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    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進(jìn)展

    2021-12-01 01:31:37張雅婧陳飛帆張藝譯徐敏
    現(xiàn)代消化及介入診療 2021年7期
    關(guān)鍵詞:生長(zhǎng)抑素內(nèi)分泌功能性

    張雅婧,陳飛帆,張藝譯,徐敏

    【提要】 胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤是一種較為罕見的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,其發(fā)病率較低,且具有惡變傾向。近20年來,胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病率有日益增高趨勢(shì),隨著影像學(xué)及內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展,其檢出率明顯提高。但由于其類型多樣,臨床表現(xiàn)復(fù)雜,極易出現(xiàn)漏診和誤診,早期診斷及治療對(duì)于提高患者的生存率具有重要意義?,F(xiàn)階段其治療主要以手術(shù)治療為主,對(duì)于無法接受手術(shù)的患者,可選用靶向治療、免疫治療、化療等多種方式的綜合治療。針對(duì)胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的發(fā)病原因和致病機(jī)制的研究,是目前研究的重點(diǎn),也是未來對(duì)于預(yù)防胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤發(fā)病的主要研究方向。

    胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤 (pancreatic neuroendocrine tumors, pNETs) 是胰腺內(nèi)分泌組織中的一種異質(zhì)性腫瘤,來源于肽能神經(jīng)元及神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞。在胰腺腫瘤中占1%~2%[1-2]。近年來pNETs的發(fā)病率逐年增加,但其生存率未得到明顯改善,提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診治能力是提高患者生存率的關(guān)鍵。大量的科學(xué)研究人員對(duì)pNETs的病因及發(fā)病機(jī)制進(jìn)行相應(yīng)研究,然而至今為止對(duì)其發(fā)病原因和致病機(jī)理,尚未明確。pNETs依據(jù)激素分泌情況和相關(guān)臨床癥狀,分為功能性和無功能性兩類。功能性pNETs最常見的為胰島細(xì)胞瘤,占pNETs的70%~75%,此外還有胃泌素瘤、胰高血糖素瘤等[3-4]。非功能性pNETs與相對(duì)應(yīng)的功能性pNETs相比,其在臨床上并不會(huì)表現(xiàn)出激素分泌綜合征,最常見的主訴癥狀為腹痛、體重減輕、厭食和惡心,較少見的體征包括梗阻性黃疸、腹腔內(nèi)出血或可觸及腹部腫塊。也可能由轉(zhuǎn)移性腫瘤引起相應(yīng)癥狀。眾多研究顯示32%~73%的病例在診斷時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[5-7]。幾乎所有功能性pNETs都是分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,而非功能性pNETs的5年生存率為30%~50%[8]。pNETs的組織學(xué)分級(jí)根據(jù)增殖指數(shù)(即Ki-67指數(shù))可分為:Ki-67指數(shù)<3%,為低級(jí)別(G1);Ki-67指數(shù)3%~20%,為中級(jí)別(G2);Ki-67指數(shù)>20%,為高級(jí)別(G3)。以前認(rèn)為G1、G2為分化良好的pNETs,G3被認(rèn)為等同于分化不良的癌,然而,并非所有G3期腫瘤都為分化不良,一些腫瘤(尤其是Ki-67指數(shù)為20%~55%的腫瘤)的組織學(xué)分化相對(duì)良好、預(yù)后相對(duì)較好(與分化不良的癌相比)[9]。為了了解pNETs的具體研究情況,本文就近年來胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診療進(jìn)展做一概述。

    1 診斷

    1.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

    多種肽類標(biāo)記物都可有助于pNETs患者的診斷及治療后隨訪。對(duì)于功能性pNETs,所分泌激素(即胰島素、胰高血糖素、胃泌素和VIP)的水平是特異性的腫瘤標(biāo)記物。非功能性pNETs雖與臨床激素綜合征無關(guān),但其可分泌一些血清中可檢測(cè)到的蛋白。在所有類型的胃腸胰神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤中,最常被分泌和檢測(cè)的腫瘤標(biāo)記物為嗜鉻粒蛋白A (chromogranin A, CgA),50%~70%的pNETs患者會(huì)出現(xiàn)血清CgA水平升高。CgA的表達(dá)通常與神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中具有致密核心的分泌小泡的數(shù)目相關(guān),研究認(rèn)為血漿CgA水平與腫瘤負(fù)荷有關(guān)[10]。北美神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(NANETS)和歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)(ENETS)建議CgA可作為進(jìn)展期pNETs進(jìn)行診斷和長(zhǎng)期隨訪的必要檢查;但在腎功能受損、肝功能不全、高血壓以及質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素類似物等應(yīng)用下會(huì)影響CgA的表達(dá)[11]。并且由于CgA在各國(guó)檢測(cè)方法具有差異,其取值范圍變化較大,臨床實(shí)用性受到限制,尚未在臨床廣泛使用。

    1.2 影像學(xué)檢查

    1.2.1 CT、MRI、SRS 影像學(xué)檢查相對(duì)于實(shí)驗(yàn)室檢查更具有優(yōu)越性。在影像學(xué)檢查當(dāng)中,CT和MRI在pNETs原發(fā)病灶及轉(zhuǎn)移灶評(píng)估方面廣泛使用,CT診斷敏感性(73%)低于MRI(96%),但特異性(96%)高于MRI(88%)[12]。增強(qiáng)CT掃描時(shí)腫瘤可表現(xiàn)出明顯強(qiáng)化,但其敏感性對(duì)直徑<2 cm的腫瘤存在明顯降低,而MRI對(duì)于較小病灶的評(píng)估更具優(yōu)勢(shì)[12]。最近研究表明,靶向MRI納米探針具有生物相容性良好及對(duì)MRI信號(hào)的高敏感性的優(yōu)勢(shì)。由于超順磁氧化鐵(superparamagnetic iron,SPIO)具有極強(qiáng)MRI敏感性,可有效地被細(xì)胞識(shí)別和吞噬,同時(shí)SPIO組織相容性好,能逃避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的識(shí)別,隨著其濃度的增加及與奧曲肽的結(jié)合下成像敏感性也得到提高,故負(fù)載SPIO和奧曲肽的納米探針對(duì)pNETs具有良好的靶向性[13-14]。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥中心最新關(guān)于pNETs的指南提出:對(duì)于無功能性pNETs,推薦多期CT或MRI為首選檢查方法。最新研究指出食管鋇餐造影結(jié)合CT在食管癌放療近期療效評(píng)估中有較高價(jià)值,有利于分析患者淋巴結(jié)短徑、長(zhǎng)徑、體積與療效的關(guān)系[15]。

    pNETs細(xì)胞表面過表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(somatastatin receptors, SSTR),顯像方式可通過核素標(biāo)記人工合成的生長(zhǎng)抑素類似物實(shí)現(xiàn),即生長(zhǎng)抑素受體顯像(smatostatin receptor scintigraphy,SRS)。生長(zhǎng)抑素類似物可被許多正電子核素標(biāo)記,用于PET顯像。目前,應(yīng)用最多的是68Ga標(biāo)記四氮雜環(huán)十二烷四乙酸(68 Ga-1,4,7,10-tetrazacyclododecane-N,N′, N′′,N′′′-tetracetic acid,68Ga-DOTA) 肽類物質(zhì),如68Ga-DOTA-酪氨酸奧曲肽酸(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotate, 68Ga-DOTA-TATE)、68Ga-DOTA-酪氨酸奧曲肽(68Ga-DOTA-Tyr3-octreotide,68Ga-DOTA-TOC)等。該類顯像劑對(duì)SSTR親和性好,故對(duì)診斷pNETs的敏感度高,能夠發(fā)現(xiàn)微小病灶,并具有半衰期較長(zhǎng)、快速聚集在腫瘤組織周圍、成本低、圖像對(duì)比度高等優(yōu)點(diǎn),具有良好的應(yīng)用前景。

    1.2.2 超聲內(nèi)鏡 超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查對(duì)體積較小的pNETs診斷敏感性高于CT。內(nèi)鏡探頭可直接進(jìn)入體腔,可對(duì)胰腺進(jìn)行近距離探查,具有較高的準(zhǔn)確性。尤其對(duì)于直徑<2 cm的病灶非常敏感,可探及直徑<5 mm的微小病灶。pNETs在EUS圖像特征一般表現(xiàn)為圓形、類圓形低回聲影,多為單發(fā),體積較小,邊界清楚,內(nèi)部回聲均勻,周圍無淋巴結(jié)腫大,部分病灶可出現(xiàn)囊性變或鈣化。在臨床上pNETs常需與胰腺癌進(jìn)行鑒別,而胰腺癌在EUS多呈實(shí)性低回聲,多見于胰頭部,邊界欠清晰,后方回聲衰減,常伴有胰管阻塞。此外超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺(EUS-FNA)可取得病變的組織用于病理、腫瘤標(biāo)志物等檢查,其優(yōu)勢(shì)在于距離胰腺近,定位更準(zhǔn)確,獲得的組織標(biāo)本較充足,并且可避開機(jī)體重要的臟器及血管,從而減少對(duì)組織的損傷及并發(fā)癥,對(duì)pNETs的診斷具有較高的價(jià)值[16]。但由于其受操作者的技術(shù)水平、穿刺次數(shù)、穿刺針頭型號(hào)等因素影響,其靈敏度差異較大。

    2 pNETs的治療

    目前,pNETs首選的治療方法仍然是手術(shù)治療,接受根治性切除手術(shù)的患者預(yù)后良好。對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)治療的患者可選擇靶向治療、免疫治療、化療等方式抑制腫瘤增殖,提高生存質(zhì)量。在手術(shù)治療過后,還需根據(jù)患者的具體情況,結(jié)合非手術(shù)治療的方法,進(jìn)行相應(yīng)的綜合治療。綜合治療的效果,相對(duì)于單獨(dú)治療而言,康復(fù)效果更好。

    2.1 手術(shù)治療

    不同的pNETs根據(jù)腫瘤的性質(zhì)、部位、體積、數(shù)目及腫瘤與主胰管的關(guān)系來確定手術(shù)方式。pNETs根據(jù)功能性和非功能性的劃分,可采用不同的治療手法,但根治性手術(shù)切除是pNETs患者治愈和長(zhǎng)期生存的唯一方法[17]。最新一項(xiàng)研究稱,腹腔鏡下手術(shù)治療pNETs具有較低的并發(fā)癥發(fā)生率,術(shù)中出血更少,且能縮短住院時(shí)間[18]。但對(duì)于開腹手術(shù)或腔鏡下手術(shù)的選擇尚無定論。臨床上,根據(jù)可切除性將pNETs分為局限期(即單個(gè)原發(fā)病灶)、局部進(jìn)展期和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期。

    2.1.1 局限期pNETs的手術(shù)治療 pNETs在不同階段手術(shù)治療的方法也存在一定的差異性,同樣治療效果也存在極大的差別。對(duì)于無功能性的pNETs,當(dāng)腫瘤最大徑>2 cm時(shí),建議行標(biāo)準(zhǔn)化根治術(shù)。當(dāng)腫瘤最大徑≤2 cm時(shí),是否行手術(shù)治療存在一定爭(zhēng)議[19-21],NCCN指南建議,最大徑<1 cm、病理分級(jí)低及偶然發(fā)現(xiàn)的pNETs可考慮暫時(shí)保守觀察;ENETS指南建議高齡患者及有嚴(yán)重合并癥的患者可考慮暫時(shí)保守觀察。對(duì)于功能性pNETs因其可引起臨床激素綜合征,故在無手術(shù)禁忌癥的情況下首選手術(shù)治療。手術(shù)治療同樣存在一定的風(fēng)險(xiǎn),因此選擇手術(shù)治療時(shí)除了手術(shù)禁忌癥以外,還需要考慮其他多方面的因素。

    2.1.2 局部進(jìn)展期pNETs的手術(shù)治療 對(duì)于局部進(jìn)展期pNETs,主要采用非手術(shù)方式治療,ENETS指南建議:若腫瘤包繞腸系膜上動(dòng)脈、腹腔干、肝總動(dòng)脈其中之一,及腸系膜上靜脈閉塞,則為不可切除;若腫瘤與腸系膜上動(dòng)脈或腹腔干或肝總動(dòng)脈毗鄰,及無節(jié)段性腸系膜上靜脈閉塞,則為臨界可切除。而對(duì)于行手術(shù)治療的進(jìn)展期pNETs患者,切緣不能保證陰性是手術(shù)的一大問題,Zhang[22]等研究表明,pNETs行R1切除者無復(fù)發(fā)生存時(shí)間比R0切除者短,但總生存期未受明顯影響。針對(duì)局部進(jìn)展期pNETs的手術(shù)治療分析可知,手術(shù)治療并不是最佳治療手段,具體治療方法需根據(jù)患者情況而定,根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)情況進(jìn)行相應(yīng)控制,才能有效對(duì)pNETs患者進(jìn)行相應(yīng)治療。Wang等[23]研究指出舒尼替尼用于轉(zhuǎn)移性腫瘤患者,可以顯著提高腫瘤控制效果,并且指出出現(xiàn)這種情況可能與其抑制PDGFR和Notch信號(hào)通路有關(guān)。

    2.1.3 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移期pNETs的手術(shù)治療 pNETs最常見的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移器官為肝臟,據(jù)此分為3型:M1a為僅轉(zhuǎn)移至肝臟;M1b為僅轉(zhuǎn)移至肝臟以外器官;M1c為同時(shí)發(fā)生肝臟及肝臟外轉(zhuǎn)移。對(duì)于無功能性pNETs,M1a型為主要手術(shù)治療對(duì)象,M1b、M1c型手術(shù)效果往往不佳[24]。對(duì)于功能性pNETs,其手術(shù)治療原則基本同前,但由于其過度分泌激素可引起臨床癥狀,手術(shù)切除或減瘤應(yīng)更為積極[25]。針對(duì)無功能性pNETs和功能性pNETs,手術(shù)切除和減瘤對(duì)于患者疾病pNETs的治療有著不同效果,具體情況要根據(jù)治療對(duì)象的腫瘤生長(zhǎng)情況而定。

    2.2 非手術(shù)治療

    手術(shù)治療是pNETs常用的治療方法,但是在具體治療過程中,存在手術(shù)禁忌癥,腫瘤位置、大小不適合做手術(shù)的情況,針對(duì)這種情況的患者就需要采用非手術(shù)的治療方法。非手術(shù)治療方法是利用生長(zhǎng)抑素類似物、化療藥物、分子靶向藥物、放射性核素治療和免疫治療對(duì)患者進(jìn)行相應(yīng)的治療。非手術(shù)治療方法的治療反應(yīng)較為明顯,對(duì)于患者身體也容易造成較為嚴(yán)重的傷害,而且相對(duì)于手術(shù)治療而言,治療周期更長(zhǎng)。

    2.2.1 生長(zhǎng)抑素類似物治療 生長(zhǎng)抑素類似物是用于治療pNETs激素相關(guān)癥狀的主要藥物,多數(shù)pNETs患者體內(nèi)生長(zhǎng)抑素受體(SR)出現(xiàn)過表達(dá),SR與生長(zhǎng)抑素類似物結(jié)合后,除能對(duì)多種激素、氨基酸遞質(zhì)的釋放起抑制作用而達(dá)到控制過度分泌的癥狀,亦可由SR抑制腫瘤內(nèi)分泌因子,對(duì)腫瘤的增殖起到抑制作用[26]。故可用于局部不可切除或轉(zhuǎn)移者,可與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。目前奧曲肽為臨床應(yīng)用于pNETs治療的抗腫瘤基礎(chǔ)藥物。有多中心回顧性研究提示,長(zhǎng)效奧曲肽治療我國(guó)pNETs患者的中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間(time to tumor progression, TTP)可達(dá)20.2個(gè)月[27]。蘭瑞肽與奧曲肽作用機(jī)制相似,可通過與SSTR2、SSTR5受體結(jié)合,起到抑制腫瘤增殖的作用,但目前尚缺乏隨機(jī)對(duì)照研究,國(guó)內(nèi)尚未批準(zhǔn)用于pNETs的治療;帕瑞肽能同時(shí)結(jié)合SSTR1、SSTR2、SSTR3和SSTR5,與奧曲肽相比或?qū)鼓[瘤分泌及增殖具有更廣泛的作用。但有研究表明帕瑞肽治療的病人發(fā)生血糖升高的比例可高達(dá)79%,顯著高于奧曲肽[28-29],目前尚缺乏其用于治療pNETs的大規(guī)模臨床研究。

    2.2.2 化療 對(duì)于無法進(jìn)行手術(shù)治療,如不能耐受手術(shù)或已發(fā)展至進(jìn)展期、發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,高分化pNETs的標(biāo)準(zhǔn)一線化療方案為鏈尿菌素+多柔比星,現(xiàn)多采用鏈尿菌素+氟尿嘧啶和(或)阿奇霉素方案。目前FDA僅批準(zhǔn)鏈脲菌素可用于pNET的化療,客觀緩解率(objective response rate,ORR)為35%~40%[30],但由于其毒性較大,目前國(guó)內(nèi)未引入。替莫唑胺單用或與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用均有抗腫瘤活性,在一項(xiàng)回顧性研究中,采用與卡培他濱聯(lián)合的治療方案,ORR最高達(dá)70%,中位無進(jìn)展生存期(median progression freesurvival,mPFS)為14~18個(gè)月[31-33],具有良好的應(yīng)用前景。

    2.2.3 分子靶向治療 目前腫瘤分子靶向治療技術(shù)日趨成熟,在臨床治療過程中取得顯著療效,對(duì)于進(jìn)展期pNETs,若無明顯癥狀者,建議以支持治療聯(lián)合分子靶向藥物從而取得較好治療效果[34]。在pNETs存在有細(xì)胞生長(zhǎng)因子及受體的表達(dá)上調(diào),如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子VEGF、表皮生長(zhǎng)因子受體EGFR,以及雷帕霉素促腫瘤生成,故pNETs的分子靶向治療主要包括:①抗表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)藥物,如舒尼替尼,為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑,可對(duì)VEGFR1,VEGFR2,VEGFR3產(chǎn)生靶向抑制,從而抑制腫瘤增殖;②抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)藥物,如貝伐單抗,為靶向VEGF的單克隆抗體,其在結(jié)直腸癌中已有廣泛應(yīng)用,在pNETs的Ⅱ期臨床研究中,貝伐單抗聯(lián)合替莫唑胺治療可達(dá)部分緩解,證明貝伐單抗對(duì)于pNETs治療具有一定療效,但尚無大規(guī)模應(yīng)用于pNETs的臨床經(jīng)驗(yàn);③哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)抑制劑,如依維莫司,最新的多中心、隨機(jī)對(duì)照雙盲研究RADIANT-3,選取G1和G2 pNETs入組,對(duì)比依維莫司組和安慰劑組,研究表明依維莫司組反應(yīng)率較低,但無進(jìn)展生存期較安慰劑組高(11.0月vs4.6月)[35-36]。分子靶向治療具有針對(duì)性強(qiáng),對(duì)正常細(xì)胞損傷小等優(yōu)點(diǎn),隨著臨床試驗(yàn)進(jìn)展,可為個(gè)體化治療提供更優(yōu)選擇。

    2.2.4 放射性核素治療 根據(jù)pNETs具有生長(zhǎng)抑素受體表達(dá)的特性,可進(jìn)行肽類受體的放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy,PRRT),即通過放射性同位素與SSAs相結(jié)合進(jìn)行治療。常用的放射性同位素有釔90(90 Y)和镥177(177 Lu),其治療的反應(yīng)率為10%~40%不等[37-39],目前僅作為其他治療手段失敗后的選擇,在pNETs的前瞻性試驗(yàn)有待開展。

    2.2.5 免疫治療 使用優(yōu)先感染和破壞腫瘤細(xì)胞的溶瘤病毒是一種新興的免疫治療方法。其作用機(jī)制為腫瘤細(xì)胞死亡產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和腫瘤相關(guān)抗原釋放刺激抗原呈遞。Giandomenico[40]等開發(fā)了一種重組溶瘤病毒來治療pNETs,即將開展納入pNETs肝轉(zhuǎn)移患者的臨床試驗(yàn)。邵月等[41]對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤靶向治療和新興免疫療法也進(jìn)行了相應(yīng)的臨床驗(yàn)證。免疫治療相對(duì)于放射性治療和化療而言副作用更小,對(duì)于患者身體損害程度也更小,并且免疫治療的特異性強(qiáng),在pNETs的治療過程中也在逐步運(yùn)用。

    3 總結(jié)

    pNETs因早期癥狀及體征均不典型,在確診時(shí)多已發(fā)展至中晚期,導(dǎo)致患者整體的療效和預(yù)后受到影響。但隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展,極大地提高了pNETs的檢出率。pNETs的治療可以采用手術(shù)治療和非手術(shù)治療,但目前仍以手術(shù)治療為主。在治療過程中還須根據(jù)患者的個(gè)體情況,進(jìn)行綜合治療。為更好地治療pNETs,目前有多項(xiàng)新型藥物應(yīng)用于臨床之中,對(duì)于pNETs個(gè)體化治療帶來了新的支持和思路。針對(duì)pNETs的發(fā)病原因、致病機(jī)制、檢測(cè)方法、治療手段、治療藥物、檢測(cè)效果和治療效果的研究,有待進(jìn)一步展開。

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