他汀類藥物的多效性研究進(jìn)展

劉艷娟

(東興市江平中心衛(wèi)生院，廣西 東興，538101)

近年來，隨著心血管疾病患病率呈逐年上升趨勢，他汀類藥物的應(yīng)用也隨之增加。該藥是膽固合成的強(qiáng)有力抑制劑。隨著對他汀類藥物的不斷深入，降低膽固醇已成為現(xiàn)代動(dòng)脈粥樣硬化放置的重要內(nèi)容，調(diào)脂治療的研究也在不斷深入與發(fā)展[1]。他汀類藥物能夠有效阻斷HGM CoA 轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢u戊酸（膽固醇合成的主要前體），以此減少膽固醇的合成。相關(guān)研究顯示，他汀類藥物能夠顯著減低血清膽固醇濃度，以此預(yù)防心血管患者死亡，是該病最有效、最安全治療藥物之一，也是目前最常用的降脂類藥物，積極降低膽固醇也有利于缺血性腦卒中的防治[2]。他汀類藥物除了具有調(diào)節(jié)血脂的作用外，在急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者早期應(yīng)用可顯著改善血管內(nèi)皮功能、降低C 反應(yīng)蛋白（C reactive protein，CRP）、保護(hù)神經(jīng)、調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能等作用[3]。因此本文就他汀類藥物的多效應(yīng)研究進(jìn)展做一綜述。

1.調(diào)脂功能

他汀類藥物主要是經(jīng)過競爭性抑制內(nèi)源性膽固醇形成限速酶還原酶，以此將細(xì)胞內(nèi)羥甲戊酸代謝進(jìn)行阻斷，促使細(xì)胞內(nèi)膽固醇合成減少，進(jìn)而反饋性刺激細(xì)胞膜表面低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）受體量以及增加活性，增加膽固醇清除率，促使其水平降低[4]。同時(shí)他汀類藥物在抑制肝臟合成載脂蛋白B-100 中具有顯著效果，以此減少三酰甘油（Triacylglycerol，TG）、脂蛋白（lipoprotein）的合成與分泌[5]。雷廣霖[6]研究顯示，對98 例冠心病患者分別給予常規(guī)治療，以及他汀類藥物治療，結(jié)果顯示，治療后，觀察組總膽固醇、TG 均低于對照組。肝臟是膽固醇合成、LDL 清除的基本作用位點(diǎn)，該藥主要是經(jīng)過HMG—CoA 還原酶與膽固醇的合成，進(jìn)而降低血漿膽固醇與脂蛋白水平，同時(shí)經(jīng)過增加肝臟細(xì)胞表面的LDL 受體數(shù)量，進(jìn)而加強(qiáng)LDL 的攝入以及分解代謝，降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2.改善內(nèi)皮功能

內(nèi)皮功能是各種損傷刺激與心血管危險(xiǎn)因素的主要作用部位，維持血管舒張作用，以此抑制血小板聚集、平滑肌細(xì)胞增殖等均有明顯作用。血漿內(nèi)皮素（Endothelin，ET）屬于內(nèi)皮衍生血管因子，因內(nèi)皮細(xì)胞分泌，經(jīng)過與特定受體結(jié)合，能夠顯著增加血管平滑肌收縮的效果，其中包括3 種異構(gòu)體（ET-1、ET-2、ET-3），其中以ET-1 具有較強(qiáng)的生物效應(yīng)[8]。一氧化氮（Nitric oxide，NO）是一種舒血管物質(zhì)，其與ET-1 處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，因血管內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放，能夠?qū)⑵渥饔糜谘芷交〖?xì)胞，將鳥苷酸環(huán)化酶進(jìn)行激活，以此釋放環(huán)腺苷磷酸鳥苷，進(jìn)而發(fā)揮舒張血管平滑肌、調(diào)節(jié)血管張力的目的[9]。血管性血友病因子（Von Willebrand factor，vWF）是一種糖基化蛋白，因內(nèi)皮細(xì)胞與巨噬細(xì)胞合成，機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞可能會(huì)出現(xiàn)損傷，以此促進(jìn)vWF 大量釋放。他汀類藥物不僅能夠降脂，同時(shí)還可有效抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而穩(wěn)定斑塊，經(jīng)過刺激損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞再生，同時(shí)促進(jìn)新生血管生成，進(jìn)而改善患者內(nèi)皮功能，修復(fù)其血管內(nèi)膜損傷，其是一種具有多向性效應(yīng)的臨床藥物。祝善堯、葛偉、張歡[10]等人研究顯示，對78 例腦血管介入手術(shù)患者依據(jù)術(shù)前是否使用他汀類藥物進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，觀察組術(shù)后ET-1、vWF 水平均低于對照組，NO 水平高于對照組。

3.改善炎癥反應(yīng)

炎癥具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所產(chǎn)生的防御反應(yīng)，其中心環(huán)節(jié)被認(rèn)為血管反應(yīng)。hs-CRP 是一種非特異性炎癥反應(yīng)標(biāo)記物，研究顯示，急性腦梗死患者頸動(dòng)脈斑塊內(nèi)會(huì)產(chǎn)生大量hs-CRP 等炎性因子，其在炎癥反應(yīng)作用下可促進(jìn)血栓形成。故hs-CRP 在預(yù)測斑塊穩(wěn)定上具有重要作用。相關(guān)研究顯示，急性腦梗死形成機(jī)制為活化巨噬細(xì)胞經(jīng)過分泌白介素-1（Interleukin-1，IL-1）、白介素-6（IL-6）等大量細(xì)胞因子，引導(dǎo)肝細(xì)胞以及刺激平滑肌細(xì)胞產(chǎn)生大量hs-CRP 等急性反應(yīng)蛋白，以此刺激腦梗死發(fā)生。他汀類藥物能夠顯著抑制循環(huán)中與動(dòng)脈硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞不斷促進(jìn)氧自由基生成，以此阻止血管炎癥產(chǎn)生[11]。周匯文[12]研究得出，對90 例急性腦梗死患者分別給予常規(guī)診療，以及給予阿托伐他汀片、瑞舒伐他汀片，結(jié)果顯示，瑞舒伐他汀組hs-CRP 指標(biāo)顯著低于阿托伐他汀組和對照組

4.改善血管平滑肌細(xì)胞增殖

甲羥戊酸（Mevalonic acid，MVA）以及膽固醇均是VSMC增殖的基礎(chǔ)物質(zhì)，多項(xiàng)研究顯示，他汀類藥物的非調(diào)脂作用在參與抑制VSMC 的增值過程具有明顯作用。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生時(shí)VSMC 大量增值，造成斑塊沉積在血管腔，導(dǎo)致血管狹窄以及阻塞。VSMC 所必須的物質(zhì)包括參與膽固醇合成的類異戊二烯，如焦磷酸法（Pyrophosphate method，F(xiàn)PP)、MVA[13]。他汀類藥物可阻滯心肌細(xì)胞內(nèi)的信號傳導(dǎo)功能，進(jìn)而發(fā)揮緩解心肌細(xì)胞肥大的作用[14]。

5.阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活

猝死增加與自主神經(jīng)功能紊亂具有密切相關(guān)的聯(lián)系。辛伐他汀可明顯降低腎交感神經(jīng)活性，以此降低血漿腎上腺素濃度，進(jìn)而改善心率變異性的抑制，對交感神經(jīng)張力、自主神經(jīng)功能進(jìn)行調(diào)節(jié)，表明他汀類藥物可顯著改善心力衰竭患者自主神經(jīng)失衡具有一定的調(diào)節(jié)作用。相關(guān)研究顯示，近年來他汀類藥物已被證實(shí)可顯著抑制Ang Ⅱ介導(dǎo)的心肌肥厚以及纖維惡化，而同時(shí)阻斷多種相關(guān)心肌肥厚的細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)途徑，其中包括Rho 家族中小GTP 結(jié)合蛋白活性的下調(diào)[15]。

6.小結(jié)

近年來，他汀類藥物在治療心血管疾病中具有顯著療效，其具有調(diào)脂以及調(diào)脂外的多重效應(yīng)，其是目前臨床治療冠心病的及時(shí)，且隨著研究的不斷深入，其應(yīng)用范圍在進(jìn)一步拓展。同時(shí)對心血管系統(tǒng)具有良好的保護(hù)作用，可顯著改善血管內(nèi)皮功能、炎癥反應(yīng)、VSMC 增殖以及阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活，可作為心腦血管疾病的急性期治療以及預(yù)防性治療提供良好的前景。