代償期乙肝肝硬化進(jìn)展為慢加急性肝衰竭的危險(xiǎn)因素分析和預(yù)測模型的構(gòu)建

徐晶，馮慧芬，封爽，鄭珊

(鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院 消化內(nèi)科，河南 鄭州 450052)

肝衰竭是臨床常見的嚴(yán)重肝病綜合征，病死率高。慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure，ACLF)表現(xiàn)為基礎(chǔ)慢性肝病快速惡化及多器官功能障礙綜合征，短期病死率高，是我國常見的肝衰竭類型[1]。ACLF的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一，目前對ACLF的定義多采用2019年亞太肝病研究協(xié)會的共識[2]：ACLF是一種急性肝損傷，表現(xiàn)為4周內(nèi)伴有臨床腹水和(或)肝性腦病的慢性肝病/肝硬化患者出現(xiàn)黃疸和凝血功能障礙。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會根據(jù)不同慢性肝病基礎(chǔ)將ACLF分為3型：A型，即在慢性非肝硬化肝病基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF；B型，即在代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF，通常在4周內(nèi)發(fā)生；C型，即在失代償期肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF[3]。不同基礎(chǔ)肝病進(jìn)展的ACLF在疾病的臨床表現(xiàn)、發(fā)展、預(yù)后等方面存在差異[4]。本研究主要探討在代償期乙肝肝硬化基礎(chǔ)上發(fā)生的ACLF。ACLF是肝病患者常見的死亡原因，具有起病急、進(jìn)展快、病情重等特點(diǎn)，及時(shí)采取適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施可以改善患者預(yù)后[5]。本研究旨在篩選ACLF的危險(xiǎn)因素，建立預(yù)測模型并評估其在預(yù)測代償期乙肝肝硬化進(jìn)展為ACLF中的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2013年1月至2021年5月鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院診治的代償期乙肝肝硬化患者的臨床資料，參閱《肝硬化診治指南》[6]和《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]。本研究通過鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號Y2021018)。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn) 代償期乙肝肝硬化納入標(biāo)準(zhǔn)如下。(1)目前HBsAg陽性，或HBsAg陰性，抗-HBc陽性且有明確的慢性乙型肝炎病毒感染史(既往HBsAg陽性>6個(gè)月)并除外其他病因。(2)組織學(xué)、內(nèi)鏡或影像學(xué)檢查提示肝硬化或門靜脈高壓特征，如無上述檢查者，符合以下檢查指標(biāo)異常(符合其中2條)：①血小板(platelets，PLT)<100×109L-1；②血清白蛋白(albumin，Alb)<35 g·L-1；③國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio，INR)>1.3或凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)延長；④血小板比率指數(shù)(谷草轉(zhuǎn)氨酶與PLT比率指數(shù))>2。(3)同時(shí)滿足以上2條。ACLF納入標(biāo)準(zhǔn)如下。(1)存在慢性肝病基礎(chǔ)，發(fā)病4周內(nèi)合并肝性腦病和(或)腹水。(2)黃疸迅速加深，血清總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)≥10×ULN或每日上升≥17.1 μmol·L-1。(3)有出血表現(xiàn)，凝血酶原活動(dòng)度(prothrombin activity，PTA)≤40%(或INR≥1.5)。(4)同時(shí)滿足以上 3條。所有納入本研究的患者均簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn) (1)合并其他嗜肝病毒感染；(2)合并脂肪性、藥物性、自身免疫性、酒精性等因素造成的肝損害；(3)合并肝癌或其他惡性腫瘤；(4)合并嚴(yán)重的心、腦、肺等重要器官疾病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?5)病歷資料不完整；(6)入院前進(jìn)行人工肝、肝移植治療。

1.3 研究方法收集患者臨床資料，包括年齡、性別、飲酒史、血清生化指標(biāo)[白細(xì)胞(white blood cell，WBC)、PT、纖維蛋白原(fibrinogen，F(xiàn)ib)、結(jié)合膽紅素(conjugated bilirubin，CB)、Alb、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(glutamyl transpeptidase，GGT)、總膽汁酸(total bile acid，TBA)、肌酐(creatinine，Cr)、血清鈉離子(serum sodium ion，Na+)]。參閱《肝硬化診治指南》[6]和《肝衰竭診治指南(2018年版)》[3]，根據(jù)入院后4周內(nèi)是否進(jìn)展為ACLF，分為Non-ACLF組和ACLF組。以入院為研究起點(diǎn)，Non-ACLF組以入院4周后肝功能基本恢復(fù)(T-Bil≤3×ULN且PTA≥70%)為研究終點(diǎn)，ACLF組以入院后4周內(nèi)發(fā)生ACLF為研究終點(diǎn)。

2 結(jié)果

2.1 一般情況共納入390例患者，其中Non-ACLF組287例，ACLF組103例。Non-ACLF組男229例，女58例；ACLF組男67例，女36例。兩組性別比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

2.2 單因素分析結(jié)果ACLF組的WBC、PT、CB、ALT、GGT、TBA水平均高于Non-ACLF組(P<0.05)；ACLF組的Fib、Alb、Na+水平均低于Non-ACLF組(P<0.05)。見表1。

表1 ACLF組與Non-ACLF組臨床資料特征比較

2.3 模型構(gòu)建經(jīng)單因素分析，兩組年齡、Cr比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，以是否進(jìn)展為ACLF為因變量(Y)，以性別、WBC、PT、Fib、CB、Alb、ALT、GGT、TBA、Na+為自變量(X)做logistic回歸分析，P<0.05的指標(biāo)為PT、CB、Alb、TBA，根據(jù)其回歸系數(shù)建立回歸方程：

Y=-13.828+0.690×XPT+0.075×XCB-0.224×XAlb+0.107×XTBA。

式中，Y為是否進(jìn)展為ACLF，X為PT、CB、Alb、TBA。見表2。

表2 logistic多因素分析結(jié)果

2.4 模型的評價(jià)采用ROC曲線對建立的模型進(jìn)行分析，評價(jià)其預(yù)測ACLF的診斷價(jià)值。見圖1。

ACLF為慢加急性肝衰竭；AUC為曲線下面積；ROC為受試者工作特征。

圖1 預(yù)測ACLF的ROC曲線

3 討論

ACLF內(nèi)科綜合治療病死率達(dá)50%～90%[7]。目前ACLF的內(nèi)科治療尚缺乏特效藥物和手段，肝移植是最有效也是提高患者生存率的根本方法，但肝移植手術(shù)由于難度較大、供體緊缺、費(fèi)用昂貴等原因無法在臨床廣泛應(yīng)用[8]。因此原則上強(qiáng)調(diào)早期診斷，早期治療，采取相應(yīng)的病因治療和綜合治療措施，并積極防治并發(fā)癥[3]。目前國內(nèi)外對ACLF的研究主要集中在對預(yù)后相關(guān)因素的探討，但對ACLF預(yù)警的相關(guān)研究相對較少，已有的預(yù)后指標(biāo)對ACLF的發(fā)生是否具有預(yù)測效應(yīng)也需進(jìn)一步探討。因此，建立預(yù)測模型，早期篩選ACLF的危險(xiǎn)因素，及早進(jìn)行臨床干預(yù)，對降低患者病死率、改善預(yù)后具有重要意義。

線性回歸分析模型logistic回歸可用于分析引發(fā)疾病的危險(xiǎn)因素。在大量ACLF相關(guān)危險(xiǎn)因素的研究中，大部分在選擇變量指標(biāo)時(shí)將T-Bil、INR、PTA納入回歸分析，考慮到這些變量指標(biāo)與ACLF診斷標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)，可能導(dǎo)致過度擬合，所以本研究將這些指標(biāo)剔除，構(gòu)建回歸模型進(jìn)行分析，研究表明PT、CB、Alb、TBA是預(yù)測ACLF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

從篩選出的預(yù)測變量來看，凝血功能指標(biāo)PT是預(yù)測ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。鄧永東等[9]研究表明，從慢性乙型肝炎到肝硬化、肝衰竭的過程中，PT、活化部分凝血活酶時(shí)間逐漸延長。劉慧敏等[10]研究也證實(shí)，PT、PTA、INR的最大變化速率是ACLF前期的預(yù)警指標(biāo)，加強(qiáng)上述指標(biāo)的監(jiān)測有助于判斷病情變化。在ACLF階段，大量肝細(xì)胞受損或壞死，凝血因子幾乎無法合成，從而導(dǎo)致PT延長[11]。目前許多研究也發(fā)現(xiàn)凝血功能障礙與ACLF的發(fā)生有關(guān)[12-13]，證實(shí)了本研究的結(jié)論。

膽紅素是反映肝功能的重要指標(biāo)，肝功能減退時(shí)，結(jié)合膽紅素、非結(jié)合膽紅素均升高，提示肝功能逐漸惡化。目前有關(guān)ACLF預(yù)警指標(biāo)的研究主要涉及T-Bil，認(rèn)為在慢性肝病進(jìn)展為ACLF的過程中，T-Bil有較好的預(yù)測效應(yīng)[14-15]。為避免過度擬合，本研究未將T-Bil納入回歸模型，得出的結(jié)論為CB為代償期乙肝肝硬化進(jìn)展為ACLF的危險(xiǎn)因素。有研究對754例乙型肝炎病毒相關(guān)慢性肝病急性惡化患者(670 例合并肝硬化)進(jìn)行回顧性分析，得出T-Bil、CB/T-Bil比值是進(jìn)展為ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[16]，這與本研究的結(jié)論較為一致。

Alb是反映肝合成功能的重要指標(biāo)。肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)，血清Alb水平持續(xù)下降，常提示肝細(xì)胞壞死進(jìn)一步加重，同時(shí)，TBA清除率降低，血中TBA水平升高。有研究證實(shí)，血清Alb和TBA水平可作為判斷慢加急性乙型肝炎肝衰竭預(yù)后較為敏感的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[17]，但關(guān)于二者對ACLF是否有預(yù)警作用的研究較少。常城[18]研究表明，在肝炎后肝硬化患者中，隨著肝功能損傷等級的升高，TBA水平逐漸升高，Alb水平逐漸降低。Huang等[19]報(bào)道前白蛋白水平的下降與肝損傷的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。本研究通過構(gòu)建回歸模型進(jìn)行分析，認(rèn)為Alb降低、TBA升高是ACLF的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，PT延長、CB升高、Alb降低、TBA升高是乙肝后代償期肝硬化患者進(jìn)展為ACLF的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究建立的logistic回歸模型能較好地預(yù)測ACLF的發(fā)生，為臨床醫(yī)生早期診斷、治療ACLF提供理論支持，且這4項(xiàng)指標(biāo)檢測費(fèi)用較低，操作簡便易行，作為ACLF的預(yù)測指標(biāo)，有較好的實(shí)用價(jià)值。本研究尚存在一些不足之處，納入樣本量較小，可能存在回歸模型的擬合偏差，期待課題組繼續(xù)收集相關(guān)患者的臨床資料，進(jìn)一步行大樣本、多中心的探索研究。