姜黃素減輕心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展▲

朱盼盼 徐彤彤 彭 麗 武 琦 王文艷 趙位昆

[1 桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院綜合科(醫(yī)療保健病區(qū))，廣西桂林市 541001，電子郵箱：529410764@qq.com；2 徐州醫(yī)科大學(xué)生理學(xué)系，江蘇省徐州市 221009；3 廣西醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院重癥科，南寧市 530021]

【提要】 姜黃素是一種植物多酚，具有抗氧化、抗炎、抗細(xì)胞凋亡和抑制血管收縮等作用，心肌缺血再灌注損傷是指組織或器官經(jīng)歷一段時(shí)間缺血后恢復(fù)血流供應(yīng)引起的缺血心肌損傷。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素對(duì)缺血再灌注中損傷的心肌組織有一定的保護(hù)作用，本文就姜黃素在減輕心肌缺血再灌注損傷中的作用的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

冠狀動(dòng)脈血流量減少或心肌血供障礙可引起缺血性心肌病，其生理表現(xiàn)為局部心肌細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)不足以及代謝物清除率降低，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷甚至死亡。通常情況下，通過(guò)血運(yùn)重建或冠脈再通可及時(shí)有效地恢復(fù)血流灌注，然而恢復(fù)血流灌注后心肌功能可能未能得到改善，心肌細(xì)胞損傷反而更加嚴(yán)重，這一現(xiàn)象被稱為心肌缺血再灌注損傷(myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI)[1-2]。MIRI發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，包括活性氧的產(chǎn)生、鈣超載、內(nèi)皮功能障礙、炎性因子增多等[3]，因此，如何減輕MIRI造成的危害成為目前心血管領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。姜黃素是一種多酚類(lèi)化合物，存在于植物姜黃中，近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡來(lái)減輕MIRI。本文對(duì)近年來(lái)關(guān)于姜黃素減輕MIRI機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 姜黃素概述

姜黃素是一類(lèi)從姜黃根莖中分離出的天然產(chǎn)物，其分子結(jié)構(gòu)由庚二烯和甲基化的酚組成，水溶性較差且有特殊臭味，味稍苦，著色性較強(qiáng)，不易褪色，是一種分子結(jié)構(gòu)對(duì)稱的黃色多酚類(lèi)化合物，可作為酸堿指示劑，具有拮抗氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基和抗癌等多種藥理作用，也被廣泛用作食品染料和添加劑[4]。研究表明，姜黃素預(yù)處理可改善MIRI過(guò)程中的細(xì)胞變性、壞死和凋亡，使冠脈血流量增加，心肌收縮力升高，進(jìn)而減輕MIRI[5]。

2 MIRI概述

心肌缺血會(huì)導(dǎo)致局部組織供氧不足和代謝廢物清除障礙，進(jìn)而損傷供血細(xì)胞。然而，隨著醫(yī)療技術(shù)的飛速發(fā)展和人們對(duì)機(jī)體的認(rèn)知逐步加深，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)，造成心肌組織損傷的主要原因不是缺血，而是缺血再灌注過(guò)程中產(chǎn)生的大量自由基攻擊再灌注后的組織；同時(shí)，能量供應(yīng)不足以及機(jī)體代謝障礙導(dǎo)致局部組織合成具有清除氧自由基作用的抗氧化酶能力降低，進(jìn)而加重缺血再灌注損傷；此外，MIRI過(guò)程中炎性因子的激活可誘發(fā)炎癥反應(yīng)，造成局部組織變性壞死，并伴隨細(xì)胞膜系統(tǒng)的破壞，進(jìn)一步加重心肌細(xì)胞的壞死和凋亡，導(dǎo)致線粒體功能障礙[6]。心肌組織作為一種永久性細(xì)胞，任何一種損傷都將造成不可逆危害。

3 姜黃素與MIRI的關(guān)系

3.1 姜黃素通過(guò)抑制氧化應(yīng)激減輕MIRI 氧化應(yīng)激是導(dǎo)致MIRI發(fā)生的原因之一。生理狀態(tài)下心肌細(xì)胞中存在低水平的氧自由基和氧化劑，它們參與細(xì)胞穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞存活、有絲分裂、細(xì)胞分化和信號(hào)傳導(dǎo)的調(diào)節(jié)，當(dāng)氧化劑和抗氧化防御系統(tǒng)之間不平衡時(shí)將會(huì)引起氧化應(yīng)激[3]?；钚匝跏且活?lèi)含氧功能基團(tuán)的化合物，其化學(xué)性質(zhì)活躍，過(guò)量產(chǎn)生可導(dǎo)致脂質(zhì)過(guò)氧化，造成細(xì)胞器以及生物膜系統(tǒng)的損傷，加重細(xì)胞壞死和凋亡，損傷心肌組織。氧化應(yīng)激可通過(guò)促進(jìn)呼吸鏈電子漏的升高以及三磷酸腺苷消耗，產(chǎn)生大量活性氧，造成心肌細(xì)胞損傷；另一方面，氧化應(yīng)激還可導(dǎo)致脂質(zhì)和蛋白質(zhì)的損傷，促使心肌肌質(zhì)網(wǎng)膜、細(xì)胞膜及線粒體膜的通透性增加，導(dǎo)致谷草轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶等心肌酶的漏出，造成MIRI[7-10]。

姜黃素通過(guò)抑制氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞，具體機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：(1)姜黃素可阻止外源性自由基對(duì)核酸、蛋白質(zhì)、脂類(lèi)和細(xì)胞膜造成的破壞，并進(jìn)一步加強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化能力，進(jìn)而減少氧化應(yīng)激引起的MIRI[11]；(2)姜黃素可通過(guò)沉默信息調(diào)節(jié)因子3調(diào)節(jié)線粒體代謝過(guò)程，抑制活性氧釋放，減輕MIRI[12-13]；(3)姜黃素可增加谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶和超氧化物歧化酶等抗氧化劑的活性，從而發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞的抗氧化作用[14]；(4)由于姜黃素含有酚羥基，可通過(guò)直接清除氧自由基和增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗氧化能力來(lái)減輕MIRI，保護(hù)受損的心肌細(xì)胞[1,9]；(5)姜黃素可通過(guò)抑制脂質(zhì)過(guò)氧化產(chǎn)物丙二醛的產(chǎn)生，在上調(diào)具有抗氧化能力的超氧化物歧化酶活性的同時(shí)，降低乳酸脫氫酶和肌酸激酶的活性，進(jìn)而減輕MIRI[10]；(6)姜黃素能抑制由心磷脂減少導(dǎo)致的線粒體結(jié)構(gòu)和功能的缺失，抑制細(xì)胞色素C的釋放并降低羥基自由基的形成，減輕心肌損傷[15-16]。姜黃素通過(guò)抑制氧化應(yīng)激來(lái)減輕MIRI的機(jī)制復(fù)雜且種類(lèi)繁多，但不同途徑最終均通過(guò)減少活性氧的生成、增強(qiáng)生物膜系統(tǒng)的防護(hù)以及提高抗氧化劑的活性來(lái)保護(hù)損傷的心肌細(xì)胞，減輕心肌缺血再灌注所造成的危害。

3.2 姜黃素通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)減輕MIRI 炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致MIRI發(fā)生的另一重要因素，MIRI引起的炎癥反應(yīng)可持續(xù)釋放白細(xì)胞介素6、腫瘤壞死因子α、活性氧和中性粒細(xì)胞等促炎細(xì)胞因子，中性粒細(xì)胞和活性氧可通過(guò)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化、蛋白質(zhì)變性、DNA損傷導(dǎo)致心肌組織損傷[6]。

姜黃素可通過(guò)上調(diào)血紅素氧合酶1蛋白的表達(dá)和活性，顯著抑制MIRI過(guò)程中以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為特征的炎癥反應(yīng)[10]。此外，姜黃素還可下調(diào)生長(zhǎng)反應(yīng)因子1的表達(dá)，抑制炎癥介導(dǎo)的組織損傷，減少黏附分子的生成并阻止嗜中性粒細(xì)胞的滲出，進(jìn)而減少心肌的梗死面積，抑制心肌細(xì)胞的損傷[17]。

3.3 姜黃素通過(guò)抑制凋亡途徑減輕MIRI 細(xì)胞凋亡也是MIRI誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷的關(guān)鍵。作為一種受遺傳物質(zhì)調(diào)控的程序性死亡，細(xì)胞凋亡途徑主要包含受體途徑和線粒體途徑。心肌缺血再灌注時(shí)可促使凋亡相關(guān)因子、腫瘤壞死因子及與腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體等死亡受體大量生成，這些受體與相應(yīng)配體作用后形成死亡信號(hào)復(fù)合體，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[18]。線粒體與細(xì)胞的能量代謝密切相關(guān)，任何能影響線粒體內(nèi)電子傳遞鏈及能量代謝的因素均可導(dǎo)致細(xì)胞損傷與凋亡，MIRI過(guò)程中伴隨著大量氧自由基的產(chǎn)生，過(guò)量的氧自由基可促使細(xì)胞膜的流動(dòng)性降低和通透性增加，進(jìn)而激活凋亡信號(hào)途徑[19]。

姜黃素可通過(guò)抑制細(xì)胞凋亡來(lái)保護(hù)心肌細(xì)胞，具體機(jī)制可能有以下幾個(gè)方面：(1)姜黃素可抑制細(xì)胞色素C的釋放，下調(diào)B淋巴細(xì)胞瘤2家族成員Beclin-1、Bnip3和c-Jun的表達(dá)[20-21]，抑制缺血期半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的表達(dá)，阻斷缺血再灌注損傷的關(guān)鍵途經(jīng)——應(yīng)激蛋白激酶信號(hào)途徑，以減輕MIRI[12,22-23]；(2)酪氨酸蛋白激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3可特異性拮抗氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，此外，沉默信息調(diào)節(jié)因子1在細(xì)胞代謝和凋亡過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用，而姜黃素可通過(guò)激活酪氨酸蛋白激酶2/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3通路、沉默信息調(diào)節(jié)因子1通路來(lái)抑制氧化應(yīng)激和心肌細(xì)胞凋亡，減輕MIRI[24]；(3)Notch1可靶向調(diào)控微小RNA-449a，通過(guò)增加微小RNA-449a的表達(dá)，促進(jìn)半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3的生成，而姜黃素可通過(guò)沉默Notch1信號(hào)通路來(lái)抑制微小RNA-449a的表達(dá)，保護(hù)心肌細(xì)胞免受缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷[25-26]；(4)姜黃素可顯著抑制MIRI引起的心肌組織Toll樣受體4、腫瘤壞死因子α信使RNA水平的升高[27]，降低心肌組織核因子κB蛋白和腫瘤壞死因子α蛋白的表達(dá)，抑制心肌細(xì)胞的凋亡[28]；(5)促凋亡蛋白B淋巴細(xì)胞瘤2相關(guān)X蛋白、細(xì)胞色素C、半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶在MIRI誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡過(guò)程中也發(fā)揮著重要作用，姜黃素可通過(guò)激活磷脂?；?-激酶/蛋白激酶通路來(lái)抑制促凋亡蛋白的表達(dá)，并通過(guò)促進(jìn)抗凋亡蛋白磷酸化蛋白激酶和B淋巴細(xì)胞瘤2的生成來(lái)保護(hù)受損的心肌細(xì)胞，減少心肌細(xì)胞的損傷和凋亡[29]；(6)姜黃素還可抑制糖原合成酶激酶3的活性，進(jìn)一步阻止和延緩線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔的開(kāi)放，保護(hù)心肌細(xì)胞[30]。綜上，心肌細(xì)胞屬于永久性細(xì)胞，一旦遭受損傷或破壞將永久性缺失，心肌缺血再灌注造成的心肌細(xì)胞凋亡也呈不可逆性損傷，傳統(tǒng)中藥姜黃素可通過(guò)不同的作用機(jī)制抑制心肌細(xì)胞凋亡，保護(hù)線粒體內(nèi)電子鏈的傳遞及能量代謝過(guò)程，減輕心肌缺血再灌注所造成的危害。

內(nèi)皮素1是一種較強(qiáng)的縮血管活性肽，在血管張力和血流分布的調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素不僅具有抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)和抑制細(xì)胞凋亡的作用，還可在一定程度上抑制內(nèi)皮素1的表達(dá)，其通過(guò)抑制內(nèi)皮素1的表達(dá)來(lái)減輕缺血再灌注誘導(dǎo)的損傷，保護(hù)受損的心肌細(xì)胞，從而抑制MIRI的發(fā)生[31]。此外，細(xì)胞內(nèi)Ca2+升高可誘發(fā)心肌組織的肥大和死亡，并通過(guò)促進(jìn)代謝方式向無(wú)氧糖酵解轉(zhuǎn)化來(lái)誘導(dǎo)H+的大量生成，H+又通過(guò)H+/Na+交換和Na+/Ca2+交換，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+進(jìn)一步增加[32-33]。姜黃素一方面能抑制由于Ca2+超載而引起的心肌損傷和缺血再灌注后無(wú)氧糖酵解的增加，另一方面還能有效減弱L型Ca2+通道激活引起的活性氧增加，減輕MIRI過(guò)程中氧化應(yīng)激對(duì)心肌細(xì)胞的損傷[34-35]。

4 小 結(jié)

心肌組織缺血再灌注損傷是目前臨床亟待解決的問(wèn)題，預(yù)防和減輕MIRI已成為當(dāng)今心血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。姜黃素能減輕MIRI，其機(jī)制可能與抗氧化應(yīng)激、抗炎癥反應(yīng)、抗細(xì)胞凋亡以及抑制血管收縮等作用有關(guān)。