早產(chǎn)預測的研究進展

蔣凌星 朱大偉 鄭秀恵 李力

早產(chǎn)定義的上限各國相同，都為妊娠37周，因各國各地區(qū)救治水平的不同，早產(chǎn)定義的下限不盡相同，一些發(fā)達國家甚至將早產(chǎn)定義的下限設(shè)置為孕20周。中國早產(chǎn)定義參照WHO標準，定義為孕28周至不足37周的分娩,依此標準計算，全世界每年有1 500萬的早產(chǎn)兒出生，而且這一數(shù)字還在增加，早產(chǎn)是導致新生兒死亡的主要原因[1]。依據(jù)目前的救治條件即使早產(chǎn)兒存活，早產(chǎn)的各種并發(fā)癥，如認知障礙、腦癱、聽力損害、視力損害、神經(jīng)發(fā)育損害等[2]，不僅會給家庭和社會帶來很大的經(jīng)濟壓力，也增加醫(yī)院救治耗費的成本和精力，還會使母親再次妊娠時發(fā)生早產(chǎn)的風險增加。此外，隨著國家二胎政策的開放，高齡因素的孕期并發(fā)癥的增加可能會提前終止妊娠，早產(chǎn)兒的數(shù)量將進一步升高。極早轉(zhuǎn)診到救治能力強的區(qū)域，可以提高早產(chǎn)兒救治的成功率，由此看來早產(chǎn)的預測顯得尤為必要。目前，由于分娩啟動是尚未破解的謎題，早產(chǎn)的發(fā)生一直懸而未決，現(xiàn)就早產(chǎn)預測的一些新觀點進行闡述。

一、早產(chǎn)的分類和危險因素

早產(chǎn)按病因分為自發(fā)性早產(chǎn)(spontaneous preterm birth，sPTB)和治療性早產(chǎn)或者醫(yī)源性早產(chǎn)。其中sPTB發(fā)病約占70%～80%，包括未足月分娩發(fā)作和未足月胎膜早破(preterm premature ruptureof the menbranes，PPROM)，而不伴PPROM的sPTB發(fā)病率最高，約占45%[3]。近年來，因醫(yī)源性早產(chǎn)易讓人產(chǎn)生早產(chǎn)是由醫(yī)護人員的不當操作造成的過失結(jié)果，為避免誤會，故更多使用治療性早產(chǎn)。

研究發(fā)現(xiàn)[4]，早產(chǎn)主要和胎膜早破、雙胎及多胎、前置胎盤、胎盤早剝、臀位、妊娠合并癥、妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)、子癇前期及子癇、孕中晚期感染、胎兒或子宮畸形、產(chǎn)前出血、負性事件、未做產(chǎn)檢有關(guān)，其中胎膜早破、子癇前期、瘢痕子宮、前置胎盤和GDM是單胎早產(chǎn)的前5位危險因素，體外受精、胎膜早破、GDM、子癇前期和瘢痕子宮是雙胎早產(chǎn)的前5位危險因素[5]。

臨床所見自發(fā)性早產(chǎn)與治療性早產(chǎn)接近等同，隨著二孩分娩和高齡產(chǎn)婦的增加，可能治療性早產(chǎn)發(fā)生的幾率會有一定的上升，防控和治療基礎(chǔ)疾病顯得更加重要，預知早產(chǎn)的發(fā)生并盡早轉(zhuǎn)診將會有益于母嬰結(jié)局。因此,預測早產(chǎn)成為了當代產(chǎn)科研究的熱點。

二、依據(jù)宮頸的物理屬性預測早產(chǎn)

1.宮頸長度測量(cervical length measurement)：既往經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度(cervical length，CL)的研究較多，多數(shù)學者認為孕中期宮頸長度小于25 mm與早產(chǎn)相關(guān)[6]。《早產(chǎn)臨床診斷與治療指南2014年版》[7]中推薦24周前經(jīng)陰道超聲測量宮頸長度<25 mm為高危病人預測方法。但整個孕期宮頸長度的變短在1～8 mm/w不等，在孕21～25周和孕26～30周宮頸縮短出現(xiàn)快速期[8]，因此，僅在24周前測量CL漏診率會增大，相比于未進行宮頸長度測量的孕婦，進行宮頸長度測量者孕周<37周的早產(chǎn)發(fā)生率顯著降低(22.1% vs 34.5%；RR=0.64，95%CI：0.44～0.94)，分娩的孕周平均推遲0.64周[9]。因此，產(chǎn)前動態(tài)觀察宮頸長度對延長孕周，降低早產(chǎn)的發(fā)生以及早產(chǎn)的管理有重要意義。研究發(fā)現(xiàn)[8]，對于單胎妊娠，兩次測量的時間間隔主要取決于首次測量的CL、CL的干預閾值和宮頸縮短的速度，例如，首次測量的CL為36 mm，干預閾值為20 mm，宮頸縮短的最大速度為8 mm/w，推薦檢測間隔最好在2周復查，如首次測量的CL>36 mm，復查間隔時間可以延長。對于有早產(chǎn)高危因素的孕婦，為降低觀察誤差，一般來說，兩次檢查的間隔時間至少1周。也有研究[10]提倡不管高危低危孕婦，只要條件許可，均可進行動態(tài)宮頸檢測。

2.宮頸硬度測量：妊娠期子宮頸和長而堅固的宮頸管、子宮頸內(nèi)口關(guān)閉，使其能承受子宮內(nèi)容物的增多和胎兒生長所產(chǎn)生的壓力維持妊娠至足月。在妊娠期間，子宮頸的力學特性發(fā)生變化，子宮頸在分娩前成熟變軟，然后隨著子宮收縮以及羊水“楔子”樣作用的發(fā)揮使子宮被動擴張。因此，通過測量宮頸硬度來評估宮頸成熟度進而判斷分娩或者早產(chǎn)的發(fā)生有一定的價值。彈性成像是一種新的超聲成像方法，可非侵入性地評估組織的力學特性即宮頸硬度[11]。妊娠中期經(jīng)宮頸彈性成像[12]測量宮頸硬度指數(shù)(cervical consistency index，CCI)預測37周前sPTB時,CCI的曲線下面積的最佳切割率的敏感性和特異性均比CL高。Hernandez-Andrade等[13]用橫波彈性成像(shear-wave elastography，SWE)來測量妊娠18～24周的孕婦的宮頸硬度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)軟宮頸即橫波速度(shear wave speed，SWS)<25百分位數(shù)，與非軟宮頸相比，sPTD<37的風險增加4.5倍；sPTD<34增加21倍；與正常宮頸相比，軟宮頸和短宮頸聯(lián)合應(yīng)用可使sPTD<37的風險增加18倍；sPTD<34的風險增加120倍。國內(nèi)報道[14]也顯示了SWE在預測早產(chǎn)中的價值，并且檢測的可重復性較好?？梢姡谌焉镏衅?，結(jié)合CL和宮頸硬度對sPTB的預測更加精確，可成為臨床預測早產(chǎn)的新方法。由于橫波彈性成像采取了自動產(chǎn)生聲波的速度來表示子宮頸硬度的原理，能克服應(yīng)變彈性成像檢查者施加壓力的差異性，具有可重復性好和更加客觀的優(yōu)點。但目前缺乏大樣本連續(xù)對整個孕期孕婦宮頸的SWS動態(tài)觀察的數(shù)據(jù)，其參考價值有待驗證。

三、依據(jù)生物標志物預測早產(chǎn)

1.胎兒纖維連接蛋白(fetal fibronectin，fFN)：既往有許多研究報道了fFN 預測先兆早產(chǎn)的臨床價值，如fFN<50 ng/mL，7 d內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)的幾率可低于3%。雖然fFN有很高的陰性預測值，但對于無癥狀孕婦和有高危因素的孕婦尤其是多胎妊娠者，基本無臨床意義[15]。在最近的一份多國早產(chǎn)診治指南的回顧性研究[16]中也指出，部分國家指南推薦fFN可用于預測先兆早產(chǎn)，而對于無癥狀的孕婦，除一個國家指南外均不推薦fFN應(yīng)用于預測無癥狀的孕婦。目前，臨床上檢測fFN主要用ELISA快速測定，若fFN檢測陰性，孕婦可免除過早的醫(yī)學干預，進而可以降低早產(chǎn)治療藥物對胎兒和孕婦的副作用和經(jīng)濟負擔。但由于fFN陽性預測值低，在急診病例中不推薦單獨用來指導治療[17]。

2.磷酸化胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-1(phosphorylated insulin-like growth factor binding protein，phIGFBP-1)：IGFBP-1主要存在于母體蛻膜細胞中，正常妊娠22周時宮頸分泌物中不能檢測到，但當先兆早產(chǎn)或早產(chǎn)有宮縮時，蛻膜與絨毛膜分離，蛻膜細胞破壞，蛻膜蛋白外漏到宮頸黏液中，即可被檢測到，以此來預測早產(chǎn)。Melchor等[18]發(fā)現(xiàn)IGFBP-1預測sPTB在7 d內(nèi)分娩的臨床價值優(yōu)于fFN。有研究[19]對比床邊快速檢查宮頸分泌物 phIGFBP-1 和 fFN 預測單胎妊娠先兆早產(chǎn)以及孕34周前早產(chǎn)發(fā)現(xiàn)phIGFBP-1比 fFN 更加可靠。7 d內(nèi)分娩的結(jié)果顯示，IGFBP-1 較 fFN 有更高的敏感性(81.1% vs 19.4%)和陰性預測值(87.7% vs 63.2%)，IGFBP-1對于PPROM早產(chǎn)預測價值更高。IGFBP-1( 膠體金法)[20]預測胎膜早破有最高的臨床價值，在350例確診為胎膜早破的孕婦中[21]，72 h內(nèi)發(fā)生早產(chǎn)159例，陽性預測值高達99.4%。由于IGFBP-1檢測不易受到宮頸分泌物、精液、尿液、少量陰道出血的影響，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床。

3.胎盤α微球蛋白-1(placental alpha micro-globulin 1，PAMG-1)：胎膜早破是引起早產(chǎn)的第一位或者第二位原因[5]。胎盤α微球蛋白-1( placentalalpha-microglobulin1，PAMG-1) 作為胎膜早破的生物標志物，在預測早產(chǎn)也有很高價值。研究發(fā)現(xiàn)[18]，相對于fFN和phIGFBP-1而言,PAMG-1對先兆早產(chǎn)的孕婦在7 d內(nèi)分娩預測價值最高，其陽性似然指數(shù)高達22.51。聯(lián)合使用宮頸長度和 PAMG-1可提高對先兆早產(chǎn)婦女發(fā)生sPTB預測的準確性[22]。PPROM(國外定義為妊娠28周前的胎膜破裂)的病因、診斷和國際治療方案的研究也推薦經(jīng)陰道拭子試驗檢測PAMG-1和IGFBP1來評判PPROM。但由于PAGM-1檢測費用昂貴，限制了其在臨床上的使用[23]。

4.炎性細胞因子：早產(chǎn)與炎癥反應(yīng)、感染、母體-胎兒間的免疫保護失衡有關(guān)，涉及到的炎性細胞因子有白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)等，他們主要通過正反饋作用刺激母胎界面放大炎性反應(yīng)，介導分娩的啟動[24]。當血清中IL-6升高時，孕婦sPTB的OR值和陽性似然指數(shù)值分別為2和12[25]。在一項前瞻性研究中[26]發(fā)現(xiàn)陰道分泌物中的IL-8升高時，sPTB的發(fā)生風險將提高 14.55倍。C反應(yīng)蛋白(CRP)預測早產(chǎn)的最佳臨界值為9 mg/L，敏感度可達93.4%[27]。鑒于IL-6、IL-8和CRP在預測早產(chǎn)中的價值，未來可擴大樣本量做進一步研究。此外[28]，血液中白細胞介素-27(IL-27)的高表達可激活胎膜上的基質(zhì)金屬蛋白酶-3和基質(zhì)金屬蛋白酶-9以及通過JNK(c-Jun N-terminal kinase)、PI3K(phosphatidylinositol3-OH kinase)或ERK(extracellular signal-regulated kinase)信號通路介導胎膜過度炎癥反應(yīng)尤其是趨化因子CXCL10(chemokine(C-X-C motif)ligand 10)的產(chǎn)生，從而導致早產(chǎn)的發(fā)生，但目前缺乏相關(guān)臨床資料表明在預測早產(chǎn)中的價值。

四、基因篩查

sPTB的病因和發(fā)病機制至今仍不明確，它屬于多基因調(diào)控的具有復雜性狀的疾病。許多研究都顯示，無論是否有感染發(fā)生，sPTB 及PPROM 都與炎癥反應(yīng)通路上介導和調(diào)節(jié)炎癥與免疫反應(yīng)的炎癥介質(zhì)的變化密切相關(guān)[29-31]。涉及這些炎癥介質(zhì)產(chǎn)生的相關(guān)基因，其位點的突變與早產(chǎn)有關(guān)。楊曉等[32-33]發(fā)現(xiàn)白細胞介素-1β(IL-1β)基C+395 3T位點、IL-6基因C-572G多態(tài)性位點與sPTB的患病風險的增加顯著相關(guān)。國外研究發(fā)現(xiàn)[34-35]，SERPINH 1基因5‘側(cè)翼區(qū)的12 bp缺失可防止非裔美國人發(fā)生PPROM，而其等位基因SERPINH 1-656T的表達與非洲或者非裔美國人PPROM發(fā)生密切相關(guān)。某些參與天然免疫應(yīng)答負調(diào)控的基因和參與抗菌肽/蛋白合成的基因如CARD-6、DEFB-1、FUT-2、MBL-2、NLRP-10和NOD-2發(fā)生了罕見的突變且僅見于PPROM[36]。此外，對歐洲血統(tǒng)婦女的全基因組聯(lián)合研究中[37]發(fā)現(xiàn)，參與子宮發(fā)育、母體營養(yǎng)和血管控制的某些基因如EBF-1、EEFSEC、AGTR-2、Wnt-4、ADCY-5和RAP2C位點上的變異與妊娠時間有關(guān)，其中EBF-1、EEFSEC和AGTR-2基因位點的變異與早產(chǎn)相關(guān)。巴西也有研究報道與炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)的相關(guān)基因MBL-2和NOS-3與sPTB相關(guān)[38]。國內(nèi)發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子α受體Ⅱ(TNFRⅡ)基因第6外顯子196T→G多態(tài)性可能成為早期預測、診斷感染性早產(chǎn)的指標[39]，但因其研究樣本量小，是否具有代表性值得商榷，是否是一個強大的早產(chǎn)獨立危險因素還有待進一步研究。可見，通過基因的檢測，可以早期識別早產(chǎn)相關(guān)基因，從而篩選出有早產(chǎn)高危風險的孕婦，以便于對高危孕婦進行更加科學的管理。目前，檢測基因的方法主要有外顯子測序和全基因組測序，在病理性炎癥的情況下，整外顯子測序和全基因組測序是識別sPTB的重要基因變異的最有希望的方法[40]。

五、結(jié)論和展望

綜上所述，目前對早產(chǎn)的預測有明確意義的是指南推薦的既往流產(chǎn)史或者早產(chǎn)史以及妊娠中期CL≤25 mm。建議在孕期保健中需要特別關(guān)注有早產(chǎn)史或晚期流產(chǎn)史的孕婦，做好炎癥的排除和宮頸長度的篩查與監(jiān)測。對于基因檢測識別高危孕婦這一新生領(lǐng)域，最具有研究價值的遺傳學內(nèi)容就是單核甘酸基因多態(tài)。除了上述提到的相關(guān)基因外，還有哪些基因突變與早產(chǎn)有關(guān)，這些突變基因和早產(chǎn)的發(fā)生到底有多大的臨床價值以及突變都發(fā)生在哪些位點還有待進一步研究。由于存活的早產(chǎn)兒在生長發(fā)育面臨的疾病和健康問題比足月兒有更大的風險，因此，預測早產(chǎn)、降低早產(chǎn)的發(fā)生率成為當今關(guān)注的熱點。為進一步降低早產(chǎn)發(fā)生率，仍需繼續(xù)研究早產(chǎn)的預測方法及其有效性。