血管損傷。以往有研究指出，HbA1c為DN發(fā)生、發(fā)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可提示腎臟微血管損傷，且其水平越高，則反映腎臟微血管損傷越嚴(yán)重[18]。分析其原因，可能是由于高HbA1c會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞攜氧能力、釋放氧能力下降，腎臟在缺氧狀態(tài)下可出現(xiàn)損傷[19]。同時(shí)，高HbA1c還會(huì)影響紅細(xì)胞變形能力，增加血液黏度，造成血管內(nèi)皮細(xì)胞，并增加內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)同型半胱氨酸損傷的敏感度，從而誘發(fā)并加重DN[20]。在該次研究中，與健康對(duì)照組對(duì)比，DN組患者的Cys-C（2.44±0.23）mg/L、β2-MG（4.66±0.68）mg/L、HbA1c（8.55±1.99）%水 平 更 高（t=44.830、35.572、11.698，P＜0.05）；中重度DN組患者Cys-C（5.48±0.37）mg/L、β2-MG（7.22±0.53）mg/L、HbA1c（16.25±3.33）%、UAER（505.58±172.73）mg/24 h水平最高，其次為輕度DN組、T2DM組，均明顯高于健康對(duì)照組（P＜0.05）；相關(guān)分析顯示，Cys-C、β2-MG、HbA1c與UAER水平均存在正相關(guān)（P＜0.05）。可見HbA1c、Cys-C、β2-MG對(duì)DN發(fā)生及病情進(jìn)展具有評(píng)估價(jià)值，且與UAER水平存在正相關(guān)，在臨床診斷時(shí)，可聯(lián)合檢測(cè)以上指標(biāo)，協(xié)助早期DN的臨床診斷。

綜上所述，HbA1c、Cys-C、β2-MG在DN診斷及病情評(píng)估方面具有較高價(jià)值，且輕度DN患者即會(huì)出現(xiàn)明顯改變。