酒精性股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

彭普基，龍林生，彭昊

(武漢大學(xué)人民醫(yī)院骨外科，武漢 430060)

股骨頭壞死(osteonecrosis of femoral head，ONFH)又稱股骨頭缺血性壞死，是指股骨頭血供受損或中斷導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡，繼而股骨頭結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，加之髖關(guān)節(jié)需要負(fù)重，最終導(dǎo)致股骨頭塌陷和關(guān)節(jié)炎，影響全部髖關(guān)節(jié)[1-2]。ONFH多見于20～55歲人群，是臨床難治性運(yùn)動系統(tǒng)疾病之一[3]。根據(jù)發(fā)病原因ONFH可分為創(chuàng)傷性O(shè)NFH和非創(chuàng)傷性O(shè)NFH兩大類。非創(chuàng)傷性O(shè)NFH又可分為兩種類型，一種是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素引起的激素性O(shè)NFH，另一種是由于酗酒引起的酒精性O(shè)NFH。隨著酒精性O(shè)NFH患者的逐漸增多，酗酒已成為我國非創(chuàng)傷性O(shè)NFH的首要病因[4]。作為一種臨床常見病和多發(fā)病，酒精性O(shè)NFH具有極高的發(fā)病率和致殘率，病情嚴(yán)重者往往需要行人工關(guān)節(jié)置換術(shù)，給社會和患者均造成較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[5]。因此，探究酒精性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制及防治措施具有重要的意義。目前ONFH的發(fā)病機(jī)制仍未明確，導(dǎo)致ONFH的防治較為困難。酒精性O(shè)NFH的治療主要包括植骨植入、髓芯鉆孔減壓以及人工關(guān)節(jié)置換等組織工程技術(shù)[6]?，F(xiàn)就酒精性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展予以綜述。

1 酒精性O(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制

長期酗酒患者的血液黏滯度顯著增加，并伴有血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、成骨細(xì)胞脂肪變性、脂質(zhì)代謝紊亂等病理改變，使患者股骨頭內(nèi)微血管減少，骨內(nèi)壓顯著升高，最終導(dǎo)致ONFH[7-8]。酗酒是ONFH重要的危險因素，其相對危險度為7.8，酗酒量越大、酗酒時間越長，ONFH的發(fā)生風(fēng)險越高[9]。

1.1脂質(zhì)代謝紊亂 脂質(zhì)代謝紊亂是酒精性O(shè)NFH發(fā)病的重要生物學(xué)基礎(chǔ)，其病理特征是脂肪滴逐漸在患者髓腔中積累，引起股骨頭微循環(huán)障礙，導(dǎo)致骨組織缺血[10]。有學(xué)者研究酒精性O(shè)NFH與血脂水平的關(guān)系發(fā)現(xiàn)，酒精性O(shè)NFH患者的血清總膽固醇和三酰甘油水平均較健康體檢者高，低密度脂蛋白水平較健康體檢者低，而且隨著患者總膽固醇、三酰甘油水平的升高，骨壞死的嚴(yán)重程度也隨之升高，證實(shí)酒精性O(shè)NFH與血脂指標(biāo)具有顯著相關(guān)性[11]。另有研究表明，酒精性O(shè)NFH患者的凝血、血脂指標(biāo)均與健康對照組顯著不同，患者凝血異常及血脂升高證實(shí)了脂代謝紊亂和凝血功能障礙是酒精性O(shè)NFH發(fā)病的病理學(xué)基礎(chǔ)[12]。酒精可減少成骨分化，促進(jìn)骨組織內(nèi)脂肪蓄積，誘導(dǎo)成骨細(xì)胞凋亡。Samy[13]探索細(xì)胞自噬在酒精性O(shè)NFH中的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，酒精可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞自噬水平降低，增加發(fā)病風(fēng)險，其機(jī)制可能是酒精刺激影響了自噬關(guān)鍵調(diào)控分子哺乳動物雷帕霉素靶蛋白和Beclin1的表達(dá)。Okazaki等[14]研究發(fā)現(xiàn)，長期酗酒可損傷肝細(xì)胞，并誘導(dǎo)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂和血脂指標(biāo)升高，使脂肪在骨組織堆積，最終導(dǎo)致酒精性O(shè)NFH。上述研究表明，脂質(zhì)代謝紊亂在酒精性O(shè)NFH的發(fā)生過程中具有重要作用。

1.2氧化應(yīng)激 在生理?xiàng)l件下，細(xì)胞抗氧化系統(tǒng)與氧自由基的產(chǎn)生處于動態(tài)平衡狀態(tài)，在調(diào)控成骨細(xì)胞的分化和凋亡中具有重要作用。Gallegos-Hernández等[15]認(rèn)為，酒精在體內(nèi)代謝過程中通過氧化還原反應(yīng)使氧自由基過量生成，而氧自由基可消耗大量的超氧化物歧化酶，導(dǎo)致過量的氧自由基在體內(nèi)堆積，進(jìn)而引起凝血異常。氧自由基還可導(dǎo)致氧化損傷，增加成骨細(xì)胞促凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白的表達(dá)，過量的B細(xì)胞淋巴瘤-2相關(guān)X蛋白移位至線粒體，與抗凋亡蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-2進(jìn)一步結(jié)合形成二聚體，拮抗B細(xì)胞淋巴瘤-2對凋亡的抑制作用，以此方式通過誘導(dǎo)線粒體膜通道開放、降低線粒體膜電位以及激活線粒體凋亡通路等導(dǎo)致成骨細(xì)胞凋亡[16]。過量的氧自由基也可通過p53促分裂原活化的蛋白激酶等信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路介導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激和凋亡，導(dǎo)致酒精性O(shè)NFH的發(fā)生[17]。

1.3遺傳易感性 目前對酒精性O(shè)NFH的研究已深入到基因水平，遺傳易感性在酒精性O(shè)NFH發(fā)病中也起著重要作用。陳亦軒等[18]認(rèn)為，酒精能夠通過一系列途徑抑制骨形成，加快骨吸收，不利于骨組織穩(wěn)定；另外，遺傳與表觀遺傳修飾在酒精代謝過程中也發(fā)揮了重要作用，因此酒精性O(shè)NFH的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，且具有個體化現(xiàn)象[19]。有報道指出，基因多態(tài)性與酒精性O(shè)NFH的發(fā)病有關(guān)[20-21]。組織因子途徑抑制劑具有抑制外源性凝血的作用，是機(jī)體重要的抗凝因子之一。Dai等[22]研究證實(shí)，組織因子途徑抑制劑基因單倍型AAAT與酒精性O(shè)NFH的發(fā)病率呈正相關(guān)，而單倍型GAAT與酒精性O(shè)NFH的發(fā)病率呈負(fù)相關(guān)。受各種自身免疫性疾病誘導(dǎo)人內(nèi)皮型一氧化氮合酶的表達(dá)水平顯著增高，其多態(tài)位點(diǎn)rs743506和rs3918184與酒精性O(shè)NFH發(fā)病率升高有關(guān)[23]。骨保護(hù)素具有阻止成骨細(xì)胞成熟、誘導(dǎo)血管鈣化等功能，其多態(tài)位點(diǎn)rs1485286、rs1032128和rs11573828可增加酒精性O(shè)NFH的發(fā)病風(fēng)險，但rs11573856位點(diǎn)對酒精性O(shè)NFH不易感[24]。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶在調(diào)控同型半胱氨酸代謝中扮演重要角色，劉丙立等[25]研究發(fā)現(xiàn)，5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶C677T的突變與酒精性O(shè)NFH顯著相關(guān)，等位基因C攜帶者酒精性O(shè)NFH的患病率低于等位基因T攜帶者，健康對照者等位基因T出現(xiàn)的頻率顯著低于酒精性O(shè)NFH患者。也有研究指出，基質(zhì)金屬蛋白酶20與酒精性O(shè)NFH相關(guān)[26]，但還需大樣本循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持。由此可見，遺傳因素與酒精性O(shè)NFH密切相關(guān)。

2 酒精性O(shè)NFH的治療策略

酒精性O(shè)NFH的手術(shù)治療和各種非手術(shù)治療策略均有一定療效，但各有利弊。隨著細(xì)胞生物學(xué)的發(fā)展，以骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為主的生物制劑也被應(yīng)用于酒精性O(shè)NFH的治療，且療效顯著。目前學(xué)者們?nèi)栽谂で蟾训闹委煼桨浮?/p>

2.1非手術(shù)治療

2.1.1消除病因 酒精與酒精性O(shè)NFH具有明確的因果關(guān)系，酒精貫穿酒精性O(shè)NFH的全部過程，是其直接病因。酒精性O(shè)NFH的非手術(shù)治療以戒除酗酒為基礎(chǔ)，切斷患者酒精的攝入，這是決定療效的重要因素。此外，還應(yīng)指導(dǎo)患者減輕體重，同時限制患側(cè)髖關(guān)節(jié)負(fù)重、活動，必要時臥床休息也可獲得一定的效果。

2.1.2藥物治療 藥物(降脂劑、二膦酸鹽、抗氧化劑等)在臨床預(yù)防和治療酒精性O(shè)NFH方面具有顯著的療效。謝克恭等[27]將患者分為模型組和治療組，模型組給予乙醇灌胃，治療組在乙醇灌胃的基礎(chǔ)上給予口服普伐他汀鈉2 mg/(kg·d)，持續(xù)干預(yù)3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，干預(yù)后治療組患者的前列腺素E2、血清血栓素B2水平均低于對照組，因此認(rèn)為普伐他汀可有效降低血栓素B2、前列腺素E2水平，進(jìn)而降低酒精性O(shè)NFH發(fā)生的風(fēng)險。Wang等[28]用葛根素和乙醇同時干預(yù)小鼠10個月后，發(fā)現(xiàn)乙醇誘導(dǎo)的成脂基因表達(dá)水平降低，推測葛根素可抑制骨髓脂肪形成并維持骨髓干細(xì)胞的成骨分化，從而預(yù)防酒精性O(shè)NFH。雙膦酸鹽可以增加破骨細(xì)胞凋亡，減少骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞凋亡，通常用于治療骨質(zhì)疏松癥和濕疹樣上皮癌。Li等[29]的薈萃分析結(jié)果顯示，雙膦酸鹽對酒精性O(shè)NFH具有抑制作用，雙膦酸鹽可顯著改善動物模型中股骨頭骨密度和骨小梁數(shù)目。

2.1.3其他療法 其他非手術(shù)療法還包括以下幾種。①體外沖擊波療法：體外沖擊波療法可以增加成骨細(xì)胞活性，同時刺激骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2和血管內(nèi)皮生長因子活性。Russo等[30]用體外沖擊波療法治療Ficat(ONFH分期)Ⅰ期和Ⅱ期的酒精性O(shè)NFH，臨床效果顯著。②脈沖電磁療法：脈沖電磁療法通過電脈沖刺激成骨和血管生成，對早期非創(chuàng)傷性O(shè)NFH也有顯著療效。Massari等[31]對76例非創(chuàng)傷性O(shè)NFH FicatⅠ～Ⅲ期接受電磁場刺激的患者進(jìn)行回顧性分析，結(jié)果顯示，94%的FicatⅠ和Ⅱ期患者避免了人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，且疼痛和髖關(guān)節(jié)功能評分(Harris評分)均得到顯著改善。③高壓氧療法：高壓氧療法通過產(chǎn)生高濃度的溶解氧，促進(jìn)缺氧性骨組織的氧合作用并減少水腫，誘導(dǎo)血管生成，降低骨內(nèi)壓，改善微循環(huán)。Camporesi等[32]在治療早期非創(chuàng)傷性O(shè)NFH隨機(jī)對照試驗(yàn)中也提示了高壓氧療法的療效顯著。

2.2手術(shù)治療

2.2.1髓芯減壓 酒精性O(shè)NFH治療方案受患者ONFH程度、病情進(jìn)展程度等因素影響。細(xì)致、全面地評估患者病情，有助于選擇更佳的治療方案。一項(xiàng)針對酒精性O(shè)NFH患者進(jìn)行的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，非手術(shù)治療的成功率低于手術(shù)治療[20%(163/819)比97%(2 515/2 593)]，僅采取保守方法不足以根治疾病[33]。因此，手術(shù)治療方法常被作為重點(diǎn)關(guān)注。髓芯減壓術(shù)能夠緩解患者髓腔水腫，進(jìn)而延緩病情，是早期ONFH最常用的手術(shù)方法之一。對于0～ⅠA期患者，臨床可采用細(xì)針鉆孔減壓術(shù)；對于ⅠA～Ⅱ2A期患者，臨床可行粗通道核心減壓術(shù)。髓芯減壓術(shù)一般用于股骨頭無塌陷患者的治療，治療酒精性O(shè)NFH效果良好，是FicatⅠ期和Ⅱ期首選的治療方案之一。Ficat[34]對133例非創(chuàng)傷性O(shè)NFH髓芯減壓術(shù)患者進(jìn)行隨訪研究，結(jié)果顯示，約90%的患者獲得了良好的療效，術(shù)后平均隨訪9.5年，病情進(jìn)展患者較少。許珂等[35]研究髓芯減壓術(shù)治療不同類型ONFH的療效，結(jié)果表明，髓芯減壓術(shù)對酒精性O(shè)NFH患者治療的有效率為84.2%(32/38)，對激素性O(shè)NFH患者治療的有效率為80.5%(54/67)，證實(shí)髓芯減壓術(shù)治療酒精性O(shè)NFH患者效果顯著。閻亮等[36]同樣證實(shí)，髓芯減壓術(shù)可有效延緩酒精性O(shè)NFH患者股骨頭的塌陷，改善患者關(guān)節(jié)功能，臨床療效良好。Hua等[37]薈萃分析顯示，髓芯減壓術(shù)是治療酒精性O(shè)NFH安全有效的方法，總體有效率為65%(1 212/1 865)，因此認(rèn)為髓芯減壓術(shù)可改善關(guān)節(jié)功能，有效延緩疾病進(jìn)展。

2.2.2股骨近端截骨術(shù) 股骨近端截骨術(shù)的目的是將骨壞死部位從髖臼承重區(qū)域中清除，同時將重量重新分配，以降低髓內(nèi)壓，保持股骨頭中的血液供應(yīng)[38-39]。肖凱等[40]采用股骨頸基底部旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)治療10例患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，股骨頸基底部旋轉(zhuǎn)截骨術(shù)可顯著改善股骨頭負(fù)重區(qū)完整率和患側(cè)髖關(guān)節(jié)功能，有效延緩股骨頭塌陷的進(jìn)展。廖寧等[41]探究了骨盆三聯(lián)截骨術(shù)的療效，結(jié)果顯示，骨盆三聯(lián)截骨術(shù)治療能夠恢復(fù)髖關(guān)節(jié)功能，降低術(shù)后跛行的發(fā)生率及殘留畸形風(fēng)險。但截骨術(shù)并不適用于所有患者，截骨術(shù)的應(yīng)用取決于骨壞死的位置和大小，應(yīng)用推薦對象是年齡<40歲的ONFH國際分期Ⅱ期和Ⅲ期患者，且Kerboul角<200°、髖關(guān)節(jié)活動范圍正常[42]。截骨術(shù)的優(yōu)點(diǎn)在于即使關(guān)節(jié)表面出現(xiàn)塌陷也能應(yīng)用截骨術(shù)，且患者接受截骨術(shù)后的生活質(zhì)量與全髖關(guān)節(jié)手術(shù)后的結(jié)果相似[43]。截骨術(shù)的缺點(diǎn)是不利于以后施行人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)，會增加人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的手術(shù)時間、術(shù)中失血量和術(shù)后股骨干骨折的風(fēng)險，因此目前臨床已很少應(yīng)用。

2.2.3移植術(shù)和植入術(shù)

2.2.3.1移植術(shù) 骨移植術(shù)的目的是為骨壞死區(qū)域軟骨下骨提供堅(jiān)固支撐，增加受力強(qiáng)度，并改善股骨頭的血運(yùn)循環(huán)。非血管化腓骨移植與血管化腓骨移植的對比研究證明，術(shù)后7年血管化腓骨移植仍能改善髖關(guān)節(jié)功能和股骨頭塌陷率[44]。Eward等[45]的一項(xiàng)平均隨訪14.4年的研究顯示，65例接受血管化腓骨移植治療的患者術(shù)后Harris評分均顯著升高，僅5%的患者病情進(jìn)展。因此，采用血管化的骨移植較皮質(zhì)移植治療效果更顯著，但患者術(shù)后無力和疼痛是骨移植的局限。

2.2.3.2鉭棒植入術(shù) 植入術(shù)的目的是恢復(fù)骨壞死區(qū)域的力學(xué)支撐，鉭棒金屬具有高孔隙率的特殊結(jié)構(gòu)，可誘導(dǎo)成骨細(xì)胞向內(nèi)生長，有助于骨量恢復(fù)。植入術(shù)的缺點(diǎn)是由于鉭棒與周圍骨骼的牢固結(jié)合而難以去除。穆杰[46]研究發(fā)現(xiàn)，鉭棒植入術(shù)療效顯著，患者術(shù)后Harris評分和生活質(zhì)量均優(yōu)于行髓芯減壓植骨術(shù)的患者。何小強(qiáng)[47]研究發(fā)現(xiàn)，鉭棒植入治療非創(chuàng)傷性O(shè)NFH可有效緩解患者髖關(guān)節(jié)疼痛，促進(jìn)并誘導(dǎo)骨組織生長，有效延緩病程進(jìn)展，改善患側(cè)關(guān)節(jié)功能，并可避免股骨頭進(jìn)一步塌陷。

2.2.4人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù) 髓芯減壓術(shù)、截骨術(shù)、鉭棒植入術(shù)和骨移植術(shù)均可延緩酒精性O(shè)NFH的病情進(jìn)展，但病情嚴(yán)重的患者晚期常需行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)是通過置換已塌陷的股骨頭關(guān)節(jié)面，緩解髖關(guān)節(jié)疼痛和畸形，恢復(fù)患者髖關(guān)節(jié)的功能[48]。馮曉飛等[49]通過研究證明，利用骨水泥假體和非骨水泥假體行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)均效果顯著，且兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。鞏順東[50]研究證明，在酒精性O(shè)NFH患者的治療中，人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的療效較人工股骨頭置換術(shù)更顯著，而且具有手術(shù)時間短、創(chuàng)口小的優(yōu)點(diǎn)，術(shù)后可顯著改善關(guān)節(jié)功能，緩解疼痛。目前唯一有效的治療終末期酒精性O(shè)NFH的方法仍是人工全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)。

2.2.5干細(xì)胞療法 干細(xì)胞治療ONFH是目前骨科領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。干細(xì)胞可以誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞，而成骨細(xì)胞是骨壞死修復(fù)過程中的關(guān)鍵因子。有研究證明，將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞處理濃縮后輸入壞死的股骨頭中，可有效減少骨壞死的區(qū)域[51]。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞具有強(qiáng)大的多潛能分化能力，可誘導(dǎo)分化為成骨細(xì)胞，同時還具有集落形成能力和免疫原性低等特點(diǎn)[52]。另外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還可誘導(dǎo)和促進(jìn)血管生成，通過改善股骨頭血供促進(jìn)骨再生和修復(fù)，是針對酒精性O(shè)NFH干預(yù)治療的重點(diǎn)[53-54]。Zhao等[55]研究發(fā)現(xiàn)，利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療ONFH可減少骨壞死區(qū)域，減輕患者疼痛，且療效優(yōu)于髓芯減壓術(shù)。Sen等[56]對51例非創(chuàng)傷性O(shè)NFH患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)顯示，與髓芯減壓術(shù)相比，行骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射治療的患者關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)功能均顯著改善。另有學(xué)者證實(shí)，通過對比治療前后患者的影像學(xué)檢查、臨床癥狀和Harris評分，發(fā)現(xiàn)三孔髓芯減壓聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞植入可修復(fù)損傷的骨組織、改善關(guān)節(jié)功能并減輕疼痛癥狀，治療非創(chuàng)傷性O(shè)NFH效果顯著[57-58]。王森等[59]證實(shí)，多小孔立體髓芯減壓聯(lián)合自體骨髓移植具有改善關(guān)節(jié)功能、延緩ONFH病程進(jìn)展的作用。以干細(xì)胞為主的生物制劑對酒精性O(shè)NFH有較大幫助，具有極大的優(yōu)勢和潛力，可有效延緩疾病進(jìn)展。但干細(xì)胞療法在臨床應(yīng)用中也面臨許多問題，如人滑膜來源和脂肪來源間充質(zhì)干細(xì)胞的直接使用，受到干細(xì)胞產(chǎn)量少、移植后血栓形成等問題的限制，仍需進(jìn)一步研究和探索。

3 小 結(jié)

組織因子途徑抑制劑、人內(nèi)皮型一氧化氮合酶、骨保護(hù)素等基因的多態(tài)性與酒精性O(shè)NFH的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。尋找與酒精性O(shè)NFH發(fā)病相關(guān)的基因多態(tài)位點(diǎn)，并用于篩查易感酒精性O(shè)NFH的個體，對實(shí)施個體化預(yù)防、診斷和治療方案均具有重要意義。以干細(xì)胞療法為代表的生物治療是一種極具潛力的治療方式，且效果顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。但目前注入干細(xì)胞的濃度和數(shù)量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，還需進(jìn)一步探索。干細(xì)胞濃度和數(shù)量決定干細(xì)胞在植入后能否快速分化為成骨細(xì)胞，如果干細(xì)胞數(shù)量過少或濃度不夠，可能導(dǎo)致移植失敗?？傊剿骶凭設(shè)NFH的發(fā)病機(jī)制和有效防治措施仍是未來的研究方向。