子宮內(nèi)膜異位癥的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制研究現(xiàn)狀

于玲玉 孫振高

子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis，EMS，簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥)是指具有活性的子宮內(nèi)膜組織在子宮內(nèi)膜及宮體肌層以外的其他部位出現(xiàn)，并因其生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、反復(fù)出血而引發(fā)一系列癥狀的病癥。持續(xù)加重的盆腔粘連、疼痛、不孕是其主要的臨床表現(xiàn)。EMS屬于激素依賴性疾病，主要見(jiàn)于育齡女性。該病的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全闡明[1]。其中，子宮內(nèi)膜種植學(xué)說(shuō)普遍為學(xué)者們所接受。90%的女性月經(jīng)期有經(jīng)血逆流發(fā)生，而臨床上僅有10%發(fā)生EMS[2]。目前有證據(jù)表明免疫系統(tǒng)功能異常也可能是EMS發(fā)病的的機(jī)制之一[3]，患有EMS的婦女幾乎所有類型的免疫細(xì)胞功能均有異常，即T細(xì)胞反應(yīng)活性和NK細(xì)胞毒性降低，B細(xì)胞多克隆活化和抗體生成增加，腹膜巨噬細(xì)胞數(shù)量和活化增加以及炎癥介質(zhì)改變等[4]。本文就近年來(lái)免疫學(xué)說(shuō)在EMS中的發(fā)病機(jī)制做一綜述。

一、淋巴細(xì)胞(T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞)

淋巴細(xì)胞(lymphocyte)是體積最小的白細(xì)胞，由淋巴器官產(chǎn)生，具有免疫識(shí)別功能，分為T(mén)淋巴細(xì)胞(又名T細(xì)胞)、B淋巴細(xì)胞(又名B細(xì)胞)和自然殺傷(NK)細(xì)胞。

回顧性研究證實(shí)EMS與T細(xì)胞的改變有關(guān)[5]。調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與EMS的血管生成[6]。EMS病變的發(fā)展和生長(zhǎng)與Th2淋巴細(xì)胞數(shù)量增加引起的全身和局部體液反應(yīng)的激活有關(guān)[7]。Gogacz等[8]發(fā)現(xiàn)腹水中Th17細(xì)胞的百分比與EMS的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，由此推測(cè)Th17與總CD4+ T淋巴細(xì)胞亞群比值降低可能導(dǎo)致異位子宮內(nèi)膜過(guò)度增殖，從而導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。在EMS的發(fā)病機(jī)制中，B淋巴細(xì)胞可能通過(guò)分泌自身抗體發(fā)揮作用[9]。Riccio等[4]發(fā)現(xiàn)NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性降低可以導(dǎo)致異位內(nèi)膜黏附和增殖，進(jìn)而引起病變，從而解釋了子宮內(nèi)膜細(xì)胞的免疫逃逸機(jī)制。異位病變中子宮自然殺傷(uterine natural killer，uNK)細(xì)胞 的比例明顯偏低。Drury等[10]推測(cè)，與異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞相關(guān)的uNK細(xì)胞減少可能導(dǎo)致這些病變的早期形成。因此，淋巴細(xì)胞在EMS的發(fā)生、發(fā)展、異位內(nèi)膜的黏附增殖以及血管生成方面發(fā)揮作用。

二、樹(shù)突狀細(xì)胞

樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)是一種抗原呈遞細(xì)胞，能夠識(shí)別和捕獲抗原，促進(jìn)幼稚T細(xì)胞的分化，從而誘導(dǎo)抗原特異性免疫反應(yīng)。

腹腔DC在EMS組織中表達(dá)高水平的甘露糖受體，增加了這些細(xì)胞吞噬死亡的子宮內(nèi)膜基質(zhì)細(xì)胞的能力，從而促進(jìn)了EMS的發(fā)生[11]。病變內(nèi)活化的DC激活T細(xì)胞，導(dǎo)致EMS早期病變建立的損傷，對(duì)病變腹膜DC亞群的修飾可抑制EMS病變的生長(zhǎng)[12]。雖然目前還不清楚DC是從全身循環(huán)進(jìn)入子宮內(nèi)膜，還是在局部進(jìn)行克隆性擴(kuò)張，但外周血DC池的周期性波動(dòng)在某種程度上可能與子宮內(nèi)膜DC密度和功能的變化有關(guān)[13]。

由此可見(jiàn)，淋巴細(xì)胞可通過(guò)表達(dá)高水平的甘露糖受體以及激活T細(xì)胞的方式參與了EMS的發(fā)生與發(fā)展。

三、中性粒細(xì)胞

中性粒細(xì)胞是抵御病原體入侵的早期防御因素之一。中性粒細(xì)胞所含的多種顆粒與由吞噬激活的“呼吸爆發(fā)”過(guò)程是中性粒細(xì)胞消滅與清除病原體的主要手段，這也是可能造成組織損傷的重要因素。

研究發(fā)現(xiàn)，EMS患者體內(nèi)中性粒細(xì)胞的水平是增高的，并指出中性粒細(xì)胞可能參與病變中新生血管的生成[14]。中性粒細(xì)胞增強(qiáng)EMS的幾種機(jī)制已經(jīng)被提出，但大部分是基于它們的細(xì)胞因子的表達(dá)。中性粒細(xì)胞產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、 IL-8、IL-12和CXCL10、CXCL12等，可促進(jìn)疾病進(jìn)展[15]。中性粒細(xì)胞可通過(guò)分泌中性粒細(xì)胞彈性酶等蛋白酶激活各種關(guān)鍵介質(zhì)，促進(jìn)EMS的初始發(fā)展[16]。

綜上，中性粒細(xì)胞可分泌生化因子，促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞的生長(zhǎng)、侵襲以及血管生成。

四、肥大細(xì)胞

肥大細(xì)胞(mastocyte ，MC)表面具有IgE的高親和力受體，可因結(jié)合IgE而激活。激活的肥大細(xì)胞能釋放出細(xì)胞顆粒所含的物質(zhì)，引起一系列的血管變化與炎癥反應(yīng)。

研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞在EMS的纖維化、黏附過(guò)程和疼痛的產(chǎn)生過(guò)程中發(fā)揮作用[17]。在EMS中，肥大細(xì)胞釋放的產(chǎn)物可以通過(guò)對(duì)神經(jīng)元的直接作用促進(jìn)痛覺(jué)過(guò)敏和疼痛的發(fā)生。許多研究表明，MC穩(wěn)定劑或抑制劑能夠在動(dòng)物EMS模型中減小病變的大小和/或減輕EMS相關(guān)疼痛的嚴(yán)重程度[18]。Tsuji等[19]利用子宮頸內(nèi)抹片的方法發(fā)現(xiàn)EMS中痛經(jīng)婦女的宮頸內(nèi)涂片中肥大細(xì)胞明顯多于非痛經(jīng)婦女，而宮頸肥大細(xì)胞的數(shù)量與EMS和痛經(jīng)的嚴(yán)重程度無(wú)關(guān)。雌激素能促進(jìn)EMS病變的生長(zhǎng)，并可能通過(guò)激活肥大細(xì)胞介導(dǎo)EMS的發(fā)病，其機(jī)制可能與增加腫瘤壞死因子-α和神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平有關(guān)[20]。因此，肥大細(xì)胞參與異位內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、生長(zhǎng)，尤其是疼痛的發(fā)生過(guò)程。

五、單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等)

單核/巨噬細(xì)胞是體內(nèi)一群重要的免疫細(xì)胞，具有強(qiáng)大的吞噬、殺菌、清除凋亡細(xì)胞及其他異物的能力，參與免疫應(yīng)答、免疫效應(yīng)與免疫調(diào)節(jié)。

巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的吞噬活性降低可能是EMS的發(fā)病機(jī)制之一，但具體機(jī)制尚不清楚[21]。由于EMS病變本質(zhì)上是反復(fù)組織損傷和修復(fù)，M1巨噬細(xì)胞可能在子宮內(nèi)膜異位癥的初始階段介導(dǎo)組織損傷并引發(fā)炎癥反應(yīng)，隨后M2巨噬細(xì)胞參與介導(dǎo)組織修復(fù)和子宮內(nèi)膜異位癥病變的生長(zhǎng)[22]。巨噬細(xì)胞來(lái)源的胰島素樣生長(zhǎng)因子-1是EMS引起疼痛的關(guān)鍵神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)敏化因子。另外，具有夸張修復(fù)特性的巨噬細(xì)胞可能促進(jìn)EMS的生長(zhǎng)和發(fā)展[23]。EMS中單核細(xì)胞的骨髓源性抑制細(xì)胞(Mo-MDSCs)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tregs)的擴(kuò)增參與EMS患者腹腔免疫抑制微環(huán)境的形成，從而促進(jìn)EMS的進(jìn)展[24]。

由此看來(lái)，單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)可促進(jìn)EMS病變血管的生長(zhǎng)，其產(chǎn)生的促炎細(xì)胞因子可能促進(jìn)炎癥環(huán)境的建立，促進(jìn)EMS的發(fā)展。

六、免疫活性分子/炎癥介質(zhì)

參與免疫應(yīng)答的或與免疫應(yīng)答有關(guān)的生物分子統(tǒng)稱免疫分子，其主要生物作用是通過(guò)與相應(yīng)因子結(jié)合，在免疫細(xì)胞的識(shí)別、細(xì)胞間信息傳遞、細(xì)胞間的相互作用、細(xì)胞組織間的連接等方面發(fā)揮作用。

研究發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素(IL)-10和IL-17A雙分泌Th17細(xì)胞促進(jìn)了子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞(ESCs)的生長(zhǎng)、黏附、侵襲和深度浸潤(rùn)，從而加速了EMS的進(jìn)展[25]。IL-8參與了EMS發(fā)展的所有過(guò)程，它能誘導(dǎo)異位子宮內(nèi)膜細(xì)胞的黏附、侵襲、著床和增殖，還可能通過(guò)凋亡保護(hù)異位細(xì)胞免于死亡[26]。IL-33可啟動(dòng)局部和全身的信息傳遞，刺激EMS病變的增殖并誘導(dǎo)血管生成，體外用IL-33刺激子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和EMS上皮細(xì)胞，可產(chǎn)生促炎癥性和血管生成細(xì)胞因子[27]。程序性細(xì)胞死亡蛋白(PD)-1及其配體的表達(dá)可能有助于T細(xì)胞的持續(xù)活化和炎癥及組織損傷的發(fā)生發(fā)展[28]。與先天免疫相關(guān)的c型凝集素受體和與B細(xì)胞適應(yīng)性免疫相關(guān)的免疫球蛋白協(xié)同作用，參與EMS的發(fā)病[29]。Wang等[30]發(fā)現(xiàn)EMS合并不孕癥患者腹腔積液中有多種真菌體，但它們不是主要致病因素。炎癥因子(IL-6、IL-10,IL-13、 腫瘤壞死因子-α(TNF-α))可以作為診斷EMS與不孕的重要參考指標(biāo)。

由此可見(jiàn)，免疫活性分子參與異位內(nèi)膜的生長(zhǎng)、黏附、侵襲、增殖以及血管生成，在子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展中也起著不可或缺的作用。

七、結(jié)論

通過(guò)近年的文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，免疫學(xué)因素在EMS的發(fā)病機(jī)制中占有重要地位，許多研究表明，多種免疫細(xì)胞，如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等參與EMS的發(fā)生與發(fā)展。雖然對(duì)EMS的病理生理學(xué)尚未完全了解，但免疫系統(tǒng)在該疾病中起關(guān)鍵作用已是不爭(zhēng)的事實(shí)。本文從免疫學(xué)的角度對(duì)EMS的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行總結(jié)，但多數(shù)理論尚不明確，仍存在局限性，未來(lái)需要通過(guò)更多大樣本、多中心合作的方式，獲得更加明確的解釋，從而為EMS的診斷和治療奠定更加堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。