補充葉酸、維生素B12治療腦卒中后癲癇合并高同型半胱氨酸血癥的臨床療效

史 穎，金 鑫，張新欣，崔 蕾，賈 楠，王 乾

長期口服抗癲癇藥物可導(dǎo)致腦卒中后癲癇病人腦血管事件風(fēng)險增加，其機制可能同抗癲癇藥物導(dǎo)致的高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HHcy)有關(guān)，HHcy是導(dǎo)致高血壓、動脈粥樣硬化的重要危險因素[1]。葉酸和維生素B12是同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)代謝過程中重要的輔酶，其濃度同血Hcy濃度呈負(fù)相關(guān)，是目前治療HHcy的主要藥物，但對于不同水平HHcy病人的療效可能存在差異[2]?；诖耍狙芯恳院喜⒉煌潭菻Hcy的腦卒中后癲癇病人為研究對象，分析補充葉酸、維生素B12的臨床效果，以期降低HHcy帶來的腦卒中潛在風(fēng)險，更好地控制癲癇癥狀。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年5月—2020年4月我院門診或病房收治的合并HHcy的腦卒中后癲癇病人126例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)、腦電圖、臨床表現(xiàn)診斷為腦卒中后癲癇，年齡18～80歲；②長期規(guī)律口服對Hcy有影響的抗癲癇藥物[3-5]，包括丙戊酸鈉、卡馬西平、奧卡西平、苯妥英鈉、托吡酯、左乙拉西坦、拉莫三嗪，應(yīng)用單藥或聯(lián)合用藥，病程>1年，癲癇發(fā)作頻率≤1次/月，治療期間抗癲癇藥物無重大調(diào)整；③治療前Hcy>20 μmol/L；④長期飲食習(xí)慣無特殊改變。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重肝腎功能障礙、嚴(yán)重代謝性疾病、消化道疾病、惡性腫瘤或血液系統(tǒng)疾病者；②存在顱內(nèi)占位性病變或腦卒中前有癲癇病史者；③存在意識障礙不能配合檢查者。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，病人均知情同意。

1.2 方法 根據(jù)入組時病人Hcy水平及是否接受長療程葉酸、維生素B12補充治療，分為輕度HHcy組(Hcy 20.1～30.0 μmol/L)50例[隨機分為治療組(25例)與對照組(25例)]，中重度HHcy組(Hcy>30.0 μmol/L)76例[隨機分為治療組(38例)與對照組(38例)]，治療組病人給予葉酸5 mg，每日1次，口服；甲鈷胺0.5 mg，每日3次，口服。總觀察期為1年。各組性別、年齡(腦梗死/腦出血)、高血壓、抗癲癇藥物單藥或聯(lián)合用藥、受教育年限比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1、表2。

表1 輕度HHcy組臨床資料比較

表2 中重度HHcy組臨床資料比較

1.3 觀察指標(biāo) 分別比較輕度HHcy組和中重度HHcy組治療前后血Hcy水平、葉酸及維生素B12水平、癲癇發(fā)作頻率、血壓水平(均為安靜狀態(tài)下于診室測定病人收縮壓和舒張壓，左右側(cè)上臂各測1次，取平均值)、頸動脈內(nèi)膜中層厚度(IMT，分別測量左右側(cè)頸總動脈分叉處近端1 cm后壁的IMT，取平均值)、腦卒中復(fù)發(fā)率、認(rèn)知功能[采用簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分進(jìn)行評定]。

2 結(jié) 果

2.1 輕度HHcy病人治療前后各臨床指標(biāo)及腦卒中復(fù)發(fā)情況比較 輕度HHcy病人治療后，與對照組比較，治療組血Hcy水平下降，葉酸及維生素B12水平增高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組與對照組癲癇發(fā)作頻率、血壓、IMT、腦卒中復(fù)發(fā)率、MMSE評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表3。

表3 輕度HHcy病人治療前后各臨床指標(biāo)及腦卒中復(fù)發(fā)情況比較

2.2 中重度HHcy病人治療前后各臨床指標(biāo)及腦卒中復(fù)發(fā)情況比較 中重度HHcy病人治療后，與對照組比較，治療組血Hcy水平下降，葉酸及維生素B12水平增高，癲癇發(fā)作頻率減少，血壓、IMT降低，MMSE評分升高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；治療組腦卒中復(fù)發(fā)率略低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。詳見表4。

表4 中重度HHcy病人治療前后各臨床指標(biāo)及腦卒中復(fù)發(fā)情況比較

①使用Fisher確切概率法。

3 討 論

目前已有大量文獻(xiàn)報道，長期應(yīng)用抗癲癇藥物如奧卡西平、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、托吡酯、拉莫三嗪、左乙拉西坦均可導(dǎo)致病人血Hcy水平增高，其中奧卡西平、卡馬西平、丙戊酸鈉、苯妥英鈉、托吡酯影響較大，拉莫三嗪、左乙拉西坦影響較小，聯(lián)合用藥較單藥對Hcy影響更大[3-5]。腦卒中后癲癇是指既往無癲癇病史，在腦卒中后出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，其發(fā)病率占腦卒中病人的2%～15%，其中大多數(shù)病人需長期應(yīng)用抗癲癇藥物治療[6]，易導(dǎo)致血Hcy水平增高。有研究表明，高水平的Hcy可加重癲癇發(fā)作[7]，Hcy是一種興奮性毒性氨基酸，同癲癇的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可誘發(fā)N-甲基-D-天冬氨酸受體和Ⅰ型谷氨酸代謝性受體過度激活，導(dǎo)致抗癲癇藥物耐藥并發(fā)展為難治性癲癇[8]。HHcy還同高血壓及動脈粥樣硬化密切相關(guān)，是腦卒中病人再發(fā)腦卒中事件的獨立危險因素。既往研究顯示，伴有高血壓、頸內(nèi)動脈狹窄或閉塞的腦卒中病人Hcy濃度明顯增高[9]。隨著Hcy水平的增高，Hcy對血管的損害逐漸加重，進(jìn)而導(dǎo)致腦卒中復(fù)發(fā)風(fēng)險增加[10]。有研究表明，急性腦血管病合并認(rèn)知功能障礙的病人78%合并HHcy[11]。有臨床研究顯示，HHcy可引發(fā)神經(jīng)元損傷或死亡，導(dǎo)致皮質(zhì)、海馬萎縮，同時由于HHcy病人常合并葉酸、維生素B12的缺乏，影響神經(jīng)遞質(zhì)合成和傳遞，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能受損[12]。HHcy還可刺激炎性因子形成，加重血管壁的脂質(zhì)過氧化，促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，是血管性認(rèn)知功能障礙的危險因素[13]。對于腦卒中后癲癇病人，血腦屏障的破壞會導(dǎo)致病灶區(qū)腦組織暴露于HHcy環(huán)境，加重神經(jīng)功能損傷。因此，對于腦卒中后癲癇病人，理論上可通過降低Hcy水平來更好地控制癲癇，改善血壓、血管及認(rèn)知功能狀態(tài)，預(yù)防腦卒中復(fù)發(fā)，從而減少抗癲癇藥物副作用及提高臨床療效。

Hcy體內(nèi)代謝主要途徑是以維生素B12為輔酶，由甲基四氫葉酸提供甲基，在蛋氨酸合成酶作用下合成蛋氨酸。長期應(yīng)用抗癲癇藥物能通過干擾飲食吸收、血漿蛋白結(jié)合、肝酶誘導(dǎo)、腎臟排泄，影響體內(nèi)葉酸、維生素B12水平，是導(dǎo)致HHcy的重要原因[14]。因此，及時補充外源性葉酸及維生素B12對于預(yù)防和治療HHcy具有重要臨床意義[15]。但目前對于補充B族維生素是否可減少癲癇發(fā)作頻率及降低腦血管病復(fù)發(fā)風(fēng)險仍有爭議[2，16]，其臨床療效可能同HHcy水平有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，對于中重度HHcy的腦卒中后癲癇病人，補充葉酸、維生素B12是協(xié)助控制癲癇發(fā)作、控制血壓、減緩動脈粥樣硬化、改善認(rèn)知功能的有效方法，但補充葉酸、維生素B12對輕度HHcy的腦卒中后癲癇病人無明顯療效。

抗癲癇藥物通過減少神經(jīng)元病理性放電或提高正常腦組織的興奮閾值控制癲癇發(fā)作，除了控制癲癇發(fā)作外，減少藥物不良反應(yīng)并使病人保持或恢復(fù)原有的認(rèn)知和心理功能狀態(tài)同樣重要。本研究提示腦卒中后癲癇病人長期應(yīng)用抗癲癇藥物時應(yīng)密切監(jiān)測血Hcy水平，對于中重度HHcy病人應(yīng)及時補充葉酸及維生素B12。但由于本研究樣本量有限，且未對具體的抗癲癇藥物對Hcy的影響進(jìn)行分析，在今后工作中可進(jìn)一步完善研究，為臨床工作提供更為可靠的證據(jù)。