中危非瓣膜性心房顫動(dòng)病人抗栓治療的臨床研究

蒲 強(qiáng)，戚德青，高 瓊

心房顫動(dòng)是最常見的心律失常之一，人群中的發(fā)病率為1%～2%[1-2]。周自強(qiáng)等[3]研究顯示，我國心房顫動(dòng)總體發(fā)病率為0.77%，標(biāo)化后為0.61%，其中80歲以上人群發(fā)病率為7.5%。馬長生等[4]關(guān)于北京地區(qū)非瓣膜性心房顫動(dòng)非抗凝狀態(tài)下腦卒中發(fā)生率及影響的研究顯示缺血性腦卒中發(fā)生率為5.3%。胡大一等[5]對我國心房顫動(dòng)住院病人的多中心研究顯示，住院病人中，心房顫動(dòng)者的腦卒中發(fā)生率達(dá)24.8%。血栓栓塞性并發(fā)癥是心房顫動(dòng)病人致死、致殘的主要原因，其中缺血性腦卒中最常見[6-7]。在非瓣膜性心房顫動(dòng)病人中缺血性腦卒中年發(fā)生率約為5%，是無心房顫動(dòng)者的17倍[8]。

CHA2DS2-VASc評分是臨床上最常用的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測模型，男性評分≥2分、女性評分≥3分推薦抗凝治療，評分為1分(除外女性性別得分)根據(jù)獲益與風(fēng)險(xiǎn)衡量，可考慮采用口服抗凝藥物，若評分為0分不推薦使用抗凝及抗血小板藥物[9-10]。目前對CHA2DS2-VASc評分為1分的心房顫動(dòng)病人采用何種治療方案并沒有明確的規(guī)定，可根據(jù)獲益及風(fēng)險(xiǎn)靈活選用。本研究比較腦心通、阿司匹林、華法林在中危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)非瓣膜性心房顫動(dòng)病人治療中的臨床效果及預(yù)后，對于臨床管理、判斷預(yù)后有一定的指導(dǎo)作用。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年9月—2019年12月在貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院及貴州醫(yī)科大學(xué)附屬烏當(dāng)醫(yī)院門診及住院治療的CHA2DS2-VASc評分1分的心房顫動(dòng)病人349例，其中，男175例，女174例。心房顫動(dòng)依據(jù)心電圖進(jìn)行診斷，心房顫動(dòng)具體診斷及分類標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《心房顫動(dòng)：目前的認(rèn)識(shí)和治療的建議-2018》[9]。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并結(jié)締組織病、自身免疫性疾病、腫瘤等疾病者；癡呆、腦卒中后等生活無法自理者；嚴(yán)重肝腎功能不全、瓣膜性心臟病、心肌疾病、嚴(yán)重心律失常、年齡>75歲的心房顫動(dòng)者。女性沒有其他危險(xiǎn)因素，單獨(dú)女性評分1分不計(jì)入評分系統(tǒng)。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集符合入選標(biāo)準(zhǔn)的349例心房顫動(dòng)病人的臨床資料[年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)]、心血管危險(xiǎn)因素(如吸煙史、糖尿病史、冠心病、高血壓史、慢性心力衰竭、高膽固醇血癥史)、臨床用藥情況[如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑(ARB)、地高辛、鈣離子拮抗劑、利尿劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物等]、影像學(xué)資料(左房內(nèi)徑>40 mm比例、左室射血分?jǐn)?shù)、室間隔及左室后壁厚度)，電話及門診隨訪12個(gè)月(每月至少隨訪1次)，記錄并收集病人發(fā)生的臨床事件。

1.2.2 分組方法 按口服藥物不同分為腦心通組(110例)、阿司匹林組(122例)、華法林組(117例)。

1.2.3 臨床事件分類 臨床不良事件包括心血管不良事件(如新發(fā)的充血性心力衰竭、缺血性腦卒中、心肌梗死)、出血事件(包括服藥后出現(xiàn)顱內(nèi)、皮膚黏膜、消化系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等出血)及全因死亡。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較 3組吸煙、性別、BMI比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；3組年齡、合并疾病及ACEI/ARB、鈣離子拮抗劑、地高辛、利尿劑、β受體阻滯劑、他汀類藥物應(yīng)用情況比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；3組左房內(nèi)徑>40 mm、左室射血分?jǐn)?shù)<35%比例、室間隔及左室后壁厚度比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組臨床事件發(fā)生率比較 3組全因死亡、心力衰竭、心肌梗死、缺血性腦卒中的發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；腦心通組、阿司匹林組、華法林組出血事件發(fā)生率分別為3.6%、7.4%、23.1%，總臨床事件發(fā)生率分別為24.5%、27.0%、47.0%，3組出血事件及總臨床事件的發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 3組臨床事件發(fā)生情況比較 單位：例(%)

2.3 3組總臨床事件比較 Logistic單因素回歸分析顯示，以華法林組作為參照，腦心通組[OR=0.380，95%CI(0.215，0.669)，P=0.001]、阿司匹林組[OR=0.433，95%CI(0.252，0.742)，P=0.002)]總臨床事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步校正基線資料(性別、吸煙及BMI)，校正后結(jié)果顯示，腦心通組[OR=0.378，95%CI(0.209，0.684)，P=0.001]、阿司匹林組[OR=0.339，95%CI(0.188，0.611)，P<0.001 ]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic回歸分析顯示，BMI對3組總臨床事件發(fā)生無影響(P>0.05)；以不吸煙病人作為參照，吸煙者OR=2.710，95%CI(1.502，4.161)，P=0.001；以女性病人作為參照，男性病人OR=0.099，95%CI (0.020，0.492)，P=0.005。詳見表3、圖1。

表3 3組總臨床事件Logistic回歸分析

圖1 二元Logistic回歸分析總臨床事件發(fā)生率森林圖

2.4 3組出血事件比較 Logistic單因素回歸分析顯示，3組出血事件發(fā)生以華法林組作為參照，腦心通組[OR=0.126，95%CI(0.042，0.373)，P<0.001]、阿司匹林組[OR=0.265，95%CI(0.119，0.593)，P=0.001]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Logistic多因素回歸分析進(jìn)一步校正基線資料(性別、吸煙及BMI)，校正后結(jié)果顯示，以華法林組為參照，腦心通組[OR=0.130，95%CI(0.042，0.402)，P<0.001]、阿司匹林組[OR=0.319，95%CI(0.138，0.739)，P=0.008 ]差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。詳見表4。Logistic多因素回歸分析顯示，BMI、吸煙、性別不是影響出血事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。詳見圖2。

表4 3組出血事件Logistic回歸分析

圖2 二元Logistic回歸分析出血事件發(fā)生率森林圖

3 討 論

非性別相關(guān)腦卒中危險(xiǎn)因素的病人，即CHA2DS2-VASc評分1分的男性或者CHA2DS2-VASc評分2分的女性病人，約占10%[11]，目前此類病人血栓栓塞的治療方案尚有爭議，2014年美國心臟協(xié)會(huì)、美國心學(xué)會(huì)制定的心房顫動(dòng)指南不推薦華法林及阿司匹林抗血栓治療(推薦級(jí)別Ⅱb，證據(jù)級(jí)別C)[12]，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)建議在評估獲益及風(fēng)險(xiǎn)因素情況下可以予以抗凝藥物治療[13]。有資料顯示，CHA2DS2-VASc評分1分的男性病人或者CHA2DS2-VASc評分2分的女性病人抗凝治療可有明顯的臨床獲益[9]，但未進(jìn)行強(qiáng)制要求。

本研究結(jié)果顯示，腦心通組、阿司匹林組、華法林組CHA2DS2-VASc評分為1分的心房顫動(dòng)病人中全因死亡、心力衰竭、缺血性腦卒中、心肌梗死等臨床事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Friberg等[14]研究顯示，CHA2DS2-VASc評分為1分男性腦卒中年發(fā)生率為0.5%～0.7%，CHA2DS2-VASc評分為2分的女性腦卒中年發(fā)生率為0.1%～0.2%，抗凝治療的臨床凈獲益低于腦卒中風(fēng)險(xiǎn)閾值。一項(xiàng)日本的臨床研究表明，這類病人血栓栓塞的年發(fā)生率低于1%，屬于血栓栓塞低危人群[15]。本研究中出血事件及總臨床事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在中危缺血性腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人中抗凝治療的臨床獲益并不顯著，阿司匹林組及腦心通組出血事件發(fā)生率明顯低于華法林組，可能對這部分病人的抗栓治療還有待探討。有研究表明，在心房顫動(dòng)病人中，出血性腦卒中所致死亡風(fēng)險(xiǎn)是缺血性腦卒中的3～5倍[16]。

腦心通膠囊包含黃芪、丹參、當(dāng)歸、川芎、桃仁、紅花、地龍、水蛭等16種中藥組分，包含丹酚酸B、丹參酮ⅡA、隱丹參酮、芍藥苷等11種有效活血成分。有研究表明，腦心通膠囊能改善腎上腺素致大鼠血栓模型血液流變性及凝血功能，改善血漿黏度及降低血小板黏附力，可抑制血管內(nèi)壁損傷所引起的血栓形成，延長大鼠的凝血時(shí)間[17]。對中危缺血風(fēng)險(xiǎn)非瓣膜性心房顫動(dòng)病人，因華法林國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)穩(wěn)定性差及出血風(fēng)險(xiǎn)較高，這類病人華法林的使用率偏低，還有大量的病人口服阿司匹林及活血化瘀的中藥制劑。本研究中腦心通組出血事件發(fā)生率最低，但相關(guān)血栓事件與阿司匹林組及華法林組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對這部分中危腦卒中風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人，采用中藥預(yù)防血栓也能發(fā)揮一定作用。

本研究有一定的局限性，本實(shí)驗(yàn)為單中心研究，納入的病例數(shù)相對較少；電話或門診隨訪收集數(shù)據(jù)時(shí)可能會(huì)有數(shù)據(jù)遺漏；仍不能完全排除影響研究結(jié)果的其他不確定因素；本研究隨訪時(shí)間較短，不能完全反映長期臨床預(yù)后。

綜上所述，本研究結(jié)果顯示腦卒中中危風(fēng)險(xiǎn)的非瓣膜性心房顫動(dòng)病人服用腦心通、阿司匹林、華法林其全因性死亡、心力衰竭、心肌梗死、缺血性腦卒中等臨床事件發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但出血事件及總臨床事件發(fā)生率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；華法林組出血事件及總臨床事件發(fā)生率更高，且在校正基線資料前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。本研究結(jié)果可能會(huì)對中危非瓣膜性心房顫動(dòng)病人抗栓治療臨床用藥有一定的指導(dǎo)作用。