精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)對(duì)乳腺癌化療方案選擇的積極意義

劉健 吳凡

2011年開始，乳腺癌治療進(jìn)入分類治療時(shí)代。隨著分類治療理念的不斷深入，乳腺癌也進(jìn)入“精準(zhǔn)治療”時(shí)代，體現(xiàn)在針對(duì)HER2靶點(diǎn)的精準(zhǔn)靶向治療，針對(duì)HR的內(nèi)分泌+靶向治療。而作為乳腺癌治療基石地位的化療，即使在靶向治療時(shí)代我們?nèi)圆荒茌p易放棄，例如在HER2陽性乳腺癌中，不論是單靶還是雙靶，都是在化療基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合，僅僅靶向藥物治療的有效率較低，而靶向治療聯(lián)合或序貫化療均能明顯提高療效[1-2]。因此,在靶向治療時(shí)代，化療也應(yīng)該有增有減，也應(yīng)該有“精準(zhǔn)化療”的理念。如何優(yōu)化化療和精準(zhǔn)化療是我們探索的方向。

一、精準(zhǔn)藥物選擇

1.鉑類藥物:對(duì)于化療藥物的“精準(zhǔn)選擇”主要體現(xiàn)在三陰性乳腺癌(TNBC)中。在TNBC新輔助化療中， NSABP B-27研究發(fā)現(xiàn),在AC基礎(chǔ)上序貫T能夠提高病人的pCR率，而CALGB 40603，GeparSixto研究提示，在蒽環(huán)和紫杉類的基礎(chǔ)上加用鉑類可以進(jìn)一步提高TNBC新輔助化療pCR率15%～20%[3-5]。GeparSixto還發(fā)現(xiàn)，增加鉑類不但能提高pCR率，而且提高了3年DFS。但CALGB 40603卻發(fā)現(xiàn)，增加鉑類雖然提高了pCR率，但并不能延長(zhǎng)病人的EFS，Geparsixto和CALGB 40603研究均提示，增加鉑類并不能改善總生存。因此,需要更進(jìn)一步利用生物標(biāo)志物“精準(zhǔn)”篩選出TNBC新輔助治療中鉑類藥物的真正獲益人群。既往TNT研究發(fā)現(xiàn)，晚期TNBC gBRCA突變病人對(duì)鉑類的有效率高于多西他賽，但BrightNess、Geparsixto研究中卻發(fā)現(xiàn)，gBRCA野生型而非BRCA突變型中加用鉑類能提高pCR率。因此目前看來，gBRCA突變并不能指導(dǎo)鉑類藥物的選擇。

同源重組修復(fù)缺陷(HRD)包括BRCA、ATM、BRIP1、CHEK2、NBN、PALB2、RAD51C等基因突變，晚期乳腺癌中HRD與鉑類敏感性有一定關(guān)系。GeparSixto研究回顧性分析發(fā)現(xiàn)，HRD病人中加用鉑類能提高pCR率，而HRD陰性者增加鉑類并不提高pCR率。Ⅱ期前瞻性研究TBCRC 030入組1～3期TNBC(T>1.5 cm)，對(duì)比術(shù)前4周期順鉑和4周期單周紫杉醇的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)， DDP組病人術(shù)后RCB 0-1和pCR的比例在HRD陽性中是HRD陰性者的2倍(23% vs.12%，13% vs.6%)，而紫杉醇組的PCB 0-1的比例在HRD陽性/陰性組中沒有差異。提示HRD陽性可能是預(yù)測(cè)TNBC新輔助中鉑類藥物獲益的生物標(biāo)志物。

2.白蛋白紫杉醇：GBG-69(GeparSepto)研究在TNBC新輔助治療中采用白蛋白紫杉醇代替紫杉醇提高了總體人群的pCR率(38 vs.29%)，TNBC亞組中更為明顯(48% vs.26%)。同時(shí)，pCR的提高也轉(zhuǎn)化為DFS的獲益(4年iDFS顯著提高：84.0% vs.76.3%，P=0.002)[6]。即在新輔助化療中，白蛋白紫杉醇與傳統(tǒng)紫杉醇相比帶來生存的獲益，未來值得進(jìn)一步探索。此外，白蛋白紫杉醇還具備兩點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：(1)不需要大量的激素進(jìn)行預(yù)處理；(2)周療法類似節(jié)拍化療，對(duì)人體免疫影響較小?；谏鲜鎏攸c(diǎn)，以白蛋白紫杉醇與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療TNBC也在IMpassion130研究首次獲得了生存獲益。

3.晚期TNBC：TNBC缺乏特異性靶點(diǎn)，因此，針對(duì)化療的“精準(zhǔn)優(yōu)化”更為重要。復(fù)旦大學(xué)通過FUSCC-TNBC分子分型探索晚期TNBC的精準(zhǔn)治療[7]。FUTURE研究通過不同組學(xué)層面數(shù)據(jù)聚類，將中國人群TNBC分為4個(gè)亞型：LAR(腔面雄激素受體型，占21.5%)，IM(免疫調(diào)節(jié)型，占22.8%)，BLIS(基底樣免疫抑制型，占36.3%)，MES(間質(zhì)型，占19.4%)。針對(duì)這4個(gè)不同亞型具有不同的治療策略。對(duì)于LAR型，其HER2突變率(15%)和細(xì)胞周期激活相關(guān)基因突變率明顯高于其他亞型，可行抗HER2靶向治療(如TKI)和細(xì)胞周期相關(guān)靶向治療(如CDK4/6i)。IM亞型具有免疫激活特征，免疫相關(guān)細(xì)胞及免疫激活因子顯著富集，高表達(dá)免疫抑制分子，TILs明顯增多，具有高免疫原性，預(yù)后最好，PD1/PD-L1、CTLA-4單抗等免疫治療可能是其優(yōu)選。BLIS亞型具有同源重組修復(fù)障礙特征，存在高頻的gBRCA1/2突變及基因組不穩(wěn)定性，預(yù)后差，其中高HRD亞組對(duì)于鉑類和PARPi治療相對(duì)敏感，既往TNT研究已證實(shí)于BRCA1/2突變病人，鉑類單藥的pCR率高達(dá)61%～90%，明顯優(yōu)于紫杉類藥物，CBCSG-006也提示提示對(duì)于晚期TNBC病人，含鉑GP方案是比GT方案更合理的選擇。ITT人群中，GP和GT組的中位PFS分別達(dá)到了7.73個(gè)月和6.47個(gè)月，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MES亞型中腫瘤干細(xì)胞相關(guān)基因及血管生成相關(guān)通路顯著富集，預(yù)后差，抗腫瘤干細(xì)胞或抗STAT3靶向治療可能有效。

二、精準(zhǔn)弱化化療

對(duì)于化療的減法，主要集中在Luminal亞型中。EBCTCG 2011年針對(duì)輔助化療的薈萃分析顯示，蒽環(huán)類輔助化療與不做化療相比，病人死亡率下降(RR 0.78),蒽環(huán)和紫杉聯(lián)合方案與單純蒽環(huán)類相比進(jìn)一步降低死亡風(fēng)險(xiǎn)(RR 0.86)。蒽環(huán)和紫杉類藥物大大降低了乳腺癌的復(fù)發(fā)和死亡率，成為乳腺癌輔助化療的基石藥物[8]。但隨著乳腺癌分子分型的發(fā)展，人們發(fā)現(xiàn)部分Luminal型乳腺癌可能存在過度化療的問題，因此提出弱化化療的思路。

關(guān)于輔助化療的減法主要來自源于兩個(gè)Panel的結(jié)果。首先，是TAILORx前瞻性對(duì)照研究[9-11]。該研究入組腋窩淋巴結(jié)陰性，HER2陰性，ER和(或)PR陽性，腫瘤直徑>1 cm(或0.6～1.0 cm且組織學(xué)分級(jí)為中高級(jí))進(jìn)行Oncotype DX檢測(cè)，低危病人(RS 0～10分)僅需內(nèi)分泌治療，9年遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)率僅2%～3%，高危病人(RS 26～100分)行內(nèi)分泌+化療。而對(duì)中危病人(RS 11～25分)進(jìn)行隨機(jī)分組?？傮w結(jié)果顯示，中危(RS 11～25)病人單純內(nèi)分泌組非劣效于內(nèi)分泌+化療組，單純內(nèi)分泌組9年DFS為83.3%，而內(nèi)分泌+化療組為84.3%，兩組之間無論iDFS、DRFS、RFS、OS都沒有差異。但是亞組分析顯示，年齡≤50歲亞組從化療中獲益較大。其中RS 16～20分病人加用化療的5年DFR提高0.8%，9年DFR提高1.6%，RS 21～25分的病人加用化療獲益更大，5年DFR獲益3.2%，OS提高4.4%，9年DFR提高6.5%，OS提高8.7%。總體來說，年齡≤50歲中約有60%的病人RS評(píng)分在16～25分，這部分人群從輔助化療中獲益較大。然而，該獲益是否歸功于化療或是化療所致的絕經(jīng)尚未可知。其次，TAILORx入組的病人相對(duì)低危(約70%為T1，約90%為G1～G2，74%為臨床低危)，這可能也是非劣效結(jié)果的原因之一。因此根據(jù)TAILORx的研究結(jié)對(duì)RS中危(11～25分)進(jìn)行化療豁免的時(shí)候需要慎重考慮，特別是在目前我國21基因檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化問題尚未解決以及缺少中國人群數(shù)據(jù)的情況下，我們應(yīng)充分結(jié)合臨床風(fēng)險(xiǎn)因素(如年齡、是否絕經(jīng)、腫塊大小，組織學(xué)分級(jí)等)來考慮是否加用化療。隨著數(shù)據(jù)的進(jìn)一步夯實(shí)，根據(jù)RS評(píng)分來篩選出豁免輔助化療的人群將是未來研究的方向[12]。

21基因檢測(cè)在指導(dǎo)HR(+)/HER2(-)且腋窩淋巴結(jié)陰性的低風(fēng)險(xiǎn)乳腺癌病人群體中的臨床價(jià)值已被認(rèn)可。對(duì)于1～3枚淋巴結(jié)陽性的病人，根據(jù)21基因檢測(cè)判斷豁免化療是否可行。2020年SABCS會(huì)議報(bào)道了RxPONDER研究的中期分析結(jié)果。研究納入RS≤25的乳腺癌病人，隨機(jī)分為化療序貫內(nèi)分泌治療 (CET)和單純內(nèi)分泌治療組(ET)，結(jié)果顯示，總體人群中，RS≤25的病人加用化療并無獲益，兩組 5年iDFS無顯著差異(P=0.30)。但絕經(jīng)前病人可從化療中顯著獲益，5年iDFS絕對(duì)獲益5.2%(94.2% vs 89.0%,P=0.0004)。而絕經(jīng)后病人未能從加用化療中獲益(P=0.82)[13]。

另一個(gè)探討淋巴結(jié)陽性(≤3枚)病人是否能夠豁免化療的研究是MINDACT，該研究通過傳統(tǒng)的臨床病理特征(Adjuvant! Online v8.0)和MammaPrint 70基因檢測(cè)來評(píng)估病人的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。兩者均低風(fēng)險(xiǎn)(cL/gL)的病人不進(jìn)行化療，兩者均高風(fēng)險(xiǎn)(cH/gH)的病人化療，而其中一種高風(fēng)險(xiǎn)(如cH/gL或cL/gH)的病人隨機(jī)化，采用內(nèi)分泌治療基礎(chǔ)上+/-化療，以進(jìn)一步尋找可以避免化療的病人。2016年報(bào)道，中位隨訪5年結(jié)果，C-High/G-Low組中，化療組較不化療組的5年DMFS獲益增加約1.5%(95.9% vs 94.4%，P=0.27)，對(duì)于C-Low/G-High組，化療帶來的DMFS獲益更小(95.8% vs 95.0%，P=0.66)。結(jié)論表明，在臨床低風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，即便基因高風(fēng)險(xiǎn)，化療也不能帶來獲益；而對(duì)臨床高風(fēng)險(xiǎn)病人，倘若提示基因低風(fēng)險(xiǎn)，化療帶來的獲益也非常有限。2020年ASCO大會(huì)報(bào)道了MINDACT試驗(yàn)隨訪8.7年的二次分析結(jié)果，cH/gL病人不接受化療者5年DMFS率達(dá)95.1%，95%可信區(qū)間為93.1%到96.6%，區(qū)間下界仍然大于閾值92%。5年DMFS率絕對(duì)差達(dá)到了2.6%，雖然較隨訪5年的結(jié)果1.5%有所提高，但是差異依然無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此從更新結(jié)果來看，不論是cH/gL或cL/gH似乎都不能從加用化療中獲益。 探索性亞組亞組分析給予我們更多的提示。雖然cH/gL病人中50歲以上的、絕經(jīng)后女性，加用化療5年DMFS獲益僅為0.2%，但對(duì)于50歲以下的、絕經(jīng)前病人，加用化療5年DMFS獲益高達(dá)5%。該結(jié)果類似TAILOR-X研究，但應(yīng)該注意的是，絕經(jīng)前女性化療的獲益可能來源于化療對(duì)卵巢功能的抑制作用，而目前研究尚不能回答這個(gè)問題。此外，對(duì)于cL/gH小腫瘤亞組(T1a-b)分析顯示化療組5年DMFS優(yōu)于未化療組(92.3% vs.84.5%)，雖然樣本數(shù)不大，但也給我們提示，小腫瘤病人中存在一部分高侵襲性亞群，基于MammaPrint70基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估可以幫助我們從小腫瘤病人中將此部分亞群病人甄別出來并進(jìn)行有效的規(guī)范化治療[14]。所以，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代將臨床特征與基因檢測(cè)有機(jī)結(jié)合，從而制定個(gè)體化治療方案，是未來的一個(gè)發(fā)展方向。

三、精準(zhǔn)強(qiáng)化化療

1.卡培他濱：由于TNBC預(yù)后差，術(shù)后沒有靶向治療和內(nèi)分泌治療維持，人們嘗試在TNBC輔助化療后應(yīng)用卡培他濱進(jìn)行強(qiáng)化治療。CIBOMA研究在蒽環(huán)類和紫杉類輔助治療結(jié)束后，序貫使用卡培他濱(1 000 mg/m2，每天2次，d1-14 每周1次，8周期)進(jìn)行強(qiáng)化輔助治療，中位隨訪7.3年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并未顯著改善DFS和OS，卡培他濱和觀察組的5年DFS率分別為79.6%和76.8%(P=0.135)，5年OS率分別為86.2%和85.9%(P=0.623)。而在預(yù)先分組的非基底樣亞型中(定義為EGFR(-)、CK5/6(-)，占總體人群的約1/4)，卡培他濱組5年DFS率為82.6%，觀察組為72.9%(HR=0.53，P=0.02)，5年OS率為89.5%，觀察組為79.6%(P=0.007)。結(jié)果提示，對(duì)于早期TNBC在標(biāo)準(zhǔn)治療后序貫卡培他濱輔助治療并未顯著改善DFS或OS，但卡培他濱能夠使非基底樣亞型疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低49%，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低52%[15]。

SYSUCC-001研究則采用節(jié)拍化療的方式提高TNBC的預(yù)后。該研究針對(duì)完成標(biāo)準(zhǔn)治療的TNBC病人采用1年卡培他濱節(jié)拍化療維持治療(650 mg/m2每天2次，1年)，經(jīng)過中位隨訪56.5個(gè)月，卡培他濱組的5年DFS率明顯優(yōu)于觀察組(83% vs.73%，HR 0.63，P=0.027)，5年DDFS率也明顯高于觀察組(85% vs.76%，HR 0.56，P=0.016)。病人依從性和耐受性好,91.4%病人按計(jì)劃完成了為期1年的卡培他濱治療。亞組分析顯示，對(duì)于絕經(jīng)后女性，組織學(xué)分級(jí)為Ⅰ級(jí)，腫瘤直徑<2 cm，淋巴結(jié)陰性的病人，節(jié)拍化療組優(yōu)于觀察組[16]。

CREAT-X研究旨在探索卡培他濱輔助治療用于術(shù)前新輔助化療未達(dá)pCR病人的療效與安全性。該研究結(jié)果顯示，對(duì)于新輔助治療未達(dá)pCR或淋巴結(jié)陽性的HER2陰性早期乳腺癌病人，術(shù)后給予卡培他濱(高劑量1250 mg/m2每天2次，d1-14 q3w，6～8周期)加強(qiáng)輔助治療，2017 JCO發(fā)表其研究結(jié)果，卡培他濱強(qiáng)化治療能顯著提高5年DFS(74.1% vs.67.6%，HR=0.70，P=0.01)與OS(89.2% vs.83.6%，HR=0.59，P=0.01)，亞組分析各個(gè)亞組均有獲益。尤其三陰亞組，5年的DFS在卡培他濱強(qiáng)化組69.8%，對(duì)照組是56.1%，絕對(duì)差值達(dá)13.7%，HR=0.58，總生存率卡培他濱強(qiáng)化組78.8%，對(duì)照組是70.3%，絕對(duì)差值8.5%均有顯著提高，HR=0.52。而且卡培他濱強(qiáng)化組安全性好，毒副作用可耐受。該研究被評(píng)價(jià)為TNBC新輔助化療后未達(dá)到pCR病人的重大發(fā)現(xiàn)[17]。

此外，F(xiàn)INXX研究提示在輔助治療階段蒽環(huán)類和紫杉類藥物的基礎(chǔ)上，同時(shí)聯(lián)合卡培他濱能夠改善TNBC亞組的預(yù)后。邵志敏教授隨即牽頭CBCSG-10研究，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合卡培他濱的試驗(yàn)組(TX-XEC)，5年的DFS率可以高達(dá)86.3%以上，相比對(duì)照組(T-FEC)提高了約6%，同時(shí)還降低了約34%的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，亞組分析顯示主要是T3/LN+的相對(duì)高危病人獲益。此外，試驗(yàn)組的毒副反應(yīng)并未升高[18-19]，2019年SABCS上一篇薈萃分析也顯示，卡培他濱與輔助化療聯(lián)用而不是替代部分輔助化療時(shí)，可改善TNBC病人的DFS和OS[20]。因此，該聯(lián)合方案對(duì)中國人群而言是一個(gè)安全、有效的治療策略。

2.劑量密集化療：2019年EBCTCG關(guān)于劑量密集輔助化療的Meta分析顯示，劑量密集化療相較常規(guī)化療能夠提高病人的DFS(10年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)28.0% vs.31.4%，絕對(duì)獲益3.4%，RR 0.86)，延長(zhǎng)OS(10年乳腺癌死亡率18.9% vs.21.3%，絕對(duì)獲益2.4%，RR 0.87)[21]，但該Meta分析納入的是1985～2011年間的數(shù)據(jù)，其中半數(shù)病人未檢測(cè)HER-2狀態(tài)中，部分?jǐn)?shù)據(jù)并未對(duì)HER2陽性乳腺癌采用抗HER2治療。針對(duì)HER2陽性乳腺癌術(shù)后劑量密集方案的PANTHER研究探討ddEC-多西他賽與常規(guī)三周方案(FEC-多西他賽)進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組無乳腺癌復(fù)發(fā)生存 (BCRFS)沒有差異[22]。此外，目前越來越多的淋巴結(jié)陰性和ER陽性乳腺癌采用基于紫杉類(非蒽環(huán)類)的方案進(jìn)行治療，但目前尚無證明此類病人應(yīng)用劑量密集化療方案是否能獲益的研究，同時(shí)計(jì)量密集方案的毒副反應(yīng)也不容忽視。此外，目前乳腺癌治療的策略是在化療上做減法，靶向及內(nèi)分泌治療上做加法，該研究結(jié)果與目前主流的治療理念是矛盾的。因此，2019年St.Gallen的投票“是否同意在輔助或者新輔助化療中推薦雙周密集方案”中，僅61%專家同意，將近40%專家反對(duì)或棄權(quán)，說明仍有爭(zhēng)議。臨床上采用雙周密集輔助化療時(shí)要謹(jǐn)慎地選擇適合人群，制定個(gè)體化治療方案。對(duì)于淋巴結(jié)陰性、老年、HER-2陽性病人而言，劑量密集化療的使用應(yīng)該更為謹(jǐn)慎，對(duì)淋巴結(jié)N2以上的高危病人在權(quán)衡利弊的基礎(chǔ)上可考慮劑量密集化療。將來需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持來篩選獲益人群。

四、小結(jié)

雖然目前的臨床實(shí)踐中內(nèi)分泌治療和靶向治療在不斷做加法，化療嘗試做減法，但我們應(yīng)清醒地看到，經(jīng)典化療藥物如蒽環(huán)類、紫杉類仍是非常重要的基礎(chǔ)藥物，化療依然是不可或缺的重要治療手段。隨著更多靶向藥物的問世，我們不是摒棄化療，而應(yīng)該走的是化療的精準(zhǔn)之路。