林奇綜合征患者子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的篩查與預(yù)防

楊子慧，劉新宇，楊曦，文佳，張瓊瓊，廖秦平

林奇綜合征（Lynch syndrome，LS）是一種常染色體顯性遺傳的癌癥易感綜合征，其是由DNA 錯(cuò)配修復(fù)（mismatch repair，MMR）基因功能缺失引起，最終導(dǎo)致基因組中高度重復(fù)DNA 序列不穩(wěn)定，即微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（microsatellite instability，MSI），關(guān)鍵區(qū)域的MSI 則會(huì)對(duì)正常信號(hào)通路轉(zhuǎn)導(dǎo)、基因翻譯與轉(zhuǎn)錄以及蛋白修飾表達(dá)等產(chǎn)生影響，最終導(dǎo)致腫瘤發(fā)生[1]。主要的MMR 蛋白有DNA 錯(cuò)配修復(fù)蛋白1（MutL homolog 1，MLH1）、MLH2、MLH6 及PMS2 等，這些蛋白遺傳致病性變異易使攜帶者感染多發(fā)性惡性腫瘤，特別是子宮內(nèi)膜癌、結(jié)直腸癌和卵巢癌，通常比在同一部位發(fā)生的散發(fā)腫瘤發(fā)病年齡更小[2]。研究發(fā)現(xiàn)，LS 是大多數(shù)遺傳性子宮內(nèi)膜癌和結(jié)直腸癌的病因[3]。近年研究發(fā)現(xiàn)，LS 相關(guān)性子宮內(nèi)膜腫瘤的特點(diǎn)是大量免疫細(xì)胞浸潤(rùn)，因此對(duì)免疫治療非常敏感[4]。早期篩查及預(yù)防LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌不僅有利于患者自身，還可以提示其直系親屬早篩查、早預(yù)防，從而獲得LS 及其相關(guān)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的治療機(jī)會(huì)。因此，現(xiàn)就LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌及卵巢癌的篩查與預(yù)防研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌發(fā)病概述

對(duì)于患有LS 的女性來(lái)說(shuō)，患婦科腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)較高，不亞于患結(jié)腸癌的風(fēng)險(xiǎn)?；加蠰S 的女性患子宮內(nèi)膜癌終生風(fēng)險(xiǎn)為40%～60%，患卵巢癌的終生風(fēng)險(xiǎn)為4%～24%[5]。子宮內(nèi)膜癌或卵巢癌可以是女性LS的首發(fā)惡性腫瘤，也可以是第二原發(fā)惡性腫瘤。文獻(xiàn)報(bào)道，在同時(shí)患有結(jié)腸癌和婦科腫瘤的LS 婦女的研究中，50%的LS 患者以婦科腫瘤為前哨癌[1]。研究表明60%的LS 患者會(huì)以婦科惡性腫瘤為首發(fā)惡性腫瘤[2]。近十幾年的研究主要集中在描述LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的病理類(lèi)型。

1.1 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌與LS 相關(guān)的子宮內(nèi)膜癌可以發(fā)生在不同的年齡范圍，但確診時(shí)的平均年齡較年輕。有研究報(bào)道，LS 女性患子宮內(nèi)膜癌的平均診斷年齡為49 歲（26～87 歲），2011 年法國(guó)40 家癌癥研究所的報(bào)告顯示LS 女性患子宮內(nèi)膜癌的平均年齡為47.5 歲（29～73 歲）[6]。據(jù)報(bào)道，LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的組織病理學(xué)主要是子宮內(nèi)膜樣腺癌，但也可以看到非子宮內(nèi)膜樣腺癌的亞型（包括透明細(xì)胞、乳頭狀漿液性等）[7]。雖然子宮下段（lower uterine segment，Lus）子宮內(nèi)膜癌在所有子宮內(nèi)膜癌中比例不到5%，但患有Lus 子宮內(nèi)膜癌的女性患LS 的風(fēng)險(xiǎn)很高，Lus 子宮內(nèi)膜癌在LS 女性中發(fā)生比例更高的原因尚不清楚。

1.2 LS 相關(guān)卵巢癌Bonadona 等[6]報(bào)道LS 女性終生患卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)為8%（95%CI 為2%～39%）。德國(guó)和荷蘭的聯(lián)合隊(duì)列研究專(zhuān)注于除結(jié)直腸和子宮內(nèi)膜外的LS 相關(guān)癌癥風(fēng)險(xiǎn)，發(fā)現(xiàn)LS 女性終生患卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)為8%（95%CI 為5.8%～10.3%）[8]。LS 相關(guān)卵巢癌終生并發(fā)其他癌癥的概率為6%～12%[9-10]。與LS相關(guān)的卵巢癌的診斷年齡也比散發(fā)性卵巢癌人群年輕[11-13]。據(jù)報(bào)道，與LS 相關(guān)的卵巢癌的平均診斷年齡為45 歲（26～79 歲）[9]。Watson 等[14]發(fā)現(xiàn)與LS 相關(guān)卵巢癌表現(xiàn)出各種組織病理亞型，主要但不完全是上皮性和浸潤(rùn)性的卵巢癌，其中22%表現(xiàn)為同步的原發(fā)性子宮內(nèi)膜癌。

2 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的篩查

2.1 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的篩查在普通人群中沒(méi)有子宮內(nèi)膜癌篩查的建議，因?yàn)榇蠖鄶?shù)子宮內(nèi)膜癌患者都有癥狀（不規(guī)則陰道出血），并且在早期被診斷出來(lái)。由于患有LS 的婦女存在較高的終生子宮內(nèi)膜癌患病風(fēng)險(xiǎn)，有研究人員提出了針對(duì)LS 患者子宮內(nèi)膜癌的篩查方法。然而，這些研究大多是小型單一機(jī)構(gòu)研究，沒(méi)有隨機(jī)化的前瞻性數(shù)據(jù)可用于指導(dǎo)實(shí)踐[15]。

2.1.1 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌經(jīng)陰道超聲篩查早期關(guān)于使用經(jīng)陰道超聲（transvaginal ultrasound，TVS）作為女性LS 篩查方式的研究并不成功。絕經(jīng)前婦女在整個(gè)月經(jīng)周期中，經(jīng)陰道超聲檢查的子宮內(nèi)膜厚度差異較大，而這些婦女在接受篩查的患者中占很大比例。研究表明，作為子宮內(nèi)膜癌的篩查手段，TVS 缺乏敏感性[16]。

2.1.2 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌活檢篩查隨后的研究集中在通過(guò)子宮內(nèi)膜活檢篩查患有LS 相關(guān)的婦科腫瘤。Renkonen-Sinisalo 等[17]報(bào)道了175 例患有LS的婦女，在每年1 次的子宮內(nèi)膜活檢篩查中檢出11例子宮內(nèi)膜癌患者。與那些出現(xiàn)癥狀的子宮內(nèi)膜癌婦女相比，LS 婦女篩查出的子宮內(nèi)膜癌有的已發(fā)展到晚期。此外，J?rvinen 等[18]的一項(xiàng)研究描述了子宮內(nèi)膜活檢的長(zhǎng)期效果，在103 例LS 女性隊(duì)列中，每年進(jìn)行1 次的TVS 和子宮內(nèi)膜活檢篩查，在11.5 年隨訪后，雖然通過(guò)TVS 和子宮內(nèi)膜活檢篩查確定了一些子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌，但監(jiān)測(cè)子宮內(nèi)膜癌的效果很難證明，因?yàn)樽訉m內(nèi)膜癌的結(jié)局往往是良好的，即使對(duì)那些未經(jīng)篩查但有癥狀的婦女來(lái)說(shuō)也是如此。有研究對(duì)41 例LS 婦女進(jìn)行門(mén)診宮腔鏡引導(dǎo)下的子宮內(nèi)膜活檢（outpatient hysteroscopy and endometrial sampling，OHES），4 例婦女在活檢中發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌或非典型子宮內(nèi)膜增生，對(duì)這4 例婦女隨訪22 個(gè)月，期間均無(wú)惡性腫瘤發(fā)生[19]。另有研究提出了采用子宮內(nèi)膜沖洗液進(jìn)行MSI 分析的方法來(lái)篩選LS 患者是否患有子宮內(nèi)膜癌[20]。門(mén)診宮腔鏡檢查和子宮內(nèi)膜沖洗都有可能作為L(zhǎng)S 婦女的門(mén)診篩查選擇，但對(duì)于通常在早期出現(xiàn)癥狀的癌癥是否有必要進(jìn)行篩查仍然有待探討。目前針對(duì)LS 患者采用子宮內(nèi)膜活檢作為篩查手段僅是共識(shí)意見(jiàn)，一般建議從30～35歲開(kāi)始每年進(jìn)行一次子宮內(nèi)膜活檢，或者在家族中最早被診斷為子宮內(nèi)膜癌年齡的5～10 年之前開(kāi)始每年做一次子宮內(nèi)膜活檢，患有LS 的婦女應(yīng)特別針對(duì)與子宮內(nèi)膜癌相關(guān)的癥狀進(jìn)行咨詢(xún)，包括絕經(jīng)后出血或者絕經(jīng)前不規(guī)則出血。

2.1.3 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌MSI 及MMR 篩查據(jù)估計(jì)，20%～40%的子宮內(nèi)膜癌具有微衛(wèi)星高不穩(wěn)定性（microsatellite instability-high，MSI-H）狀態(tài)或MMR蛋白（MLH1、MSH2、MSH6 和PMS2）的表達(dá)缺失[21]。子宮內(nèi)膜癌中MMR 缺失最常見(jiàn)的原因是通過(guò)MLH1 啟動(dòng)子甲基化導(dǎo)致MLH1 蛋白的零星表觀沉默。由于MMR 蛋白的遺傳突變與LS 發(fā)病密切相關(guān)，使得MSI 甲基化檢測(cè)、MMR 蛋白免疫組織化學(xué)染色及MLH1 啟動(dòng)子高甲基化（MLH1 promoter hypermethylation，MLH1-hyper）分析在相關(guān)的腫瘤篩查中得到了廣泛的采用[3,22]。目前基因檢測(cè)平臺(tái)可以檢測(cè)到目前已知的大多數(shù)類(lèi)型的基因突變，通量高及速度快[23]。有研究提出，無(wú)論什么時(shí)候出現(xiàn)MMR缺陷，即MMR 蛋白表達(dá)缺失、MSI 以及MLH1 缺失、MLH1-hyper 缺失的腫瘤，都應(yīng)該進(jìn)行細(xì)胞分析，然后對(duì)4 個(gè)MMR 基因進(jìn)行測(cè)序，以了解相關(guān)基因及蛋白表達(dá)變化，從而進(jìn)行個(gè)體化預(yù)防及治療[22]。

2.2 LS 相關(guān)卵巢癌的篩查T(mén)akeda 等[24]通過(guò)篩查患者的臨床和家族史，采用美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)（2007）和LS 基因突變預(yù)測(cè)模型進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，認(rèn)為這種篩查策略可能對(duì)這些患者的診斷有效。目前，LS相關(guān)卵巢癌基因測(cè)序已使其對(duì)新的腫瘤進(jìn)行體細(xì)胞突變測(cè)序成為可能，已經(jīng)有部分研究將基因測(cè)序作為篩查L(zhǎng)S 相關(guān)卵巢癌的方法之一[25]，但由于篩查成本較高，其大規(guī)模推廣價(jià)值還有待考證。

級(jí)聯(lián)篩查是近年來(lái)提出的通過(guò)對(duì)雙親患有遺傳疾病的子女進(jìn)行遺傳咨詢(xún)以及相關(guān)檢測(cè)從而進(jìn)行篩查的方法。級(jí)聯(lián)研究通過(guò)考慮家庭影響以及以家庭為基礎(chǔ)進(jìn)行的相關(guān)篩查干預(yù)，利用專(zhuān)業(yè)的醫(yī)生團(tuán)隊(duì)給予專(zhuān)業(yè)的指導(dǎo)及跨學(xué)科研究，從而最大限度地篩查出潛在的LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌和LS 相關(guān)卵巢癌。完善的級(jí)聯(lián)遺傳篩查的成本效益較好，這也是進(jìn)一步推動(dòng)級(jí)聯(lián)篩查的必要性和重要性所在[26]。

3 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的預(yù)防

3.1 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌的藥物預(yù)防一項(xiàng)大型的癌癥研究指出口服避孕藥的婦女相對(duì)于未口服避孕藥的婦女，患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)降低了50%[27]。Crosbie 等[28]在51 例患有LS 婦女中進(jìn)行了一項(xiàng)前瞻性的子宮內(nèi)膜癌預(yù)防研究，檢測(cè)了口服避孕藥或醋酸甲羥孕酮短期治療前后的子宮內(nèi)膜增殖標(biāo)志物的變化情況，使用3 個(gè)月后兩種治療均導(dǎo)致增殖標(biāo)志物（Ki-67）下降，服用口服避孕藥或醋酸甲羥孕酮后子宮內(nèi)膜發(fā)生典型的組織學(xué)變化，包括子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞蛻膜化和腺體萎縮。這些研究提示口服避孕藥和醋酸甲羥孕酮是LS 婦女罹患子宮內(nèi)膜癌合理的預(yù)防藥物。

3.2 LS 相關(guān)卵巢癌的藥物預(yù)防有研究指出，口服避孕藥在具有一般風(fēng)險(xiǎn)的婦女中降低了50%的卵巢癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[29]。雖然數(shù)據(jù)有限，但口服避孕藥可能是LS 婦女子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)防選擇。

3.3 LS 相關(guān)子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌的手術(shù)預(yù)防鑒于LS 婦女患子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，以及這些癌癥篩查的局限性，為降低子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的罹患風(fēng)險(xiǎn)而進(jìn)行的全子宮切除術(shù)和雙側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)（total hysterectomy and bilateral salpingooophorectomy，THBSO）也是無(wú)生育要求的LS 患者的一個(gè)重要的預(yù)防LS 相關(guān)婦科癌癥的方法[9]。

THBSO 已經(jīng)被多個(gè)研究組織認(rèn)為是一種降低風(fēng)險(xiǎn)的選擇，已經(jīng)完成生育的LS 婦女可以考慮采取此項(xiàng)預(yù)防措施。絕經(jīng)前THBSO 會(huì)導(dǎo)致提前絕經(jīng)，醫(yī)生和患者應(yīng)該考慮手術(shù)時(shí)機(jī)和術(shù)后醫(yī)療管理的選擇。Bonadona 等[6]發(fā)現(xiàn)，40 歲以上患者子宮內(nèi)膜癌的累積風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)2%，卵巢癌的累積風(fēng)險(xiǎn)不超過(guò)1%，這表明預(yù)防工作應(yīng)該集中在40 歲及以上的女性。為了在降低THBSO 風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)解決隱匿性子宮內(nèi)膜癌的可能性，建議術(shù)前進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢。如果一名婦女已知患有LS，并且還需要結(jié)腸手術(shù)，可以同時(shí)進(jìn)行THBSO。

由于子宮內(nèi)膜癌經(jīng)常表現(xiàn)為異常陰道出血等癥狀，而且子宮內(nèi)膜癌的存活率很高，目前尚不清楚LS 婦女的子宮內(nèi)膜癌預(yù)防手術(shù)會(huì)在多大程度上影響其發(fā)病率和死亡率。雖然篩查結(jié)腸鏡檢查已被證明可以降低LS 患者的結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率，但關(guān)于LS 患者進(jìn)行THBSO 的研究數(shù)據(jù)較少。有學(xué)者研究了婦科癌癥篩查對(duì)患有LS 的婦女群體的影響，發(fā)現(xiàn)2 例患有LS 的婦女在篩查后的1 年內(nèi)被診斷出患有卵巢癌，隨后死亡，并認(rèn)為這加強(qiáng)了患有LS的婦女在生育完成后考慮降低風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行THBSO 的意識(shí)[23,30]。

綜上所述，現(xiàn)已廣泛認(rèn)同患有LS 的婦女患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。盡管沒(méi)有明確的療效數(shù)據(jù)支撐，但對(duì)于沒(méi)有做好手術(shù)預(yù)防準(zhǔn)備的患有LS 的婦女，每年可以進(jìn)行子宮內(nèi)膜活檢和TVS 檢查子宮、卵巢是有必要的。口服避孕藥是普通人群中子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌的有效預(yù)防措施，相關(guān)生物標(biāo)記物研究支持將其用于患有LS 的婦女。THBSO 手術(shù)預(yù)防的明顯益處也得到了初步認(rèn)定，但對(duì)于其術(shù)前溝通及術(shù)后隨訪支持是有必要的，而這些措施對(duì)提高患者生存質(zhì)量有著積極意義[31]。最后，對(duì)于這些高危人群應(yīng)充分在考慮患者情況下制定合理的篩查和預(yù)防策略。