乳腺原發(fā)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤一例

曹思旸 劉霞 孫德勝 韋偉

病人，女，29歲。體檢發(fā)現(xiàn)右側(cè)乳腺腫物1個(gè)月余，于2020年4月入院。乳腺彩超檢查提示：(1)右側(cè)乳腺內(nèi)實(shí)質(zhì)性結(jié)節(jié)(16 mm×12 mm)，BI-RADS 4a類；(2)左側(cè)乳腺內(nèi)實(shí)質(zhì)性性結(jié)節(jié)(9 mm×6 mm)， BI-RADS 3類。行乳腺腫物穿刺活檢，獲穿刺組織4條，長0.2～1.2 cm。鏡下所見：腫瘤組織呈巢狀排列，細(xì)胞具有一定的異型性，核分裂可見，局部呈浸潤樣生長。病理診斷：送檢“右乳腫物”穿刺組織，病變組織學(xué)分型考慮為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(結(jié)合免疫標(biāo)志)，請臨床確認(rèn)為乳腺原發(fā)病變，充分排除轉(zhuǎn)移病變。免疫組織化學(xué)結(jié)果(均設(shè)立陽性及陰性對照)：ER(強(qiáng)陽性，陽性率約90%+)，PR(中-強(qiáng)陽性，陽性率約70%)、Her-2(0/1+)、Ki-67(陽性率30%～40%)、E-Cadherin(膜+)、P120-catenin(膜+)、Cateninβ(局部膜+)、CK5/6(-)、CgA(+)、Syn(+)；肌上皮細(xì)胞：CD10(-)、Calponin(-)、p63(-)。病人家族中其表姐罹患“乳腺癌”(具體不詳)；余既往史及個(gè)人史均無特殊。胃、腸鏡等檢查排除胃腸道來源腫瘤，完善其他術(shù)前必要檢查排除遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及其他手術(shù)禁忌證，于2020年5月19日全麻下行右側(cè)保留乳頭乳暈的乳腺癌根治術(shù)、右側(cè)腋窩前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)和右側(cè)乳房假體植入術(shù)。術(shù)后病理檢查：腫瘤組織呈巢狀排列，可見豐富的血管分隔，細(xì)胞有一定的異型性，核分裂熱點(diǎn)區(qū)20/10HPF，呈浸潤樣生長。術(shù)后病理診斷：(1)右乳及腫物浸潤性癌，特殊型，伴有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，Ⅲ級，未見明確原位癌，浸潤灶最大徑1.2 cm,未見確切神經(jīng)及脈管侵犯，周圍乳腺呈腺病改變，表面切緣及基底切緣均未見癌；(2)右腋窩前哨淋巴結(jié)1、2、3未見確切癌組織轉(zhuǎn)移。免疫組化結(jié)果(均設(shè)立陽性及陰性對照)：(1)腫瘤：ER(約90%中等強(qiáng)度+)、PR(約15%中等強(qiáng)度+)、Her-2(1+)、Ki-67(熱點(diǎn)區(qū)約50%+)、CK5/6(-)、E-Cadherin(細(xì)胞膜+)、P63(-)、Calponin(少量細(xì)胞弱+)、CgA(彌漫+)、Syn(彌漫+)、C-myc(約10%弱+)、GATA-3(彌漫+)、GCDFR-15(部分+);(2)主體腫瘤周邊不規(guī)則片狀細(xì)胞：E-cad(細(xì)胞膜+)、CgA(+)、Syn(+)、CK(+)、CD34(可見增生的小血管)。

病人術(shù)后6周開始接受4個(gè)周期的TCb(多西他賽75 mg/m2+卡鉑AUC△=6 mg/ml per min)方案化療，并在化療結(jié)束后，續(xù)貫內(nèi)分泌治療,腹前壁皮下注射戈舍瑞林3.6 mg，每28天1次；口服托瑞米芬60 mg，每日1次。

討論乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine breast carcinoma,NEBC)是一類罕見的惡性腫瘤,約占全部乳腺原發(fā)惡性腫瘤的1%[1-2]，發(fā)病人群多為絕經(jīng)后女性[1,3-5]。2003版《WHO乳腺腫瘤分類》首次將NEBC單獨(dú)分類為特殊類型乳腺癌[6]，定義其為一組在形態(tài)學(xué)上與來源于胃腸道或肺組織的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤類似，50%以上的腫瘤細(xì)胞表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物的腫瘤。2012版《WHO乳腺腫瘤分類》將NEBC細(xì)分為3個(gè)亞型[7]：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤和伴有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤性乳腺癌。而2019版《WHO乳腺腫瘤分類》再次更新，將乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分為神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumor,NET)和神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine carcinoma,NEC)兩類[8]。

該病人年齡不足30周歲，與文獻(xiàn)報(bào)道常見發(fā)病年齡相差較大，考慮可能與目前神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫組化染色并不作為病理診斷的常規(guī)指標(biāo)，導(dǎo)致文獻(xiàn)報(bào)道的NEBC發(fā)病率被低估有關(guān)。其按照第4版分類，診斷為浸潤性乳腺癌，組織學(xué)分型為伴有神經(jīng)內(nèi)分泌特征的癌(Invasive Breast Carcinoma with Neuroendocrine Features,BCNF)；而按照第5版分類，則應(yīng)更新診斷為浸潤性乳腺癌，組織學(xué)分型為乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(NET)。

根據(jù)第5版分類定義，NET是一種浸潤性乳腺癌，在形態(tài)學(xué)上，具備低/中分化神經(jīng)內(nèi)分泌瘤的特點(diǎn)，細(xì)胞呈梭形、漿樣，胞質(zhì)豐富，嗜酸顆粒狀，具有神經(jīng)內(nèi)分泌顆粒，腫瘤細(xì)胞彌漫表達(dá)突觸素(Synaptophysin,Syn)和(或)嗜鉻素(Chromogranin A,CgA)。既往研究顯示，NEBC中近半數(shù)病人的分子分型為Luminal B,Her-2(-)型[9]。免疫組化指標(biāo)中，ER、PR多數(shù)為陽性，偶有陰性報(bào)道[10]；而Her-2則以陰性多見[11-12]，罕有陽性報(bào)道。

NEBC在影像學(xué)上無特征性表現(xiàn)，其確診多依賴于手術(shù)后病理。需特別注意鑒別來源于胃腸道、肺等處的轉(zhuǎn)移性神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤，應(yīng)于術(shù)前盡可能予以排除。既往曾有報(bào)道NEBC通過PET/CT等功能影像學(xué)找到腸道的原發(fā)病灶[13-14],但也存在誤診的可能[15]。

本病發(fā)病率低，多見于低樣本量病例報(bào)告，循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)有限，未見權(quán)威參考指南。目前臨床大體參照一般乳腺癌治療原則，以手術(shù)為主，輔之化療、內(nèi)分泌治療等綜合治療。鑒于NEBC病人激素受體高表達(dá)，內(nèi)分泌治療是重要且必要的；同時(shí)，因Her-2低表達(dá)于該類病人，故靶向治療可能對于多數(shù)NEBC病人而言價(jià)值不大。