早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的診治進(jìn)展

梁佩珊 林琨

(廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院兒科,廣西 南寧,530199)

人類的早期營(yíng)養(yǎng)狀況及生長(zhǎng)發(fā)育情況對(duì)健康質(zhì)量有深遠(yuǎn)的影響[1]。中國(guó)為早產(chǎn)兒出生大國(guó)，早產(chǎn)兒出生人數(shù)位居世界第2位（不包括胎齡小于28周者）[2，3]。早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受及相關(guān)并發(fā)癥增多，嚴(yán)重影響早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育及生活質(zhì)量。不同胎齡及不同出生體重兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率不一，胎齡越小，出生體重越低。國(guó)內(nèi)外均有相關(guān)的研究報(bào)道，黃瑛等[4]報(bào)道出生體重<2000g早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率為22.1%；董梅等[5]報(bào)道極低出生體重兒發(fā)生率為55%；Akintorin等[6]報(bào)道超低出生體重兒發(fā)生率為71%，1001-1250g早產(chǎn)兒發(fā)生率為38%，因此喂養(yǎng)問(wèn)題已經(jīng)成為早產(chǎn)兒臨床營(yíng)養(yǎng)管理中最具有挑戰(zhàn)性的問(wèn)題之一，是決定早產(chǎn)兒成活率及遠(yuǎn)期生活質(zhì)量的關(guān)鍵，如何保證生存能力較差的早產(chǎn)兒能夠得到科學(xué)合理的喂養(yǎng)，提高喂養(yǎng)耐受性，也是全球新生兒科醫(yī)生最關(guān)注的焦點(diǎn)。

1.喂養(yǎng)不耐受的定義

喂養(yǎng)耐受性是指早產(chǎn)兒能安全地?cái)z取和消化提供所需充足熱卡的腸內(nèi)喂養(yǎng)量，不出現(xiàn)吸入、感染或胃腸功能紊亂等并發(fā)癥[7]。因此，早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受通常是指腸內(nèi)喂養(yǎng)不能耐受而出現(xiàn)如頻繁嘔吐、胃潴留、反復(fù)腹脹、便秘、消化道出血等一系列癥狀和體征，嚴(yán)重可出現(xiàn)敗血癥、壞死性小腸結(jié)腸炎等并發(fā)癥，增加早產(chǎn)兒的死亡風(fēng)險(xiǎn)。近10年來(lái)，喂養(yǎng)不耐受在國(guó)際上仍缺乏統(tǒng)一的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)，從2003年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)[8]，到Khashu[9]等國(guó)外學(xué)者們多數(shù)根據(jù)嘔吐次數(shù)、腹脹情況及喂養(yǎng)殘余量來(lái)定義早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受。目前，我國(guó)則采用邵肖梅等主編的《實(shí)用新生兒學(xué)》第4版[10]對(duì)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①喂奶后胃食管返流，頻繁嘔吐，嘔吐次數(shù)≥3次／d；②奶量不增加（或減少）超過(guò)3d；③回抽出咖啡樣物，大便隱血陽(yáng)性；④殘余奶超過(guò)30%或大于2ml／kg；⑤腹脹，24h腹圍增加。

2.常見(jiàn)原因

早產(chǎn)兒全腸道喂養(yǎng)成功的關(guān)鍵有賴于消化系統(tǒng)的成熟程度，包括胃腸動(dòng)力、酶的消化、激素反應(yīng)、腸道正常菌群的形成與定植、腸道的局部免疫力以及消化系統(tǒng)的機(jī)械功能等。胎齡20周時(shí)，胃腸道已基本完成解剖發(fā)育，但一直至孕后期3個(gè)月胃腸管道仍在不斷延長(zhǎng)，微絨毛吸收面積也在不斷增加[11]。同時(shí)，胎齡32周以后，隨著吸吮和吞咽功能日漸協(xié)調(diào)，食管上括約肌和原發(fā)性蠕動(dòng)的日漸完善，近端小腸黏膜內(nèi)分泌細(xì)胞周期性的釋放胃動(dòng)力激素，胃酸及膽汁酶分泌增加，腸激酶及乳糖酶活性驟增，胃腸道才能正常的消化、排空及吸收[12]。因此，胎齡不足32周的早產(chǎn)兒極易發(fā)生早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受，其原因是：①早產(chǎn)兒（尤其是<32周）的食道下括約肌發(fā)育不成熟，胃腸平滑肌發(fā)育不完善，胃排空緩慢，腸壁循環(huán)調(diào)節(jié)功能及屏障功能低下；②植物神經(jīng)功能失調(diào)；③早產(chǎn)兒吸吮能力及中樞協(xié)調(diào)功能發(fā)育遲緩，容易出現(xiàn)腹脹、胃潴留、嘔吐等喂養(yǎng)不耐受表現(xiàn)。

3.主要干預(yù)措施和治療

3.1 喂養(yǎng)方式和喂養(yǎng)品的選擇

非營(yíng)養(yǎng)性吸吮:通過(guò)對(duì)不能經(jīng)口喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒采用吸吮空奶嘴的方式，達(dá)到興奮口腔及咽部的迷走神經(jīng)，刺激腸道粘膜消化酶的分泌及胃腸激素的釋放，增加胃動(dòng)力，協(xié)調(diào)胃腸調(diào)節(jié)水平，促進(jìn)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)及的消化和吸吮行為的發(fā)育成熟。Pinelli等[13]研究表明，非營(yíng)養(yǎng)性吸吮可以加快從管飼喂養(yǎng)向經(jīng)口喂養(yǎng)的轉(zhuǎn)換，縮短達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間和早產(chǎn)兒的住院時(shí)間，未發(fā)現(xiàn)有不良反應(yīng)。

早期微量喂養(yǎng):早期微量喂養(yǎng)是指出生后96小時(shí)開(kāi)始喂養(yǎng)，以12-24ml/(kg·d)的奶量持續(xù)喂養(yǎng)超過(guò)一周。Fanaro等[14]研究表明，通過(guò)這種方式可以促時(shí)早產(chǎn)兒消化道成熟和改善胃腸動(dòng)力，促進(jìn)腸道消激素的分泌,e有利于忙盡快建立正常腸道菌群。但2013年Morgan等的研究指出無(wú)足夠證據(jù)表明早期微量喂養(yǎng)對(duì)極低出生體重兒的喂養(yǎng)耐受程度和生長(zhǎng)速度有影響，新生兒壞死性小腸結(jié)腸炎的發(fā)生率亦無(wú)差異[15]。

間斷或持續(xù)喂養(yǎng):間斷喂養(yǎng)根據(jù)患兒胃殘余量鬧中間隔1-4h管飼，建議每次輸注時(shí)間為30min-2h。持續(xù)喂養(yǎng)法是指使用輸液泵持續(xù)20-24h連續(xù)輸注，輸液泵中的配方奶必須每3小時(shí)進(jìn)行更換。大量臨床試驗(yàn)對(duì)比了持續(xù)或間隔性喂養(yǎng)，兩種方式各有利弊。間斷喂養(yǎng)法操作簡(jiǎn)單，能促進(jìn)胃腸道激素的周期性釋放，更接近于生理喂養(yǎng)方式，從而減少胃食管反流的發(fā)生；持續(xù)喂養(yǎng)可克服早產(chǎn)兒胃容量小和胃排空慢的缺點(diǎn)，可減少食物消耗能量，增加十二指腸運(yùn)動(dòng)功能，維持高濃度的胃腸道消化酶及激素分泌，但是持續(xù)喂養(yǎng)可能導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)成分，特別是鈣、脂肪的丟失。兩種喂養(yǎng)方式在喂養(yǎng)耐受、生長(zhǎng)發(fā)育、住院時(shí)間、NEC發(fā)病率比較中無(wú)明顯差異性[16]。

經(jīng)幽門管飼或胃管喂養(yǎng):cGuire等研究了經(jīng)幽門管飼或胃管喂養(yǎng)在體重增長(zhǎng)、能量攝入及遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育等方面的影響，無(wú)明顯差異。但經(jīng)幽門管飼由于不經(jīng)過(guò)胃酸消化，病原菌可能直接到達(dá)小腸部位，增加感染機(jī)會(huì)，更容易造成消化系統(tǒng)功能紊亂，增加病死率。因此，早產(chǎn)兒中不推薦使用[17]。

3.2 喂養(yǎng)品的選擇

母乳:國(guó)內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)指南均推薦，無(wú)論是足月兒還是早產(chǎn)兒，母乳均是最佳的喂養(yǎng)選擇。與配方奶粉相比，母乳中富含乙酰基活化酶、細(xì)菌因子、生長(zhǎng)因子、溶菌酶、IgG及各種雙歧桿菌、乳酸菌等能顯著增強(qiáng)新生兒抗病能力，很大程度降低了NEC的發(fā)病的相對(duì)危險(xiǎn)程度；同時(shí)，母乳中有豐富的消化酶、激素，有利于增加胃腸功能，促進(jìn)消化功能發(fā)育成熟。然而，對(duì)早產(chǎn)兒生后最初幾天里可能得不到母親充足的母乳，近年來(lái)母乳庫(kù)的建立使接受捐贈(zèng)母乳成為對(duì)這類早產(chǎn)兒最好的奶源。

深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶粉:深度水解蛋白配方或氨基酸配方奶能夠加速早產(chǎn)兒胃腸道排空能力，增加排便次數(shù)，降低腸道過(guò)敏反應(yīng)，促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)成分的消化吸收，能較早實(shí)現(xiàn)全腸道內(nèi)喂養(yǎng)。但考慮到這些特殊配方奶粉營(yíng)養(yǎng)素不足以滿足早產(chǎn)兒特殊的營(yíng)養(yǎng)需求，尚不推薦作為早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的常規(guī)治療方法。

低乳糖配方奶和乳糖酶的添加:早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受可能與早產(chǎn)兒乳糖酶活性低下有關(guān)。有證據(jù)顯示，極低出生體重兒使用低乳糖配方奶喂養(yǎng)或添加乳糖酶喂養(yǎng)，可能能夠增加腸內(nèi)熱卡的攝取，加快體重增長(zhǎng)，減少胃潴留及胃食管反流，達(dá)到全腸道內(nèi)喂養(yǎng)的時(shí)間更快[18]。但因研究樣本量太多，低乳糖配方奶和添加乳糖酶的喂養(yǎng)方式是否更適用于早產(chǎn)兒，還有待進(jìn)一步研究。

4.藥物治療

4.1 促胃動(dòng)力藥

西沙必利:西沙必利最早使用的一種促胃動(dòng)力藥。西沙必利是一種全胃腸促動(dòng)力劑，可增加胃和十二指腸收縮性與胃竇、十二指腸的協(xié)調(diào)性；可減少十二指腸、胃反流；可改善胃和十二指腸排空；可加強(qiáng)腸的運(yùn)動(dòng)并促進(jìn)小腸和大腸的轉(zhuǎn)運(yùn)[19]。國(guó)內(nèi)多數(shù)研究表明，西沙必利能改善喂養(yǎng)不耐受的相關(guān)癥狀。董梅等[20]、黃瑛等[21]的病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，西沙必利能提高喂養(yǎng)困難兒的胃排空率，減少胃食管反流，改善喂養(yǎng)。國(guó)外多數(shù)研究不建議西沙必利用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療，特別是影響心臟的復(fù)極導(dǎo)致QT間期變化而心血管致死率的西沙必利，已在2000年后被禁用[22]。

多潘立酮:多潘立酮是第二代胃動(dòng)力藥物，是一種多巴胺受體拮抗劑,它可直接作用于胃腸壁,增加食管下段括約肌張力,防止胃食管反流,促進(jìn)胃排空,有效改善早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受[23],而且不易通過(guò)血腦屏障,使用過(guò)程中未見(jiàn)有明顯毒副作用，極少數(shù)個(gè)案報(bào)道可引起QT間期延長(zhǎng)，臨床上需慎用。

紅霉素:紅霉素作為一種胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑，是近年最常用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療藥物，主要有以下幾方面效應(yīng)：①促進(jìn)食管收縮及增加下段食管括約肌壓力（LESP）； ②促進(jìn)胃竇收縮，改善胃竇、十二指腸功能的協(xié)調(diào)性； ③誘導(dǎo)消化間期移行性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波（MMC），促進(jìn)結(jié)腸運(yùn)動(dòng)及膽囊收縮等[24]。小劑量(1-3mg/kg)紅霉素選擇性激活膽堿能神經(jīng)元胃動(dòng)素受體，激活移動(dòng)性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波，而產(chǎn)生輕度收縮活動(dòng)；大劑量(10mg/kg)紅霉素則激活低親和性肌肉的胃動(dòng)素受體，引起胃竇暴發(fā)性的收縮和抑制激活移動(dòng)性運(yùn)動(dòng)復(fù)合波[25]，造成強(qiáng)有力的無(wú)傳導(dǎo)性的收縮，這種顯著增強(qiáng)的動(dòng)力作用可導(dǎo)致幽門肥厚[26]。鑒于紅霉素的安全性及有效性仍存在較多爭(zhēng)議，故目前臨床上多使用小劑量紅霉素嘗試改善那些經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后仍不能建立好胃腸道喂養(yǎng)，并且除外了胃腸道病理解剖障礙的早產(chǎn)兒，且療程在14天內(nèi)，最好口服給藥[27]。

4.2 益生菌

大量的臨床研究證實(shí)[28-29]口服益生菌能維護(hù)胃道粘膜屏障完整性，抑制腸道菌群移位，產(chǎn)生抑菌物質(zhì)，調(diào)節(jié)宿主免疫功能，有效縮短了達(dá)到全腸道喂養(yǎng)的時(shí)間，增強(qiáng)了喂養(yǎng)耐受性。但是，由于益生菌的種類繁多，不同菌株間各自特異性，共生菌株比例、使用劑量及療程問(wèn)題尚無(wú)統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，仍需大量試驗(yàn)來(lái)證明及安全性和有效性[30]。且2012年1篇系統(tǒng)綜述指出，雖然納入的15項(xiàng)研究，但其異質(zhì)性很大，盡管結(jié)果可能有效，還是沒(méi)有充足的證據(jù)推薦在極低出生體重兒中常規(guī)補(bǔ)充益生菌[31]。

4.3 開(kāi)塞露

研究發(fā)現(xiàn)，胃排空遲緩并不是影響早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的獨(dú)立因素，而全腸道運(yùn)轉(zhuǎn)時(shí)間以及胎便排出似乎與極低出生體重兒喂養(yǎng)問(wèn)題更加密切。Mihatsch等[32]研究發(fā)現(xiàn)，胎便排出時(shí)間與早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受呈負(fù)相關(guān)；由于胎糞黏滯，導(dǎo)致大腸轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，排便無(wú)力，腸管擴(kuò)張，腹脹進(jìn)一步加重，甚至出現(xiàn)腸梗阻及壞死性小腸結(jié)膜炎等。這在極低出生體重兒中十分常見(jiàn)。開(kāi)塞露灌腸能通過(guò)刺激腸道括約肌有效改善早產(chǎn)兒腸動(dòng)力，但這種侵入性操作，易造成早產(chǎn)兒腸粘膜損傷，也會(huì)引起醫(yī)源性病原體植入患兒體內(nèi)[33]。

5.其它策略

5.1 新生兒撫觸

新生兒撫觸在臨床中利用率最高[34-35]。其原理通過(guò)讓手法按摩腹部對(duì)皮膚產(chǎn)生力學(xué)效應(yīng)，傳至中樞神經(jīng)，興奮迷走神經(jīng)及膽堿能受體，使得胃腸激素及消化酶釋放增加，促進(jìn)腸道營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收，同時(shí)通過(guò)按摩心包經(jīng),有抑制胃蠕動(dòng)、減少逆蠕動(dòng)、減少胃酸分泌,保護(hù)胃黏膜，盡早達(dá)到全腸道喂養(yǎng)[36]。其中，腹部順時(shí)針推拿，其推拿方向與結(jié)腸蠕動(dòng)方向一致，又起到加速胎便排泄和胃排空的作用[37]。

5.2 小兒推拿

中醫(yī)推拿:隨著傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，推拿按摩法治療小兒疾病具有操作簡(jiǎn)便、療效較好,經(jīng)濟(jì)安全、易為患兒接受等特點(diǎn)，近年來(lái)亦被應(yīng)用于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的治療中。黃承益等[38]一項(xiàng)小兒推拿輔助治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受35例臨床觀察發(fā)現(xiàn)，小兒推拿通過(guò)補(bǔ)脾經(jīng)、清胃經(jīng)、調(diào)五臟，可以調(diào)節(jié)早產(chǎn)兒臟腑氣血，增強(qiáng)胃腸的蠕動(dòng)，對(duì)早產(chǎn)兒胃腸動(dòng)力有正性促進(jìn)作用，從而減輕腹脹的發(fā)生，利于早產(chǎn)兒奶量的添加及體重的增長(zhǎng)，促進(jìn)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)發(fā)育。文秀敏等[39]個(gè)項(xiàng)推拿輔助治療早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，治療組胃殘余量明顯少于對(duì)照組，且治療組早產(chǎn)兒腹脹消失時(shí)間，恢復(fù)至出生體重時(shí)間，以及達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間均明顯短于對(duì)照組。

穴位按摩:足三里穴作為臨床上治療脾胃疾病的常用穴位，具有益氣健脾、補(bǔ)腎生精、補(bǔ)血滋陰等作用。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為,足三里為足陽(yáng)明胃經(jīng)合穴,可調(diào)節(jié)胃腸機(jī)能,增加胃酸和胃蛋白酶的分泌,調(diào)整胃泌素及胃黏膜各種保護(hù)因子到最佳狀態(tài)[40]。按摩足三里穴位時(shí)，治療信息會(huì)通過(guò)皮膚觸覺(jué)及壓力感受器沿脊髓傳至大腦，反射性地引起副交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮，血清胃泌素及胰島素水平明顯升高，使機(jī)體促于更好的生理平衡狀態(tài)[41]。足三里穴位按摩的協(xié)同作用會(huì)明顯增加早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受性[42]。穴位按摩與藥物治療相比，無(wú)毒副作用，無(wú)痛苦，增加患兒舒適感，效果明顯。

6.結(jié)語(yǔ)

綜上所述,導(dǎo)致早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受的因素是多樣而復(fù)雜的,而且不同早產(chǎn)兒的病情、吸吮、吞咽、消化能力等也各不相同。目前國(guó)內(nèi)外對(duì)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)耐受性缺乏大樣本臨床護(hù)理研究，且局限于對(duì)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)不耐受癥狀的護(hù)理干預(yù)措施及藥物治療實(shí)踐的研究，實(shí)施效果尚存在爭(zhēng)議，仍需要進(jìn)一步的多中心臨床研究。且中醫(yī)非藥物性輔助干預(yù)治療剛剛起步，其安全性、有效性仍需大量臨床研究數(shù)據(jù)證實(shí)。