北蟲(chóng)草化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展*

盛 瑜，譚超杰，白麗丹，孫晶波，安麗萍，郭 笑

（北華大學(xué)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013）

北蟲(chóng)草（Cordyceps militaris L.Link），又名蛹蟲(chóng)草或北冬蟲(chóng)夏草，為麥角菌科（Clavicipitaceae） 藥用真菌，在我國(guó)主要分布在遼寧、陜西、廣西、福建、甘肅等地區(qū)；國(guó)外主要集中在法國(guó)、德國(guó)、英國(guó)以及加拿大等國(guó)家的一些地區(qū)[1]。北蟲(chóng)草與冬蟲(chóng)夏草（Ophiocordyceps sinensis） 是同屬異種，二者的化學(xué)成分和藥理作用接近[2]。近年來(lái)由于野生冬蟲(chóng)夏草被過(guò)度采挖，導(dǎo)致其資源越來(lái)越稀少，與此同時(shí)，北蟲(chóng)草的人工培養(yǎng)已趨于成熟，基本實(shí)現(xiàn)規(guī)?；?、產(chǎn)業(yè)化栽培，因此北蟲(chóng)草已逐漸成為冬蟲(chóng)夏草的理想替代品，被學(xué)者和普通大眾認(rèn)識(shí)并接受[3]。2009年國(guó)家衛(wèi)生部將蛹蟲(chóng)草子實(shí)體批準(zhǔn)為新食品原料，自此，開(kāi)啟了蛹蟲(chóng)草在保健食品以及普通食品中的合法應(yīng)用[4]。現(xiàn)就對(duì)近年來(lái)北蟲(chóng)草的化學(xué)成分及其藥理作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，為北蟲(chóng)草的合理開(kāi)發(fā)及利用提供理論基礎(chǔ)。

1 化學(xué)成分

1.1 核苷類化合物

核苷類化合物是評(píng)價(jià)補(bǔ)益類中藥質(zhì)量控制的重要指標(biāo)[5]。北蟲(chóng)草中含有蟲(chóng)草素、腺苷、N6-（2-羥乙基)腺苷、尿苷、鳥(niǎo)苷、腺嘌呤、胸腺嘌呤等核苷類成分[6]。蟲(chóng)草素作為北蟲(chóng)草中的主要活性成分，除在抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、抗氧化和神經(jīng)保護(hù)與調(diào)節(jié)等方面有突出藥理活性外，還能夠有效誘導(dǎo)多種癌細(xì)胞的凋亡、延緩癌細(xì)胞癌變。研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素的抗癌機(jī)制可能與半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（caspases）、絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK)和糖原合成酶激酶3β（GSK-3β） 分子途徑相關(guān)[7]。此外，這些通路還由腺苷受體（ADORAS）、死亡受體（DRS）和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR） 介導(dǎo)[8]。

1.2 蟲(chóng)草多糖

蟲(chóng)草多糖是一類高分子復(fù)合物，由甘露糖、半乳糖、葡萄糖、鼠李糖4個(gè)單糖組成的雜多糖，是北蟲(chóng)草中主要活性物質(zhì)之一，其總含量為4%～10%[9-10]。王環(huán)等[11]對(duì)人工培養(yǎng)的北蟲(chóng)草的子實(shí)體與野生冬蟲(chóng)夏草進(jìn)行活性成分比較，北蟲(chóng)草子實(shí)體中蟲(chóng)草多糖的含量高于野生冬蟲(chóng)夏草46%。研究表明蟲(chóng)草多糖具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、抗疲勞、降血糖和提高免疫能力等多種藥理活性[12]。

1.3 蟲(chóng)草酸和甾醇類

蟲(chóng)草酸又名D-甘露醇，具有鎮(zhèn)咳平喘、利尿脫水、降低顱內(nèi)壓和眼內(nèi)壓、清除自由基等藥理作用，常被用作冬蟲(chóng)夏草的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)之一[13-14]。研究表明，蟲(chóng)草中蟲(chóng)草酸的含量與其產(chǎn)地、寄主、生長(zhǎng)期以及培養(yǎng)發(fā)酵條件等因素有關(guān)[14-15]。李忻[16]分離純化得到一株高產(chǎn)蟲(chóng)草酸的優(yōu)良菌種 SY02106，蟲(chóng)草酸含量高達(dá) 12.7%。目前已從北蟲(chóng)草中分離并鑒定了十余個(gè)甾體類化合物,包括麥角甾醇、麥角甾醇過(guò)氧化物、菜油甾醇、膽甾醇、β-谷甾醇和二氫菜籽甾醇等，麥角甾醇為真菌類的特征甾醇，是蟲(chóng)草中含量最高的甾醇類物質(zhì)[17-18]。研究表明不同培養(yǎng)基、不同生長(zhǎng)階段以及不同部位的蟲(chóng)草中甾醇類成分、種類與含量不同[17，19-20]。

1.4 蛋白質(zhì)和氨基酸

研究發(fā)現(xiàn)，北蟲(chóng)草中含有豐富的蛋白質(zhì)和氨基酸，粗蛋白含量在30%左右[21]。北蟲(chóng)草子實(shí)體含有天門(mén)冬氨酸、蘇氨酸、絲氨酸、谷氨酸、甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸等17種組成真菌蛋白的氨基酸，總氨基酸含量為28.48%，是相同質(zhì)量野生蟲(chóng)草的1.33倍，且北蟲(chóng)草中絕大多數(shù)氨基酸含量高于天然冬蟲(chóng)夏草[11，22]。不同培養(yǎng)基質(zhì)及不同菌株對(duì)北蟲(chóng)草的氨基酸含量及總含量影響較大[23]。賈樂(lè)等[24]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)鋅處理的蟲(chóng)草菌絲體中的總氨基酸（TAA） 和必需氨基酸（EAA）含量分別比不加鋅處理的菌絲體高11.1%和15.2%。

1.5 超氧化物歧化酶（SOD）

SOD是一種生物活性蛋白質(zhì)，可清除生物體新陳代謝產(chǎn)生的超氧陰離子自由基，同時(shí)，也可作為超氧陰離子的底物誘導(dǎo)酶，保護(hù)機(jī)體細(xì)胞免受有氧代謝物的損害，具有抗氧化、抗衰老、抗病毒及增強(qiáng)免疫功能等作用[25-26]。研究發(fā)現(xiàn)人工培養(yǎng)的北蟲(chóng)草中SOD酶活性較高，具有重要研究意義[22，26]。

1.6 醚提物成分

李萬(wàn)芳等[27]通過(guò)GC-MS分析北蟲(chóng)草醚提取物活性成分，鑒定出9種脂肪酸（亞油酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、二十三碳酸、十七酸、棕櫚油酸、十五烷酸、二十碳二烯酸），其中亞油酸含量高達(dá)63.28%。試驗(yàn)證明北蟲(chóng)草的石油醚提取物具有確定的抗腫瘤活性[28]。

1.7 其他成分

此外，研究發(fā)現(xiàn)北蟲(chóng)草中含有K、Na、Mg、Ca、Fe、Zn、Mn、Cu、P和Se等多種人體必需的微量元素和豐富的維生素，其中維生素A、維生素B3、維生素E含量最高[22，29]。經(jīng)常食用北蟲(chóng)草可增加人體必需微量元素、補(bǔ)充維生素，提高機(jī)體免疫力，對(duì)促進(jìn)人體健康具有積極作用[30]。

2 藥理作用

2.1 抗腫瘤作用

目前針對(duì)北蟲(chóng)草抗腫瘤作用的有效成分研究主要集中在蟲(chóng)草素和蟲(chóng)草多糖2個(gè)方面。

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明蟲(chóng)草素主要通過(guò)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯、靶向腫瘤干細(xì)胞（CSCs）、抑制腫瘤轉(zhuǎn)移而抑制腫瘤生長(zhǎng)[31]。研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素對(duì)口腔癌細(xì)胞具有抑制作用，其作用機(jī)制可能與通過(guò)抑制EGFR和IL-17RA信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，來(lái)減少口腔癌小鼠模型的腫瘤生長(zhǎng)和惡性轉(zhuǎn)化有關(guān)[32]。蟲(chóng)草素也能夠通過(guò)上調(diào)E-鈣粘蛋白（E-cadherin）和下調(diào)N-鈣粘蛋白（N-cadherin） 表達(dá)來(lái)抑制上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT），減少口腔癌細(xì)胞的遷移和侵襲，達(dá)到抗腫瘤的效果[33]。蟲(chóng)草素對(duì)胃癌細(xì)胞SGC-7901增殖具有抑制作用，研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素可通過(guò)抑制A3腺苷受體（A3AR） 和驅(qū)動(dòng)死亡受體（DR3） 來(lái)促進(jìn)胃癌細(xì)胞SGC-7901凋亡；此外，蟲(chóng)草素還可以通過(guò)抑制PI3K/Akt信號(hào)通路并產(chǎn)生活性氧（ROS），使胃癌細(xì)胞SGC-7901在S期停止循環(huán)，從而促進(jìn)胃癌細(xì)胞凋亡[34]。蟲(chóng)草素可通過(guò)阻斷FGFR/RAS/ERK信號(hào)通路和激活caspase-3、caspase-9和細(xì)胞色素c來(lái)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡從而抑制胰腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)[35]。

北蟲(chóng)草多糖通過(guò)抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞與T淋巴細(xì)胞之間的pd-L1/pd-1軸，將免疫抑制的巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化為M1樣表型，激活T淋巴細(xì)胞，達(dá)到抗腫瘤作用[36]。研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草多糖能促進(jìn)細(xì)胞凋亡因子caspase-3、caspase-9和p53的蛋白表達(dá)，同時(shí)抑制增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）的蛋白表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)肺癌細(xì)胞凋亡[37]。

2.2 免疫調(diào)節(jié)作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，北蟲(chóng)草主要通過(guò)增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力和促進(jìn)抗體的形成來(lái)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能。北蟲(chóng)草具有強(qiáng)大的免疫刺激活性，可能通過(guò)結(jié)合巨噬細(xì)胞的Dectin-1和TLR2受體，激活MAPK和NF-κB信號(hào)通路，促進(jìn)NO、ROS、TNF-α的分泌，上調(diào)吞噬細(xì)胞的含量有關(guān)[38]。北蟲(chóng)草提取物通過(guò)增強(qiáng)P1啟動(dòng)子區(qū)域，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素-18（IL-18）mRNA的表達(dá)，從而激活干擾素-γ的產(chǎn)生，提示其具有作為免疫激活劑的潛力[39]。有研究指出，蟲(chóng)草素對(duì)IL-10的產(chǎn)生和IL-10mRNA的表達(dá)有明顯的促進(jìn)作用，同時(shí)抑制IL-2的分泌。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素可上調(diào) IL-1β、IL-6、IL-8、IL-10和TNF-α的表達(dá)，抑制植物血凝素 (PHA)誘導(dǎo)的IL-2、IL-4、IL-5、IL-12、IFN-γ的表達(dá)，對(duì)人體免疫細(xì)胞的功能有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用[40-41]。

2.3 抗疲勞、抗氧化、抗衰老作用

研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)服用北蟲(chóng)草劑量大于2.4 g·d-1時(shí)，試驗(yàn)對(duì)象機(jī)體內(nèi)能夠反映疲勞的一些參數(shù)均有所改善，如血紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白含量明顯升高，心率、血壓明顯下降，這些結(jié)果表明北蟲(chóng)草能夠緩解機(jī)體疲勞[42]。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)北蟲(chóng)草多糖能夠延長(zhǎng)小鼠力竭游泳時(shí)間，肝肌糖原的儲(chǔ)量增多，減少乳酸生成，同時(shí)提高運(yùn)動(dòng)后小鼠血清中SOD的活力，達(dá)到抗疲勞的效果[43]。盛瑜等[44]研究發(fā)現(xiàn)北蟲(chóng)草刺五加組合物具有抗疲勞作用，其作用機(jī)制可能與通過(guò)激活PI3K/AKT信號(hào)通路，促進(jìn)磷酸化-糖原合成酶激酶（GSK3β） 磷酸化，并增加葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子4（GLUT4）蛋白的表達(dá)，提高肝糖原的合成有關(guān)。

蟲(chóng)草多糖具有抗氧化作用，研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草多糖能夠清除機(jī)體內(nèi)的DPPH自由基、羥基自由基、超氧陰離子自由基，且清除能力與多糖濃度呈量效正相關(guān)[45-47]。氧化應(yīng)激與異常的免疫反應(yīng)有關(guān)，當(dāng)自由基的產(chǎn)生超過(guò)了細(xì)胞的自我保護(hù)能力時(shí)，就會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激會(huì)使機(jī)體產(chǎn)生大量的活性氧（ROS） 和活性氮（RNS），其累積會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能改變，甚至?xí)斐杉?xì)胞凋亡[48]。研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草多糖對(duì)環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)的ROS具有清除作用，顯著提高心臟、肝臟、腎臟組織中抗氧化酶（SOD、CAT、GSH-Px） 活性，降低丙二醛（MDA） 水平[49]。Liu等[50]通過(guò)試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，高劑量的蟲(chóng)草多糖可有效清除各種類型的氧自由基及其產(chǎn)物，并對(duì)氧化應(yīng)激起到保護(hù)作用，有效地提高了機(jī)體的免疫功能。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素能降低老齡大鼠血清中MDA、血清天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、尿素和肌酐水平，對(duì)老齡大鼠抗氧化狀態(tài)的恢復(fù)具有促進(jìn)作用[51]。蟲(chóng)草素可通過(guò)激活A(yù)MP-Kα通路減輕氧化應(yīng)激，從而抑制胸主動(dòng)脈縮窄術(shù)（AB） 造成的心肌肥厚[52]。

研究發(fā)現(xiàn)北蟲(chóng)草提取物能促進(jìn)衰老模型小鼠的皮膚羥脯氨酸生成，降低其肝組織脂褐質(zhì)含量，并提高其胸腺指數(shù)和脾指數(shù)，提示北蟲(chóng)草提取物可能具有抗衰老的生物作用[53]。Lee等[54]用蟲(chóng)草素預(yù)處理人皮膚成纖維細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素可以有效抑制UVB誘導(dǎo)的 NF-κB活性，影響其與 p50和 p65亞基的結(jié)合，結(jié)果證明了蟲(chóng)草素對(duì)人成纖維細(xì)胞的抗衰老作用。北蟲(chóng)草中的SOD具有清除新陳代謝產(chǎn)生超氧陰離子自由基的能力，又是超氧陰離子的底物誘導(dǎo)酶，可抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)而起到抗氧化的作用，在維護(hù)機(jī)體活性氧代謝平衡中起重要作用，具有延緩器官和機(jī)體衰老的活性[55]。SOD還可用于化妝品及添加在藥品、食品中作為抗氧化劑，對(duì)提高人體免疫功能均有顯著作用[56]。

2.4 抗病毒、抑菌、抗炎作用

蟲(chóng)草素作為一種廣譜抗生素引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的高度重視。研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草素對(duì)部分桿菌 (如枯草芽孢桿菌、大腸埃希菌、鳥(niǎo)結(jié)核桿菌等）和球菌（如金黃色葡萄球菌、鏈球菌）具有抑制作用，對(duì)人類皰疹病毒具有殺傷抑制作用，也能夠抑制一些皮膚致病性真菌[57-59]。蟲(chóng)草素能抑制促炎癥因子IL-1β和TNF-α的表達(dá)，促進(jìn)抗炎癥因子IL-10和TGF-β1的表達(dá)，并抑制NF-κB的活化，使炎性組織中NO和前列腺素E2（PGE2）的生成減少，從而達(dá)到抗炎的作用[60-61]。研究發(fā)現(xiàn)蟲(chóng)草多糖對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌有較好的抑制作用。蟲(chóng)草多糖能顯著降低LPS誘導(dǎo)的NO、TNF-α和IL-6的分泌，對(duì)炎癥介質(zhì)有良好的抑制作用，具有良好的抗炎活性[62]。北蟲(chóng)草麥角甾醇對(duì)LPS誘導(dǎo)的BV 2小膠質(zhì)細(xì)胞炎癥具有抑制作用[63]。

2.5 治療糖尿病作用

楊爽等[64]發(fā)現(xiàn)北蟲(chóng)草多糖可有效提高2型糖尿病小鼠機(jī)體的抗氧化水平，同時(shí)可通過(guò)修復(fù)受損的胰島β細(xì)胞而使四氧嘧啶誘導(dǎo)糖尿病小鼠的血糖水平下降，從而達(dá)到治療糖尿病的效果。除蟲(chóng)草多糖外，蟲(chóng)草素、腺苷也對(duì)糖尿病小鼠腎臟具有一定的保護(hù)作用[65-66]。

3 結(jié)論

北蟲(chóng)草作為重要的蟲(chóng)草資源，已經(jīng)被社會(huì)廣泛接受，市場(chǎng)對(duì)于北蟲(chóng)草的需求呈現(xiàn)逐年增多的趨勢(shì)。北蟲(chóng)草具有極高的藥用價(jià)值和營(yíng)養(yǎng)價(jià)值，包括抗腫瘤、抗氧化、抗疲勞、調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抑菌、抗炎、治療糖尿病等多種藥理作用，因此北蟲(chóng)草在食品、保健品、藥品等方面都具有巨大的開(kāi)發(fā)潛力和廣闊的市場(chǎng)應(yīng)用前景。但是目前對(duì)于北蟲(chóng)草特有功效成分的研究還不夠深入，對(duì)北蟲(chóng)草活性成分的作用機(jī)制和代謝途徑的理解還不夠透徹。因此加強(qiáng)北蟲(chóng)草的化學(xué)成分及其藥理作用研究，有助于北蟲(chóng)草的開(kāi)發(fā)和利用，創(chuàng)作更大的經(jīng)濟(jì)價(jià)值和社會(huì)價(jià)值。