基于危險因素篩查的干預(yù)策略在ICU獲得性肌無力中的應(yīng)用進(jìn)展*

楊霞，于紅靜，潘澤林，于婷婷，覃湘君，吳文琤，陳利芬

（1 廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院1a 重癥醫(yī)學(xué)科，1b 護(hù)理部，廣東廣州，510260；2 中山大學(xué)護(hù)理學(xué)院，廣東廣州，510080；3 中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院護(hù)理部，廣東廣州，510080）

ICU獲得性肌無力（intensive care unit－acquired weakness，ICU－AW）指“在重癥監(jiān)護(hù)病房住院期間發(fā)生發(fā)展的、無法用危重癥疾病以外的其他原因進(jìn)行解釋的、以廣泛性肢體乏力為特征的臨床綜合征”［1］。據(jù)報道［2］，重癥監(jiān)護(hù)病房ICU－AW 的發(fā)生率在50%～100%，尤其是膿毒血癥患者，發(fā)生率遠(yuǎn)高于其他疾病患者。然而，目前仍無針對ICU－AW 的有效藥物治療［3］。一旦臨床出現(xiàn)ICU－AW，將延長機(jī)械通氣時間和ICU 住院時間，導(dǎo)致病死率和致殘率增加，降低預(yù)后生活質(zhì)量并增加醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)［4］。因此，早期識別高危因素，并針對危險因素予以干預(yù)和控制是延緩或消除ICU－AW 發(fā)生或發(fā)展的關(guān)鍵。本文旨在綜述基于危險因素篩查的干預(yù)策略在預(yù)防ICU－AW中的應(yīng)用效果研究進(jìn)展，以期提高對ICU－AW 的認(rèn)知，為ICU－AW 的預(yù)防管理提供理論參考。

1 ICU－AW 相關(guān)危險因素

1.1 疾病自身因素

1.1.1 膿毒血癥 膿毒白癥可導(dǎo)致全身神經(jīng)肌肉器官衰竭［5］。其可直接引起微循環(huán)供血減少，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)肌肉組織代謝異常或缺血缺氧、炎性因子分泌、白細(xì)胞浸潤、內(nèi)皮細(xì)胞激活以及血管通透性增加等，造成肌肉、神經(jīng)－肌肉接頭及神經(jīng)軸突的損傷［1］。苗曉等［6］構(gòu)建的ICU－AW 風(fēng)險預(yù)測模型將膿毒血癥納入模型中。張霞等［7］Meta 分析結(jié)果顯示，膿毒血癥是ICU－AW 的危險因素之一。

1.1.2 制動 健康個體長時間制動即會出現(xiàn)骨骼肌萎縮。對于嚴(yán)格臥床1d 的健康成人，肌肉每日降低1%［5］。主要是由于活動受限導(dǎo)致肌肉蛋白質(zhì)分解比例大于合成比例，引起肌肉功能喪失。BORGES 等［8］探索長期臥床制動的ICU 膿毒血癥和膿毒性休克患者肌肉消耗和肌力關(guān)系，結(jié)果顯示膿毒血癥和膿毒性休克患者在ICU 期間股直肌橫截面積每日減少1.45%，這同肌肉功能受損有關(guān)，而肌肉的流失直接影響肌力的下降。FORMENTI 等［9］研究表明，臥床制動7～10d的ICU 患者，使用床旁超聲發(fā)現(xiàn)肌肉厚度減少20%、橫截面積減少10%、回聲強(qiáng)度增加8%、羽狀角減少5%，則認(rèn)為該患者極有可能發(fā)生ICU-AW。

1.1.3 高齡、性別年齡和性別在一定程度上反映出患病前肌肉儲備的重要性。苗曉等［6］、江竹月等［10］構(gòu)建的ICU-AW 風(fēng)險預(yù)測模型顯示，高齡是ICU-AW的獨立預(yù)測因子。隨著年齡增長會出現(xiàn)老年肌肉衰減綜合征，導(dǎo)致肌肉含量減少，肌力降低。同時，研究發(fā)現(xiàn)［6-7］，女性是ICU-AW 的危險因素，其相關(guān)病理生理機(jī)制尚不清楚。

1.2 疾病治療因素：機(jī)械通氣

ICU 患者病情嚴(yán)重，常常需要通過機(jī)械通氣輔助高級生命支持。研究表明［7，11-12］，機(jī)械通氣為誘發(fā)ICU-AW 的高危獨立危險因素。機(jī)械通氣患者由于膈肌的主動運動減少而加速膈肌萎縮，嚴(yán)重者可引起膈肌無力，導(dǎo)致脫離呼吸機(jī)困難［13］。研究表明［14］，可能引起機(jī)械通氣期間膈肌出現(xiàn)收縮力下降和萎縮的機(jī)制有：①膈肌的肌纖維長度會隨肺的呼氣末正壓或周期性膨脹而改變;②膈肌的收縮和舒張活動比其他骨骼肌要多30%～40%。

1.3 特殊藥物使用

2018年《中國成人ICU 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》指出［15］，神經(jīng)肌肉阻滯劑和鎮(zhèn)靜藥物的使用是ICU-AW誘導(dǎo)因素，神經(jīng)肌肉阻滯劑可以通過抑制機(jī)體的神經(jīng)肌肉耦聯(lián)，從而抑制肌肉的收縮活性，導(dǎo)致肌無力。機(jī)械通氣患者通常需要使用鎮(zhèn)靜藥物，而神經(jīng)肌肉阻滯劑通常與足量的鎮(zhèn)靜藥物聯(lián)合應(yīng)用，兩者不僅會導(dǎo)致肌肉功能抑制，藥物的殘余效應(yīng)也會誘發(fā)ICU-AW，尤其是高齡患者。國外兩項系統(tǒng)回顧和薈萃分析顯示，皮質(zhì)類固醇藥物［16］、氨基糖苷類藥物［17］的應(yīng)用是ICU-AW 的獨立危險因素。皮質(zhì)類固醇治療可導(dǎo)致特定基因表達(dá)的變化，從而抑制蛋白質(zhì)合成，促進(jìn)肌肉萎縮［16］。氨基糖苷類藥物具有神經(jīng)毒性作用，通過抑制突觸前神經(jīng)末梢的乙酰膽堿釋放來抑制神經(jīng)肌肉傳遞［17］。但上述藥物的累積劑量和持續(xù)時間與ICU-AW 之間的關(guān)系尚無統(tǒng)一定論。

1.4 生化指標(biāo)

高血糖已被證實是ICU-AW 的獨立風(fēng)險因子［2，11-12］，相關(guān)機(jī)制可能與高血糖引起的直接毒性作用和線粒體功能障礙引發(fā)神經(jīng)肌肉軸突變性有關(guān)［2］。肌紅蛋白水平［11］在ICU-AW 的發(fā)展中起重要作用，肌紅蛋白主要存在于心肌和骨骼肌中，當(dāng)心肌細(xì)胞和（或）骨骼肌細(xì)胞受損時，肌紅蛋白可大量釋放入血。因此，除急性冠脈綜合征外，肌紅蛋白一定程度上可以反映患者骨骼肌損傷的嚴(yán)重程度［18］。入住ICU 前血蛋白水平［11，18］、炎癥因子指標(biāo)如降鈣素原［19］（procalcitonin，PCT）等在ICU-AW 的發(fā)展中起重要作用，炎癥細(xì)胞因子的分泌促使血管通透性增加、低蛋白血癥等均可導(dǎo)致組織水腫，氧和營養(yǎng)物質(zhì)攝取減少，導(dǎo)致神經(jīng)肌肉組織能量不足；同時血管通透性的增加使毒素更容易進(jìn)入神經(jīng)和肌肉組織，促使ICU-AW的發(fā)生。另有研究提示［20］，血乳酸水平每增加1mmol/L，發(fā)生ICU-AW 的風(fēng)險增加5.337 倍，即血乳酸水平與ICU-AW 發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)關(guān)系。

1.5 營養(yǎng)供給情況

于曉帆等［18］研究結(jié)果顯示，48h 后啟動營養(yǎng)供給會導(dǎo)致更高ICU-AW 發(fā)生率;陳新國等［21］研究指出，ICU-AW 的危險因素包括有全靜脈營養(yǎng)。危重疾病是一種高代謝狀態(tài)，如果缺乏適當(dāng)?shù)臓I養(yǎng)干預(yù)措施，容易發(fā)生營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良時機(jī)體會出現(xiàn)蛋白質(zhì)合成與分解失衡、代謝紊亂加重、能量消耗過多等，誘發(fā)肌肉萎縮和細(xì)胞凋亡，促使ICU-AW 的發(fā)生［22］。

2 基于危險因素篩查的干預(yù)策略

2.1 早期活動，縮短臥床制動時間

研究表明［23］，早期活動對ICU-AW 有一定的預(yù)防作用，早期活動能縮短絕對臥床制動的時間，降低機(jī)械通氣時間和ICU 住院時間，減少ICU-AW 的發(fā)生。對于早期活動的適宜時機(jī)，國外1 項系統(tǒng)評價表明［24］，機(jī)械通氣48～72h 內(nèi)進(jìn)行活動可能是改善臨床結(jié)果的最佳方法。

2018年《神經(jīng)重癥康復(fù)中國專家共識（上）》提出［25］，對于無反應(yīng)或不能主動配合，躁動-鎮(zhèn)靜評分（richmond agitation and sedation scale，RASS）<-2 分的患者，早期運動參考方案：良肢體位擺放，床上被動體位轉(zhuǎn)換；關(guān)節(jié)肌肉被動牽伸；被動四肢及軀干關(guān)節(jié)活動度維持；床上被動坐位，不同角度體位適應(yīng)性訓(xùn)練；電動斜床站立；神經(jīng)肌肉電刺激。陳名桂等［23］制定基于證據(jù)的預(yù)防ICU-AW 最佳早期活動策略提出，ICU 護(hù)士應(yīng)對患者進(jìn)行每日喚醒、意識評估和肌力評估；對于無意識的患者，請專業(yè)康復(fù)師予以四肢關(guān)節(jié)被動活動，每天1 次，每個肢體各關(guān)節(jié)主要方向均重復(fù)10 次；護(hù)士協(xié)助康復(fù)師每天給予患者功能性神經(jīng)肌肉電刺激1 次；同時做好定時翻身。

2018年《神經(jīng)重癥康復(fù)中國專家共識（上）》提出［25］，對于反應(yīng)良好或可以主動配合的患者運動治療：包括床上轉(zhuǎn)移、床上被動或主動坐位適應(yīng)性訓(xùn)練；床邊坐位、床椅轉(zhuǎn)移等。YOSEF-BRAUNER 等［26］提出的早期活動應(yīng)分為三個階段。第一階段為被動階段，包括直立坐姿時的關(guān)節(jié)活動范圍的被動激活，上肢和下肢所有關(guān)節(jié)進(jìn)行被動運動，每個動作重復(fù)6次，協(xié)助改變體位。根據(jù)手持握力測試，每肢至少有1 個關(guān)節(jié)能夠以5 倍或以上的強(qiáng)度積極活動的患者可進(jìn)入第二階段。第二階段為主動階段，包括自主積極練習(xí)四肢肢體15min；床上移動，包括坐在床的邊緣、坐立平衡訓(xùn)練，當(dāng)坐立平衡訓(xùn)練分級為2 級至4 級及以上的患者進(jìn)入第三期。第三階段為功能鍛煉，包括四肢關(guān)節(jié)15min 的積極練習(xí)、床邊坐立平衡訓(xùn)煉。包括從仰臥位到坐位、從坐位到站立等床上活動訓(xùn)練，以及配備適合患者個體的行走訓(xùn)練設(shè)備，如移動供氧設(shè)備、移動呼吸機(jī)和行走輔助設(shè)備。

盡管早期活動有諸多益處，但目前我國危重癥患者早期活動的開展率仍較低，國內(nèi)1 項橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示［27］，早期活動在機(jī)械通氣患者中的開展率僅為19.2%，非機(jī)械通氣患者的開展率為23.5%。呂露露等［28］調(diào)查了我國48 所三級甲等綜合醫(yī)院的921名ICU 護(hù)士對ICU 患者實施早期活動現(xiàn)狀，結(jié)果顯示，僅有63.08%的ICU 護(hù)士接受過早期活動相關(guān)知識培訓(xùn)和教育，53.42%護(hù)士表示臨床無多學(xué)科團(tuán)隊支持和指導(dǎo)早期活動，缺乏時間、存在安全隱患和醫(yī)療糾紛等是ICU 護(hù)士實施早期活動主要的障礙因素。臨床應(yīng)組成康復(fù)質(zhì)量評估團(tuán)隊，加強(qiáng)重視早期活動的開展［29］。早期活動能否高效實施取決于提供足夠的人力、時間、設(shè)備資源，更科學(xué)的是注重多學(xué)科合作，以團(tuán)隊形式開展早期活動，保證ICU 的每位患者都能在合適時機(jī)得到個體化的運動訓(xùn)練，使康復(fù)治療更具臨床專業(yè)性和可行性。

2.2 呼吸功能鍛煉，縮短機(jī)械通氣時間

為了避免呼吸機(jī)相關(guān)性膈肌功能障礙，臨床上應(yīng)實施膈肌保護(hù)性通氣，包括在病情允許前提下，盡量保持膈肌自主活動；避免人機(jī)不同步；采用“小潮氣量、低呼氣末正壓值”的肺通氣保護(hù)策略；同時盡早進(jìn)行膈肌功能鍛煉，包括激發(fā)自主呼吸、呼吸肌負(fù)荷訓(xùn)練、膈肌起搏器應(yīng)用、早期活動訓(xùn)練肺功能等。2018年《中國呼吸重癥康復(fù)治療技術(shù)專家共識》提出［30］，呼吸肌訓(xùn)練方案包括肌力和耐力的訓(xùn)練：呼吸肌力量訓(xùn)練主要是訓(xùn)練肌力，其原則是高強(qiáng)度低次數(shù)，推薦持續(xù)時間是15min/次，每日2 次，每周5～7 次，并連續(xù)2w 以上；呼吸肌耐力訓(xùn)練的原則為低強(qiáng)度多次數(shù)，30min/次，每周5 次，連續(xù)6～12w。

在疾病允許的情況下，2017年《美國胸科醫(yī)師學(xué)會/美國胸科學(xué)會臨床實踐指南》建議［31］：推薦對機(jī)械通氣超過24h 的成人患者使用低水平壓力支持進(jìn)行初始自主呼吸試驗。2018年《神經(jīng)重癥康復(fù)中國專家共識（中）》建議［32］，建立早期脫機(jī)策略：應(yīng)當(dāng)將每日喚醒試驗（spontaneous awakening trials，SATs）與自主呼吸試驗（spontaneous breathing trials，SBTs）相結(jié)合進(jìn)行序貫脫機(jī)治療，避免因長時間機(jī)械通氣導(dǎo)致膈肌功能減退、呼吸肌乏力，進(jìn)而引起患者對呼吸機(jī)依賴。其中SBTs 試驗通常采用吸氣壓力增加模式（PS 5～8cmH2O）。對于滿足脫機(jī)拔管標(biāo)準(zhǔn)的機(jī)械通氣患者，建議行氣囊漏氣試驗，若結(jié)果陽性，提示存在喉頭水腫和氣道痙攣的風(fēng)險，拔管后有喘鳴風(fēng)險患者，可在拔管前4h 使用激素。

2.3 合理用藥，降低并發(fā)癥

神經(jīng)肌肉阻滯劑（肌松藥）在滿足氣管插管術(shù)、重大手術(shù)、俯臥位通氣等臨床需要的同時，也會伴隨著呼吸肌無力、全身疲乏無力等神經(jīng)肌肉阻滯的副作用，建議臨床醫(yī)師應(yīng)使用中短效肌松藥、根據(jù)疾病需要及時調(diào)整肌松深度、優(yōu)化肌松管理、肌松拮抗藥合理應(yīng)用、使用期間客觀肌松監(jiān)測等［33］。2018年《中國成人ICU 鎮(zhèn)痛和鎮(zhèn)靜治療指南》強(qiáng)調(diào)［15］，對于鎮(zhèn)靜藥物的使用應(yīng)根據(jù)患者病情盡早開始每日喚醒，每日喚醒指在連續(xù)使用鎮(zhèn)靜藥物過程中，每日予以短時間鎮(zhèn)靜中斷治療，待患者鎮(zhèn)靜藥效過后，若出現(xiàn)以下三項（遵囑睜眼、眼神追蹤、遵囑握拳、遵囑動腳趾）和神經(jīng)肌肉動作，即可再根據(jù)病情需要決定是否重新給予鎮(zhèn)靜治療。目的是限制鎮(zhèn)靜藥物過量使用，減少體內(nèi)鎮(zhèn)靜藥物蓄積，縮短機(jī)械通氣時間，改善臨床結(jié)局。

不可否認(rèn)，無論是鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物、神經(jīng)肌肉阻滯劑、皮質(zhì)類固醇、氨基糖苷類等在諸多重癥疾病的救治中均發(fā)揮著必不可少的作用，在原發(fā)病救治和ICU－AW預(yù)防的衡量中，臨床醫(yī)師應(yīng)在權(quán)衡利弊使用這些藥物后，盡量限制藥物帶來的并發(fā)癥，同時密切關(guān)注患者的肌力變化，避免ICU－AW 相關(guān)的其他危險因素，以防多種危險因素聯(lián)合作用而增加對肌力的影響。

2.4 控制血糖

呂珊等［34］研究結(jié)果顯示，肌肉質(zhì)量在糖耐量異常階段就開始變差，接著出現(xiàn)肌肉量的減少。因此，臨床上應(yīng)積極控制血糖，《住院成人高血糖患者血糖監(jiān)測醫(yī)護(hù)協(xié)議處方共識》提出［35］，急危重癥患者空腹血糖控制在7.8～10.0mmol/L，餐后2h 或隨機(jī)血糖控制在7.8～13.9mmol/L。同時推薦ICU 患者急性期應(yīng)每小時監(jiān)測血糖，緩解期每4～6h 監(jiān)測血糖。1 項隨機(jī)對照研究顯示［36］，強(qiáng)化胰島素治療，即將血糖控制在80～110mg/dL（4.4～6.1mmol/L）可控制ICU－AW 的發(fā)生及發(fā)展，但有出現(xiàn)低血糖的風(fēng)險，具體應(yīng)用需要根據(jù)患者實際情況。

2.5 營養(yǎng)支持

肖燕等［37］研究顯示，高蛋白供給是ICU－AW 發(fā)生的獨立保護(hù)因素，早期（入院72h 以內(nèi)）強(qiáng)化蛋白補充（＞1.2g/（kg·d）可明顯改善重癥患者住院后期肌力情況。國外1 項隨機(jī)對照研究［38］對119 例需要腸外營養(yǎng)的重癥患者隨機(jī)接受含0.8 g/kg 或1.2 g/kg 蛋白質(zhì)的腸外營養(yǎng)溶液，結(jié)果顯示，蛋白質(zhì)水平較高組可以增加ICU 住院前7d 內(nèi)的手握力值，疲勞發(fā)生率更低，且有更高的前臂肌肉厚度。于曉帆等［18］研究顯示，氨基酸/蛋白質(zhì)＜0.8g·kg－1·d－1的膿毒癥患者ICU－AW 發(fā)生率較氨基酸/蛋白質(zhì)≥0.8g·kg－1·d－1者更高。關(guān)注蛋白攝入、優(yōu)化營養(yǎng)方案可幫助預(yù)防ICU－AW，而目前具體全面的臨床營養(yǎng)方案在ICU－AW 中的應(yīng)用尚未見報道。

ICU 護(hù)士在危重癥患者營養(yǎng)管理中起重要作用，管理內(nèi)容包括營養(yǎng)狀況評估、營養(yǎng)風(fēng)險篩查、營養(yǎng)支持方式和營養(yǎng)攝入途徑的選擇、營養(yǎng)目標(biāo)的制定、早期腸內(nèi)營養(yǎng)不耐受的觀察和預(yù)防等。危重癥患者首先應(yīng)定期進(jìn)行營養(yǎng)風(fēng)險篩查評估，2019年德國營養(yǎng)醫(yī)學(xué)學(xué)會發(fā)布的重癥營養(yǎng)指南同樣推薦［39］，使用2016年危重護(hù)理醫(yī)學(xué)學(xué)會和美國腸外和腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)會（American Society for Parenteral and Enteral Nutrition，A.S.P.E.N.）提出［40］的營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002 量表（nutritional risk screening 2002 scale，NRS2002） 來識別高營養(yǎng)風(fēng)險的重癥患者，NRS 2002≥3 分，即提示存在營養(yǎng)風(fēng)險。反映重癥患者營養(yǎng)狀況的臨床實驗指標(biāo)包括白蛋白、前白蛋白等；人體營養(yǎng)測量指標(biāo)包括體質(zhì)指數(shù)、肌肉數(shù)量、肌肉質(zhì)量等；其他營養(yǎng)評價工具有電子握力器使用、上臂圍與皮褶厚度測量、腰臀圍的測量等。通過營養(yǎng)風(fēng)險和營養(yǎng)狀況評估后，選擇個體化營養(yǎng)支持治療方式。VAN ZANTEN 等［41］提出，所有危重患者在48h 內(nèi)應(yīng)開始早期腸內(nèi)營養(yǎng)，而需要延遲腸內(nèi)營養(yǎng)情況包括腸梗阻、不受控制的休克、明顯的腸缺血、腹腔間隔室綜合征、喂養(yǎng)增加腹內(nèi)壓力腹內(nèi)高壓期間、無遠(yuǎn)端喂養(yǎng)通道的高流量腸瘺、活動性消化道出血、胃腸道殘余量高時（＞500mL/6h）等。而關(guān)于危重癥患者喂養(yǎng)途徑問題，2018年歐洲臨床營養(yǎng)與代謝學(xué)會（European Society for Clinical Nutrition and Metabolism，ESPEN）ICU 臨床營養(yǎng)指南指出［42］，經(jīng)胃喂養(yǎng)（胃管）應(yīng)作為啟動腸內(nèi)營養(yǎng)的標(biāo)準(zhǔn)途徑，對于經(jīng)胃喂養(yǎng)不耐受、使用促胃腸動力藥物仍無法改善的患者、存在反流高風(fēng)險的患者，可實施幽門后喂養(yǎng)，主要是空腸喂養(yǎng)（鼻腸管）。而危重癥患者營養(yǎng)支持策略［43］主要在于提供足量的熱量，強(qiáng)化高蛋白供給，目標(biāo)能量喂養(yǎng)量104.6～125.5 kJ·kg－1·d－1（25～30kcal·kg－1·d－1），目標(biāo)蛋白需要量1.2～2.0 g·kg－1·d－1。

3 小結(jié)

綜上所述，目前，國內(nèi)外對ICU－AW 尚無有效診治方案推薦，而臨床上患者一旦發(fā)生ICU－AW 將會引起嚴(yán)重后果。未來的研究方向可通過篩查危險因素，將獨立預(yù)測因子與ICU－AW 的關(guān)系直觀體現(xiàn)在風(fēng)險預(yù)測模型中，選出最優(yōu)模型在臨床進(jìn)行應(yīng)用，幫助臨床早期識別篩查不同風(fēng)險分層的人群，最大限度預(yù)測發(fā)生ICU－AW 的可能性。同時以ICU－AW 為主要結(jié)局指標(biāo)，開展基于危險因素篩查的早期目標(biāo)導(dǎo)向干預(yù)模式研究。目前，研究多集中在早期活動、自主呼吸鍛煉等康復(fù)問題上，缺乏針對藥物、營養(yǎng)、生化指標(biāo)等其他危險因素的干預(yù)策略在ICU-AW 中的具體應(yīng)用的報道。今后的研究，建議可結(jié)合我國現(xiàn)有的國情和床護(hù)比，借鑒國外研究成果，增加樣本量、增加臨床具體操作方案、可行性、建立隨訪體制的開展針對ICU-AW 的危險因素的科學(xué)規(guī)范護(hù)理干預(yù)實踐。通過對危重癥患者ICU-AW 的早期識別、預(yù)防的研究，探索多元化、多學(xué)科的綜合護(hù)理干預(yù)策略，提升危重癥患者的預(yù)后生存質(zhì)量。