早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的病因及治療進(jìn)展

林惠

（玉林市婦幼保健院，廣西 玉林，537000）

近年來，隨著產(chǎn)前糖皮質(zhì)激素、出生后肺表面活性物質(zhì)及早期無創(chuàng)輔助通氣等應(yīng)用，早產(chǎn)兒存活率上升，但支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率也逐年增高，且經(jīng)典型BPD 發(fā)生率明顯下降，而以肺發(fā)育停止及肺微血管發(fā)育不良為主要特征的新型BPD 發(fā)病率逐年增高。2001 年，美國多家國立衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)聯(lián)合BPD 研究組發(fā)布了目前新的BPD 定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)。[2]任何需輔助供氧(氧濃度>2l%)超過28 d 的新生兒分為三度，輕度BPD：不需輔助供氧；中度BPD：需輔助供氧，氧濃度<30%；重度BPD：需輔助供氧，氧濃度≥30%和(或)持續(xù)正壓通氣或機(jī)械通氣。其輕、中、重的程度根據(jù)胎齡及評估時(shí)間分為兩類：①出生胎齡<32 周，矯正胎齡36 周或出院時(shí)；②出生胎齡≥32 周，生后56d 或出院時(shí)。

1.病因分析

（1）早產(chǎn)和肺發(fā)育不成熟。有報(bào)道[3]指出，早產(chǎn)兒的成熟度是誘發(fā)BPD 的最主要誘因。近期一項(xiàng)研究證實(shí)，胎齡是誘發(fā)BPD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其發(fā)生與胎齡之間呈現(xiàn)明顯負(fù)相關(guān)。早產(chǎn)兒因有著并不成熟的肺發(fā)育，以及肺泡、肺間質(zhì)分化不全，肺結(jié)締組織、彈力纖維發(fā)育異常，多種致病因素可導(dǎo)致肺部過度炎癥反應(yīng)，減少肺泡，末端肺泡結(jié)構(gòu)簡化，因而會(huì)減少毛細(xì)血管，重構(gòu)肺間質(zhì)，最終會(huì)引起肺纖維化。

（2）感染。有研究[4]指出，產(chǎn)前感染是誘發(fā)BPD 的典型誘因。當(dāng)發(fā)生產(chǎn)前宮內(nèi)感染時(shí)，會(huì)造成炎性遞質(zhì)的大量產(chǎn)生，并且還會(huì)升高前列腺素水平，抑制胎肺發(fā)育，誘發(fā)早產(chǎn)，此外，還會(huì)觸發(fā)炎癥反應(yīng)瀑布，使間質(zhì)損傷、肺血管損傷以及氣道損傷加重，最后便會(huì)損傷到肺組織。還有報(bào)道，解脲支原體感染可引起的持續(xù)性連鎖炎性反應(yīng)，造成肺損傷。

（3）遺傳易感性。有學(xué)者[5]指出，BPD 的發(fā)病與進(jìn)展，是環(huán)境因素、遺傳因素共同作用的最終結(jié)果。在環(huán)境因素相同的情況下，BPD 的發(fā)生密切相關(guān)于遺傳易感性，且存在個(gè)體差異。

（4）氧自由基。當(dāng)吸入大量的高濃度氧之后，易引發(fā)多種非特異性改變，比如降低肺表面活性物質(zhì)活性、炎癥反應(yīng)、肺水腫等；此外，在機(jī)體當(dāng)中，還會(huì)形成大量的氧自由基（高活性）[6]。對于早產(chǎn)兒而言，其無論是在抗氧化酶上，還是在抗氧化劑活性上，均有著較低的能力，難以將肺內(nèi)的氧自由基及時(shí)清除掉，從而引發(fā)各種不良狀況。

（5）機(jī)械通氣。機(jī)械通氣機(jī)械通氣是BPD 一個(gè)獨(dú)立的致病因素，任何形式的機(jī)械通氣都可能對早產(chǎn)兒的肺造成損傷。在采用機(jī)械通氣方法治療時(shí)，不僅會(huì)破壞氣管、支氣管樹結(jié)構(gòu)，而且還易導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)的減少，除此之外，還易觸發(fā)炎癥反應(yīng)瀑布，造成肺泡發(fā)育遲滯、肺泡萎陷、肺細(xì)支氣管上皮損傷以及肺泡數(shù)量減少等狀況[7]。因此，盡量避免機(jī)械通氣，實(shí)施肺保護(hù)性通氣有利于降低BPD 的發(fā)生率。

（6）動(dòng)脈導(dǎo)管未閉 近來研究表明[8]，PDA 是BPD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素。由于PDA 發(fā)生嚴(yán)重左向右分流，導(dǎo)致肺充血、水腫，左向右分流持續(xù)存在，進(jìn)一步導(dǎo)致肺血管損傷，肺動(dòng)脈高壓、右心室負(fù)荷加重，加重肺部炎癥反應(yīng)。同時(shí)，PDA 分流量較大者撤機(jī)更加困難，長時(shí)間依賴機(jī)械通氣。研究顯示，早產(chǎn)兒PDA分流量越大、持續(xù)時(shí)間越長，BPD 發(fā)生率越高，病情越嚴(yán)重。

2.治療進(jìn)展

（1）減少機(jī)械通氣時(shí)間。目前公認(rèn)的是BPD 的發(fā)生與高濃度氧療、長時(shí)間的機(jī)械通氣等早產(chǎn)兒呼吸治療措施密切相關(guān)。機(jī)械通氣時(shí)間越長、氧濃度越高，早產(chǎn)兒BPD 的程度越重。長時(shí)間的機(jī)械通氣，特別是早產(chǎn)兒生命早期應(yīng)用侵入性有創(chuàng)機(jī)械通氣可通過所產(chǎn)生的容量傷、氣壓傷可直接造成肺損傷，是誘發(fā)BPD 的最常見誘因[9]。所以，肺保護(hù)性通氣一直是BPD 重要的干預(yù)措施。

（2）使用利尿劑及限制液體攝入。早產(chǎn)兒BPD 對液體有著比較差的耐受性，即便所攝入的液體量正常，同樣會(huì)引發(fā)一些不良情況。早產(chǎn)兒液體攝入過多可導(dǎo)致動(dòng)脈導(dǎo)管開放、肺水腫，從而增加BPD 的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。有研究[10]指出，對液體攝入加以限制，有助于肺水腫的減輕，而且還能減少耗氧量。利尿劑的合理使用可以通過減輕肺水腫進(jìn)而降低氣道阻力、改善肺順應(yīng)性，改善肺功能。但與此同時(shí)應(yīng)嚴(yán)密注意其不良反應(yīng)(如電解質(zhì)失衡等)，及時(shí)予以糾正。

（3）營養(yǎng)支持 BPD 常見于出生體重低、胎齡小的早產(chǎn)兒，而這類患兒由于缺氧、電解質(zhì)代謝紊亂、攝入不足、能量消耗增加等常伴有營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良又會(huì)阻礙肺的生長發(fā)育和修復(fù)，因此充足的能量和營養(yǎng)素?cái)z入尤為重要。BPD 患兒對能量的需求高于一般早產(chǎn)兒，在病情不穩(wěn)定階段一般需要[120-130kcal/kg.d]的能量攝入才能獲得理想的體重增長[11]。當(dāng)限制液體量和保證營養(yǎng)攝入之間矛盾突出時(shí)，可根據(jù)患兒耐受情況選擇高密度強(qiáng)化母乳或特殊配方奶。

（4）外源性肺表面活性物質(zhì)（PS）。近年來，[12]微創(chuàng)表面活性物質(zhì)注入（LISA）或微創(chuàng)表面活性物質(zhì)治療（MIST）逐漸在臨床開展，并取得了一定的療效。以細(xì)小的導(dǎo)管代替氣管插管注入表面活性物質(zhì)，過程中無需中斷CPAP（LISA）或僅短暫脫離CPAP（MIST）。目前已有證據(jù)說明LISA 或MIST 能夠降低早產(chǎn)兒病死率或BPD 發(fā)生率。有研究顯示[13]，出生體重<1 500 g的RDS 患兒，INSURE 組較機(jī)械通氣組的氣胸、肺出血、病死率及需要氧氣支持時(shí)間等均明顯降低。在出生后1 周，CPAP 可改善呼吸系統(tǒng)預(yù)后，包括提高存活率和撤機(jī)率，降低機(jī)械通氣平均使用天數(shù)及BPD 的發(fā)病率和病死率。

（5）咖啡因。有報(bào)道[14]指出，咖啡因?qū)PD 的預(yù)防有積極作用。咖啡因是一種黃嘌呤生物堿化合物，通過提高呼吸中樞動(dòng)力、增強(qiáng)膈肌收縮性和肺順應(yīng)性，從而使氣道阻力降低，同時(shí)肌肉收縮性的改善有助于胸壁的穩(wěn)定，增強(qiáng)肺功能，促進(jìn)肺部穩(wěn)定恢復(fù)。雖然咖啡因防治BPD 的作用機(jī)制仍不明確，但有實(shí)驗(yàn)證實(shí)[15]，早期使用咖啡因，能縮短有創(chuàng)及無創(chuàng)通氣的時(shí)間，使BPD 發(fā)生率降低之外，還對患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有益。但也有研究發(fā)現(xiàn)，咖啡因可能加重胃食管反流，早期使用可能增加壞死性小腸結(jié)腸炎風(fēng)險(xiǎn)，因此，咖啡因開始使用的最佳時(shí)間仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

（6）糖皮質(zhì)激素。BPD 發(fā)生與不成熟肺的炎性損傷及早產(chǎn)抗氧化能力不足以清除過量產(chǎn)生的氧自由基有關(guān)。既往有研究顯示，早產(chǎn)兒早期應(yīng)用地塞米松能夠改善肺部功能，改善臨床癥狀，糖皮質(zhì)不僅能夠降低肺部具有炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，同時(shí)可促使PS 的合成、釋放，也可減低肺內(nèi)毛細(xì)血管通透性及肺水腫，改善肺泡的功能，減少慢性肺疾病的發(fā)生。但其不良反應(yīng)及相關(guān)并發(fā)癥，如：增加腦癱、消化道出血、高血糖、肥厚性心肌病及高血壓等并發(fā)癥也相應(yīng)增多。目前建議對出生后撤機(jī)困難及可能發(fā)展為BPD 的早產(chǎn)兒可應(yīng)用小劑量地塞米松，Doyle 等資料證實(shí)[16]，使用地塞米松的起始劑量為0.15mg/(kg·d),逐漸減量，療程10 天，總劑量0.89mg/kd；治療組患兒肺功能得到改善，各項(xiàng)呼吸機(jī)參數(shù)較前明顯下降，從而提高了成功拔管率。

3.小結(jié)

綜上，BPD 是早產(chǎn)兒的一種常見并發(fā)癥，現(xiàn)階段，仍沒有防治此病的確切藥物，原因在于伴隨正常肺組織的不斷被修復(fù)，BPD 在具體的肺部病理改變上，也隨之而變化，因而較難從中明確切實(shí)可行的治療方法。盡管BPD 治療較困難，但可以通過加強(qiáng)孕婦圍生期保健，預(yù)防胎兒早產(chǎn)，出生后合理用氧，嚴(yán)格掌握機(jī)械通氣指征，預(yù)防醫(yī)源性感染，適當(dāng)限制液體等措施預(yù)防BPD 的發(fā)生。