表皮生長(zhǎng)因子受體與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

夏青，周茜寧，張琳，崔健

(解放軍總醫(yī)院京中醫(yī)療區(qū)檢驗(yàn)科，北京 100120)

非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)是常見(jiàn)的惡性腫瘤，約占所有肺癌的85%，且多見(jiàn)于男性患者，嚴(yán)重威脅患者生命安全[1]。其病因復(fù)雜，吸煙、職業(yè)因素及環(huán)境污染等均是導(dǎo)致NSCLC發(fā)生的始動(dòng)因素，患者自身因素、年齡、免疫等也與NSCLC密切相關(guān)[2]。目前NSCLC的治療主要根據(jù)腫瘤病理類型、臨床分期等采用不同的綜合治療模式，可在一定程度上改善患者臨床癥狀，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但個(gè)體基因及生理情況的差異，導(dǎo)致患者預(yù)后存在較大差異[3-4]。因此，采取科學(xué)有效的方式，早診斷、早治療，對(duì)改善患者預(yù)后具有重要意義。既往臨床診斷NSCLC的手段主要包括病理學(xué)、細(xì)胞學(xué)、醫(yī)學(xué)影像學(xué)等，雖然可提高NSCLC疾病的檢出率，但在制訂治療方案以及改善預(yù)后方面無(wú)顯著價(jià)值，應(yīng)用受限[5-6]。隨著基因組學(xué)技術(shù)的發(fā)展，臨床逐漸對(duì)NSCLC的致癌基因展開(kāi)研究。表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)是一種糖蛋白受體，多表達(dá)于細(xì)胞膜，由表皮生長(zhǎng)因子激活，影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。生理情況下，EGFR可在一定程度上促進(jìn)細(xì)胞、新生血管生成；在腫瘤組織中，EGFR在細(xì)胞侵襲及黏附中發(fā)揮重要作用，且可在一定程度上介導(dǎo)腫瘤血管生成[7-8]。研究顯示，在NSCLC患者的血清中EGFR水平較高，且EGFR在腫瘤發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色[9]?，F(xiàn)就EGFR與NSCLC關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 EGFR的生物學(xué)功能及其在腫瘤中的表達(dá)

1.1EGFR的生物學(xué)功能 EGFR與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合后可激活細(xì)胞核內(nèi)的基因，促進(jìn)細(xì)胞分裂、增殖[10]。隨著EGFR基因被發(fā)現(xiàn)，關(guān)于EGFR在腫瘤中的研究也陸續(xù)展開(kāi)[11]。EGFR結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜，其一級(jí)結(jié)構(gòu)常表達(dá)于糖蛋白受體中，EGFR一旦被激活，其下游可產(chǎn)生大量信號(hào)分子，并激活許多參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的信號(hào)通路[12]。研究顯示，EGFR與表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合后可激活下游相關(guān)通路，在促進(jìn)轉(zhuǎn)錄激活、細(xì)胞增殖、有絲分裂及抗凋亡等方面起重要作用[13]。但也有研究報(bào)道，EGFR介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)可以不依賴?yán)野彼岬鞍准っ傅墓δ?，這種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)模式也解釋了針對(duì)EGFR激酶功能的相關(guān)靶向藥物無(wú)法在所有患者體內(nèi)發(fā)揮作用的原因[14]。此外，EGFR還可在表皮生長(zhǎng)因子的刺激下轉(zhuǎn)移到線粒體，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部后發(fā)揮與酪氨酸蛋白激酶不同的功能，且EGFR在核內(nèi)聚集與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖及腫瘤預(yù)后等生物學(xué)行為具有一定聯(lián)系[15]。

1.2EGFR在腫瘤中的表達(dá) EGFR在多種腫瘤中高表達(dá)，不僅可促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程及腫瘤細(xì)胞增殖，還可促進(jìn)血管增生，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞活動(dòng)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞轉(zhuǎn)移。研究顯示，EGFR與其相應(yīng)配體結(jié)合后可在一定程度上促進(jìn)血管生成，在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起重要作用[16]。因此，近年臨床針對(duì)EGFR與腫瘤關(guān)系的研究逐漸增多。EGFR高表達(dá)可導(dǎo)致癌變，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲及新生血管形成，且在腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移中發(fā)揮一定作用。檢測(cè)血清EGFR水平對(duì)診斷結(jié)腸癌、胰腺癌、乳腺癌等均具有一定價(jià)值，可在一定程度上判斷疾病預(yù)后[17]。張丹峰等[18]通過(guò)分析EGFR表達(dá)與乳腺癌患者臨床病理狀況的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者EGFR的整體陽(yáng)性率較高，且高表達(dá)組患者的復(fù)發(fā)率及無(wú)瘤生存率均低于低表達(dá)組，患者總生存時(shí)間與EGFR水平具有一定關(guān)系。可見(jiàn)，EGFR高表達(dá)可能參與了乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，對(duì)判斷患者預(yù)后有一定價(jià)值。Kanayama等[19]選取一定量的胃癌標(biāo)本并檢測(cè)EGFR發(fā)現(xiàn)，與EGFR陰性組患者相比，EGFR陽(yáng)性組患者的生存時(shí)間較長(zhǎng)；多因素回歸分析顯示，EGFR是導(dǎo)致胃癌患者預(yù)后不佳的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推測(cè)EGFR可作為判斷胃癌患者預(yù)后的敏感指標(biāo)。由此可見(jiàn)，EGFR在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用，早期監(jiān)測(cè)患者EGFR水平，對(duì)判斷患者病情及預(yù)后十分重要。

2 EGFR與NSCLC的關(guān)系

2.1EGFR與NSCLC臨床病理的關(guān)系 NSCLC發(fā)病率較高，治愈率及5年生存率均低于20%，患者預(yù)后不佳[20]。研究顯示，很多臨床病理相關(guān)因素可能會(huì)影響肺癌患者的生存率，患者吸煙史、年齡等均可能是影響因素，但具體何種因素對(duì)NSCLC患者預(yù)后的影響最為顯著目前尚不明確[21]。中晚期肺癌最主要的特征為侵襲和轉(zhuǎn)移，腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移受多種因素共同影響，腫瘤細(xì)胞可通過(guò)組織防護(hù)屏障進(jìn)入血液，潛入靶組織或器官[22]。已有研究證實(shí)，EGFR在NSCLC患者中高表達(dá)，且在患者血清中大量存在，可作為判斷NSCLC患者病情及預(yù)后的參考指標(biāo)，同時(shí)也為肺癌患者個(gè)性化治療方案的制訂提供重要依據(jù)[23]。EGFR在肺癌組織中呈高表達(dá)，目前關(guān)于EGFR與肺癌患者臨床病理關(guān)系的研究也取得了一定進(jìn)展。覃玲艷等[24]選取50例NSCLC標(biāo)本及10例正常肺組織標(biāo)本，并通過(guò)免疫組織化學(xué)染色法檢測(cè)入選標(biāo)本的EGFR水平，結(jié)果顯示，NSCLC標(biāo)本中EGFR的陽(yáng)性表達(dá)水平顯著高于正常肺組織標(biāo)本，且EGFR與腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床病理有關(guān)，而與臨床分期無(wú)顯著關(guān)系?？梢?jiàn)，EGFR在NSCLC中高表達(dá)，影響腫瘤的生物學(xué)行為，故檢測(cè)NSCLC患者EGFR水平對(duì)評(píng)估患者腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后均具有一定意義。但該研究也存在一定局限性(納入的樣本量較少、隨訪時(shí)間不足等)，導(dǎo)致結(jié)果可能存在一定偏差。因此，未來(lái)仍需展開(kāi)大樣本、多中心的研究加以論證。

2.2EGFR水平對(duì)NSCLC的診斷價(jià)值 隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術(shù)水平的提高、各項(xiàng)醫(yī)療設(shè)備的應(yīng)用及普及，NSCLC的檢出率顯著提高[25]。但NSCLC早期難以診斷，致使NSCLC患者預(yù)后不佳，生存時(shí)間短，因此盡早鑒別和診斷NSCLC對(duì)疾病的早期治療意義重大[26]。既往臨床診斷NSCLC的方法較多，包括X線檢查、支氣管鏡檢查、細(xì)胞學(xué)檢查以及影像學(xué)檢查等。X線檢查有利于醫(yī)師觀察患者病灶的具體部位、大小以及病灶周圍組織的病變情況，可提高疾病檢出率，但不能幫助醫(yī)師判斷疾病分期，易延誤最佳治療時(shí)機(jī)，不利于患者預(yù)后，應(yīng)用存在局限[27-28]。有研究顯示，支氣管鏡檢查可幫助醫(yī)師直接觀察NSCLC患者支氣管內(nèi)的病變情況，也便于臨床醫(yī)師進(jìn)行細(xì)胞學(xué)、病理學(xué)檢查等，利于明確NSCLC的組織學(xué)類型，但支氣管鏡檢查為有創(chuàng)傷性操作，患者接納度低，誤診率也較高，故臨床應(yīng)用受限[29]。隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，超聲、磁共振成像等已被用于NSCLC的鑒別診斷，CT具有分辨率高、掃描時(shí)間短、范圍大等優(yōu)點(diǎn)，也被廣泛應(yīng)用于臨床NSCLC的鑒別診斷中。CT不僅可清晰顯示病灶的大小、部位、形態(tài)及數(shù)目等，還可顯示NSCLC與周圍組織的關(guān)系[30]。但CT局限于對(duì)腫瘤形態(tài)學(xué)方面的分析，診斷效能不佳。既往常通過(guò)淋巴結(jié)活檢、肺穿活檢等獲取小標(biāo)本進(jìn)行病理檢查確診，但這些方法獲取的腫瘤標(biāo)本量少，且往往摻雜正常細(xì)胞或壞死細(xì)胞等，對(duì)診斷的準(zhǔn)確性有一定影響。隨著血清學(xué)診斷技術(shù)的不斷發(fā)展，血清學(xué)指標(biāo)檢測(cè)逐漸被應(yīng)用于疾病的早期診斷和療效評(píng)估中。而EGFR作為糖蛋白受體，近年不斷被用于腫瘤疾病的診斷及預(yù)后評(píng)估中。研究顯示，EGFR作為一種膜蛋白，在NSCLC的鑒別診斷中具有一定應(yīng)用價(jià)值[31]。王開(kāi)云等[32]研究顯示，通過(guò)檢測(cè)外周血EGFR表達(dá)，可在一定程度上提高NSCLC的檢出率，且診斷效能高。

腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞分泌的物質(zhì)，在惡性腫瘤中表達(dá)顯著增加，一些特異性腫瘤標(biāo)志物對(duì)肺癌的早期診斷、臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及預(yù)后評(píng)估等均具有重要意義。糖類抗原125、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等均是NSCLC傳統(tǒng)的血清學(xué)腫瘤標(biāo)志物，其中糖類抗原125屬于糖蛋白抗原，半衰期短，代謝快，一旦腫瘤細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致組織結(jié)構(gòu)破壞，糖類抗原125便釋放入血，對(duì)判斷腫瘤生物學(xué)行為具有一定價(jià)值，但糖類抗原125容易受到機(jī)體炎癥反應(yīng)及合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病影響，指標(biāo)穩(wěn)定性不佳，用于早期NSCLC鑒別診斷的靈敏度和特異度均較低，診斷效能不佳[33]。EGFR作為常用血清檢測(cè)指標(biāo)，在NSCLC中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值，可作為早期鑒別診斷NSCLC及評(píng)估預(yù)后的重要標(biāo)志物[34]。秦建文等[35]選取74例NSCLC患者和40例健康對(duì)照者，分析血清EGFR檢測(cè)在NSCLC診斷中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，與健康對(duì)照者相比，NSCLC患者的血清EGFR水平顯著升高，且腫瘤TNM分期Ⅲ期、Ⅳ期患者的血清EGFR水平高于Ⅱ期患者。由此可知，血清EGFR水平異常升高對(duì)診斷NSCLC及評(píng)估患者預(yù)后具有一定價(jià)值，臨床可考慮將檢測(cè)EGFR水平作為診斷NSCLC、評(píng)估NSCLC預(yù)后的輔助方式之一。但該項(xiàng)研究仍存在一定的局限性，如未對(duì)血清EGFR水平診斷NSCLC的靈敏度、特異度以及準(zhǔn)確性等進(jìn)行研究，未具體明確血清EGFR水平診斷NSCLC的效能等。未來(lái)需進(jìn)行大樣本、前瞻性、長(zhǎng)時(shí)間的研究進(jìn)一步驗(yàn)證。

2.3EGFR在NSCLC預(yù)后評(píng)估方面的價(jià)值 NSCLC是常見(jiàn)腫瘤，病因復(fù)雜，早期無(wú)明顯癥狀，隨著疾病進(jìn)展，患者出現(xiàn)咳嗽、咯血、呼吸困難等臨床癥狀。目前，以手術(shù)為主的綜合療法是治療早期NSCLC的主要方式。手術(shù)可完整切除腫瘤病灶，為其他治療創(chuàng)造有利條件，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，提高生存質(zhì)量。但NSCLC患者的治療、預(yù)后取決于腫瘤分期，NSCLC病情具有隱匿性，約75%的NSCLC患者臨床確診時(shí)已為中晚期，多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過(guò)手術(shù)治療最佳時(shí)機(jī)，5年生存率較低，預(yù)后不佳[36]。此外，由于患者基因及生理情況的差異，預(yù)后也存在較大差異，故尋求科學(xué)有效的指標(biāo)，早期預(yù)測(cè)、評(píng)估NSCLC患者的預(yù)后狀況至關(guān)重要[37]。目前，雖然很多研究已證實(shí)EGFR在肺癌患者中呈高表達(dá)，但關(guān)于EGFR在患者預(yù)后評(píng)估中的具體價(jià)值還存在爭(zhēng)議[38]。有研究顯示，血清EGFR水平越高，患者總生存時(shí)間越短，預(yù)后越差，提示EGFR水平升高與肺癌的發(fā)生、發(fā)展有一定聯(lián)系[39]。另有研究發(fā)現(xiàn)，EGFR水平與NSCLC患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理組織學(xué)類型等無(wú)直接關(guān)系[40]。王勇等[41]通過(guò)檢測(cè)患者EGFR水平發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組、肺部良性病變組相比，NSCLC組患者的EGFR水平顯著升高；進(jìn)一步通過(guò)Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前EGFR水平升高受多種因素共同影響，患者的吸煙史、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等均是可能的影響因素；而經(jīng)生存分析發(fā)現(xiàn)，與低水平EGFR患者相比，高水平EGFR患者的總生存時(shí)間延長(zhǎng)，因此高水平EGFR可能是患者預(yù)后的影響因素?？梢?jiàn)，EGFR水平與NSCLC患者預(yù)后存在一定關(guān)系，可能是NSCLC患者預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)因子，早期檢測(cè)血清EGFR水平對(duì)判斷NSCLC患者預(yù)后具有重要意義。但該研究也存在一定的局限性，如主要討論了術(shù)前血清EGFR水平與預(yù)后的關(guān)系，并未考慮術(shù)后EGFR水平動(dòng)態(tài)變化對(duì)NSCLC患者生存時(shí)間的影響，因此研究結(jié)果的真實(shí)性和準(zhǔn)確性仍需大樣本、前瞻性、多中心的研究加以證實(shí)。

2.4EGFR指導(dǎo)NSCLC分子靶向治療 臨床對(duì)于NSCLC早、中期患者常采用根治性手術(shù)治療，對(duì)晚期患者則采取手術(shù)聯(lián)合術(shù)后化療方案進(jìn)行治療，但仍有部分患者經(jīng)過(guò)常規(guī)方案治療后預(yù)后不佳。研究顯示，EGFR基因突變與NSCLC患者治療的整體獲益具有密切聯(lián)系，與其他患者相比，攜帶EGFR敏感性基因突變的NSCLC患者無(wú)病生存期延長(zhǎng)，且預(yù)后較好[42]?？梢?jiàn)，EGFR基因突變檢測(cè)可為臨床選擇合理靶向藥物治療NSCLC提供指導(dǎo)和依據(jù)。目前手術(shù)仍是治療NSCLC的主要方式，但手術(shù)的可行性受腫瘤大小、位置等限制。EGFR突變型NSCLC是由癌基因驅(qū)動(dòng)，EGFR通過(guò)信號(hào)通路激活下游抗細(xì)胞凋亡的相關(guān)信號(hào)因子，起到促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖的作用。有研究顯示，EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor，TKI)是近年治療晚期NSCLC的重要靶向藥物，其中一代、二代EGFR-TKI可延長(zhǎng)腫瘤患者的生存期，三代EGFR-TKI可在一定程度上抑制突變型腫瘤進(jìn)展，四代EGFR-TKI目前仍在臨床試驗(yàn)階段，故將EGFR-TKI作為NSCLC患者的輔助治療，可顯著提高患者的生存率[43]。但EGFR-TKI在用藥后期可能會(huì)產(chǎn)生各種耐藥性，導(dǎo)致療效降低。因此，臨床應(yīng)通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清中EGFR基因突變情況，實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤變化，并適當(dāng)調(diào)整治療方案，進(jìn)一步提高臨床療效。

3 小 結(jié)

近年隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，NSCLC的總體療效顯著提高，但仍有部分患者經(jīng)手術(shù)或放化療等方案治療后預(yù)后不佳。因此，尋找其他新型指標(biāo)評(píng)估NSCLC患者的療效和預(yù)后至關(guān)重要。EGFR與腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移及增殖等具有密切聯(lián)系，可幫助臨床醫(yī)師早期診斷NSCLC、制訂合理的治療措施。此外，早期監(jiān)測(cè)血清EGFR水平還可指導(dǎo)NSCLC治療方案的設(shè)計(jì)，對(duì)實(shí)施分子靶向治療具有重要的指導(dǎo)價(jià)值。但目前關(guān)于EGFR在惡性腫瘤中的具體作用機(jī)制尚未完全明確，相關(guān)研究較少，且部分研究存在樣本量少、質(zhì)量控制不佳等情況，故具體結(jié)論未來(lái)需進(jìn)一步研究證實(shí)。