合成吲哚啉的方法研究

付建斌，梁錫臣，唐配亮

（安徽皓元藥業(yè)有限公司，安徽馬鞍山243000）

吲哚啉是一種重要的精細化工中間體，吲哚啉及其衍生物在染料、醫(yī)藥等領(lǐng)域中有著廣泛的應(yīng)用。染料敏化劑是一種重要的光電材料，染料敏化劑中的有機染料具有良好的經(jīng)濟效益。通過構(gòu)效關(guān)系的分析，發(fā)現(xiàn)由給電子體、π共軛體系和電子受體(D-π-A)三部分組成的染料敏化劑具有良好的光電性能，而吲哚啉類是較好的電子給體?；谶胚徇惖男滦陀袡C光敏染料最早由Uchida等于2003年成功開發(fā)。吲哚啉類的衍生物也是重要的藥物中間體，如S-(-)-2-羧基吲哚啉1是合成血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑培哚普利的關(guān)鍵中間體;1-乙酰-7-氨基-5-(2-溴丙基)吲哚啉2是合成腎上腺素受體拮抗劑西洛多辛的關(guān)鍵中間體。

本文主要研究了用2-乙基乙酰苯胺為起始原料，用銅離子作為催化劑生成吲哚啉的方法，對反應(yīng)的條件進行了優(yōu)化并對反應(yīng)的普適性進行了研究。

1 實驗部分

1.1 主要原料

2-乙基乙酰苯胺；過氧化二叔丁基（DTBP）；溴化亞銅。

1.2 合成原理

以2-乙基乙酰苯胺為原料，在過氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑（NMI）和溴化亞銅的催化下反應(yīng)生成N-乙?；胚徇?/p>

1.3 N-乙?；胚徇暮铣煞椒?/h3>

將163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亞銅、過氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑（NMI）和溶劑加入到反應(yīng)瓶中進行攪拌升溫。用HPLC監(jiān)控反應(yīng)，等反應(yīng)完全后，減壓脫溶除去溶劑后加水，降溫至0℃～5℃，有固體析出，過濾洗滌得到N-乙?；胚徇?。

2 分析與討論

2.1 催化劑種類對反應(yīng)的影響

將163 g的2-乙基乙酰苯胺、不同種類的銅催化劑1當量、過氧化二叔丁基（DTBP）438.6 g（3.eq）、N-甲基咪唑（NMI）246.3 g（3.eq）和甲苯加入到反應(yīng)瓶中攪拌升溫至110℃，反應(yīng)結(jié)果如表1。

表1 催化劑種類對反應(yīng)的影響

從表1可以看出,當催化劑為溴化亞銅時，N-乙?；胚徇氖章首罡?，所以確定反應(yīng)催化劑為溴化亞銅。

2.2 催化劑用量對反應(yīng)的影響

將163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亞銅（不同當量）、過氧化二叔丁基（DTBP）438.6 g、N-甲基咪唑（NMI）246.3 g和甲苯加入到反應(yīng)瓶中攪拌升溫至110℃。反應(yīng)結(jié)果如表2。

表2 催化劑用量對反應(yīng)的影響

從表2可以看出,當反應(yīng)的溴化亞銅當量比為0.5當量時催化劑效果較好，過多當量造成催化劑浪費，當量過小則反應(yīng)效果不好，所以確定溴化亞銅當量比為0.5。

2.3 過氧化二叔丁基（DTBP）和N-甲基咪唑（NMI）用量對反應(yīng)的影響

將163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亞銅72 g、過氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑（NMI）和甲苯加入到反應(yīng)瓶中攪拌升溫至110℃。反應(yīng)結(jié)果如表3。

表3 DTBP和NMI用量對反應(yīng)的影響

從表3看出，過氧化二叔丁基（DTBP）和N-甲基咪唑（NMI）用量都為1eq.時，效果較好；過多造成催化劑浪費，所以確定過氧化二叔丁基（DTBP）和N-甲基咪唑（NMI）用量都為1eq.。

2.4 溫度和溶劑對反應(yīng)的影響

將163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亞銅72 g、過氧化二叔丁基（DTBP）146 g、N-甲基咪唑（NMI）82 g和不同的溶劑加入反應(yīng)瓶中攪拌升溫，不同溫度的反應(yīng)結(jié)果如表4。

表4 溫度和溶劑對反應(yīng)的影響

從表4看出，溶劑為甲苯和氯苯時，反應(yīng)效果較好，最終確定反應(yīng)條件：溶劑為甲苯，反應(yīng)溫度為110℃。

2.5 時間對反應(yīng)的影響

將163 g的2-乙基乙酰苯胺、溴化亞銅72 g、過氧化二叔丁基（DTBP）146 g、N-甲基咪唑（NMI）82 g和甲苯加入到反應(yīng)瓶中攪拌升溫至110℃，不同時間反應(yīng)結(jié)果如表5。

表5 時間對反應(yīng)的影響

從表5看出，反應(yīng)時間為24 h時，N-乙?；胚徇漠a(chǎn)率最高，達到93%，再延長時間收率沒有提高，所以確定反應(yīng)時間為24 h。

3 結(jié)論

本文介紹了一種用2-乙基乙酰苯胺作為原料，溴化亞銅、過氧化二叔丁基（DTBP）、N-甲基咪唑作為催化劑反應(yīng)生成N-乙?；胚徇a(chǎn)品的方法。經(jīng)過以上優(yōu)化實驗，確定溴化亞銅的當量為0.5 eq.，過氧化二叔丁基和N-甲基咪唑的當量為1.0 eq.，反應(yīng)的溶劑確定為甲苯，反應(yīng)的溫度確定為110℃，反應(yīng)時間為24 h，最終N-乙?；胚徇漠a(chǎn)率約為93%。