雙歧桿菌在胃癌FOLFOX6方案化療中的作用研究

郭楠楠，武宜婷，趙 峰，劉燕文

胃癌的早期癥狀以腹脹、噯氣為主，與慢性胃炎、胃潰瘍等較為相似，相比國際水平，我國胃癌的早期診斷率還較低，治療多以手術(shù)切除癌灶和浸潤胃壁、清除區(qū)域淋巴結(jié)及重建消化道為主[1]。對(duì)于晚期、原發(fā)灶無法完全切除等病人，適量化療仍是控制腫瘤進(jìn)展的主要手段，然而化療導(dǎo)致的胃黏膜屏障破壞、神經(jīng)毒性會(huì)進(jìn)一步削弱病人的抗癌能力[2]。FOLFOX6方案是結(jié)直腸癌化療的首選方式，對(duì)胃癌、肝癌等亦有明顯療效，研究[3]指出病人評(píng)估病情后行首次化療無明顯不適，則可按此方案進(jìn)行規(guī)律化療，以縮小局部病灶，延長生存時(shí)間。但FOLFOX6方案中的奧沙利鉑和氟尿嘧啶(5-Fu)均可引起消化道反應(yīng)，且部分病人會(huì)出現(xiàn)腸道菌群移位、有害菌大量滋生，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥因子釋放入血，增加腹腔感染率[4]。雙歧桿菌對(duì)改善腸道微生物分布，提高免疫力等均有作用[5]，本研究選擇40例胃癌病人，對(duì)在FOLFOX6方案化療中輔以雙歧桿菌治療的效果進(jìn)行研究，以期優(yōu)化臨床治療方法。現(xiàn)作報(bào)道。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年1月至2020年1月80例胃癌病人作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，各40例。其中對(duì)照組男27例，女13例；年齡42～76歲；胃癌Borrmann分型：Ⅰ型3例，Ⅱ型13例，Ⅲ型16例，Ⅳ型7例，Ⅴ型1例。觀察組男25例，女15例；年齡40～75歲；胃癌Borrmann分型：Ⅰ型4例，Ⅱ型12例，Ⅲ型14例，Ⅳ型8例，Ⅴ型2例。2組一般資料差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表1)，具有可比性。

表1 2組病人一般資料比較(n)

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，病人均簽署知情同意書；經(jīng)X線鋇餐、胃鏡、病理組織活檢等檢查，可見胃黏膜向胃腔隆起、潰瘍邊緣和底部向深層及周圍浸潤性生長等，均確診為胃癌；經(jīng)營養(yǎng)、免疫功能、日常生活功能等評(píng)估，病人能接受FOLFOX6方案化療；預(yù)計(jì)生存時(shí)間>3個(gè)月。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并多種器官功能嚴(yán)重障礙、惡性腫瘤者；存在活動(dòng)性出血、嚴(yán)重精神病、消化道急性炎癥或全身性感染；經(jīng)長期化療產(chǎn)生耐藥性且更換化療方案無效者；對(duì)FOLFOX6方案所用藥物及其有效成分過敏。

1.4 方法

1.4.1 對(duì)照組 按下列順序進(jìn)行FOLFOX6方案化療，奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20161223，規(guī)格50 mg/s)85 mg/m2，靜脈滴注2 h，每天1次；亞葉酸鈣(廣東嶺南制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20161217，規(guī)格15 mg×30 s)400 mg/m2，靜脈滴注2 h，每天1次；5-Fu(南通精華制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20161216，規(guī)格10 mL∶0.25 g)400 mg/m2，靜脈推注后，再以5-Fu 2 600 mg/m2持續(xù)靜脈泵入46 h。2周1次，共化療12次，每2周復(fù)查一次胸腹CT、白細(xì)胞、肝腎功能等，以評(píng)價(jià)療效，調(diào)整化療方案，并視病人的化療反應(yīng)，使用保肝、止吐、抑酸藥等。

1.4.2 觀察組 在對(duì)照組的基礎(chǔ)上使用雙歧桿菌四聯(lián)活菌片(杭州龍達(dá)新科生物制藥有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20161218，規(guī)格0.5 g)，餐后用溫水或溫牛奶送服，每次3片，每天3次；腹瀉、便秘、消化不良等嚴(yán)重者，可改為每次4～5片，每天3次，或根據(jù)醫(yī)囑服用。

1.5 觀察指標(biāo) (1)免疫功能：化療前后均抽取病人空腹靜脈血5 mL，采用HF-240型全自動(dòng)生化分析儀分析淋巴細(xì)胞總數(shù)(TLC)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞(N)。(2)腸道菌群：化療前后均提取病人大便標(biāo)本，使用GEN Ⅲ MicroStaion自動(dòng)快速微生物鑒定分析儀檢查乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、葡萄球菌水平。(3)胃腸道癥狀分級(jí)評(píng)分量表(gastrointestinal symptom rating scale，GSRS)[6]：包括上腹痛、胸部不適、反酸、饑餓痛、惡心等16項(xiàng)，每項(xiàng)1～7分，總分越高，胃腸道癥狀越嚴(yán)重。(4)臨床療效：完全緩解(CR),影像學(xué)證實(shí)目標(biāo)病灶消失4周以上；部分緩解(PR),目標(biāo)病灶的直徑總和縮小50%，并持續(xù)4周以上；穩(wěn)定(SD),目標(biāo)病灶縮小末達(dá)PR或增大末達(dá)PD，并持續(xù)4周以上；進(jìn)展(PD),目標(biāo)病灶直徑總和增大20%或出現(xiàn)新病灶。(5)不良反應(yīng)：參考WHO抗癌藥物常見不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[7]，將血液、胃腸道、皮膚等不良反應(yīng)分為0～Ⅳ級(jí)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用χ2檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)和t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 2組病人免疫功能情況比較 2組病人化療后TLC、WBC和N均較化療前有不同程度上升(P<0.05)；對(duì)照組化療后TLC、N均明顯低于觀察組(P<0.01)，2組化療后WBC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表2)。

表2 2組病人免疫功能的比較

2.2 2組腸道菌群和GSRS比較 化療前，2組乳酸桿菌、腸桿菌、腸球菌、GSRS差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。化療后對(duì)照組乳酸桿菌低于觀察組(P<0.01)，腸桿菌、腸球菌、GSRS均高于觀察組(P<0.05～P<0.01)；2組化療后葡萄球菌差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表3)。

表3 2組腸道菌群和GSRS比較

2.3 2組臨床療效比較 2組總緩解率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(見表4)。

表4 2組臨床療效比較[ n；百分率(%)]

2.4 不良反應(yīng) 對(duì)照組發(fā)生2例感覺遲鈍、3例胃腸道反應(yīng)、2例食欲不振、1例骨髓抑制、1例靜脈炎，不良反應(yīng)發(fā)生率22.50%；觀察組發(fā)生1例感覺遲鈍、1例胃腸道反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率5.00%，低于對(duì)照組(χ2=5.17，P<0.05)。2組均無Ⅲ級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生。

3 討論

隨著化療時(shí)間的延長和手術(shù)對(duì)區(qū)域淋巴結(jié)的清掃，腫瘤病人的免疫功能往往會(huì)下降，甚至出現(xiàn)嚴(yán)重感染[8]。本研究結(jié)果顯示，2組病人化療后TLC、WBC和N均較化療前有不同程度上升(P<0.05)，這是因?yàn)楸狙芯克捎玫氖歉牧己蟮腇OLFOX6方案化療，在提高奧沙利鉑劑量，將亞葉酸鈣兩日的推注量合并到第1日的同時(shí)，減少了5-Fu的應(yīng)用，降低了骨髓抑制的發(fā)生率，使得腫瘤病人的生存質(zhì)量與機(jī)體耐受性更佳[9]。觀察組化療后的TLC、N比對(duì)照組更高(P<0.01)，可見雙歧桿菌能夠抑制人體有害細(xì)菌的生長，分解致癌物質(zhì)，刺激免疫系統(tǒng)，繼而提高病人的抗病能力[10]。此外本研究采用的雙歧桿菌四聯(lián)活菌片，還含嗜乳酸桿菌、糞腸球菌、蠟樣芽胞桿菌，能為雙歧桿菌等厭氧菌的生長創(chuàng)造厭氧環(huán)境，調(diào)節(jié)腸道菌群的平衡，維持正常的腸蠕動(dòng)，促進(jìn)胃腸黏膜屏障損害修復(fù)[11]。有報(bào)道[12]指出，對(duì)于長期口服抗菌素導(dǎo)致胃腸功能失調(diào)，或化療、放療致情緒低落、食欲減退的病人，雙歧桿菌與乳酸菌還能合成機(jī)體所需維生素，減少糞臭素、亞硝酸鹽等的產(chǎn)生，提高機(jī)體對(duì)礦物質(zhì)的吸收，減少胃腸道癥狀。

本研究中，化療后對(duì)照組乳酸桿菌低于觀察組(P<0.01)，腸桿菌、腸球菌、GSRS高于觀察組(P<0.05～P<0.01)。腸道菌群與GSRS改善可為胃癌病人帶來諸多益處：(1)乳酸桿菌能夠活化巨噬細(xì)胞毒性，促進(jìn)其對(duì)病原菌的殺傷能力，降低腫瘤病人的感染風(fēng)險(xiǎn)[13]；(2)乳酸桿菌對(duì)胃上皮細(xì)胞有高度親和力，能夠通過競爭病原菌點(diǎn)位的方式促進(jìn)消化道黏膜上有機(jī)酸的生成及覆蓋，從而拮抗病原菌，減少化療藥物和腫瘤對(duì)胃腸壁的刺激、浸潤，抑制細(xì)胞氧化，延緩組織衰老[14]；(3)腸桿菌可在某種條件下誘發(fā)尿路感染、腹瀉、胃腸道感染等，是加重化療病人消化道反應(yīng)及氧化應(yīng)激的主要病原菌屬，其水平下降，能在一定程度上降低腸道炎癥的發(fā)生；(4)腸球菌是僅次于葡萄球菌的院內(nèi)感染致病菌，不僅可引起皮膚軟組織感染、腹腔感染、心內(nèi)膜炎等，且耐藥性強(qiáng)，較難治愈[15]，對(duì)其進(jìn)行預(yù)防性控制，可降低臨床治療難度，防止抗生素使用過度。但2組化療前后的葡萄球菌比較無明顯差異，也說明雙歧桿菌輔助FOLFOX6方案化療仍有不足，且乳酸桿菌產(chǎn)生過多，會(huì)引起牙釉質(zhì)溶解、反酸、腹脹。故而，在根據(jù)病人化療反應(yīng)使用雙歧桿菌制劑時(shí)，不可過度加重劑量，且化療期間保持飲食清淡、規(guī)律。

此外，在部分案例中，奧沙利鉑所致感覺遲鈍等神經(jīng)毒性癥狀會(huì)隨著化療周期的增長而升高[16]。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀或骨髓抑制的病人，需結(jié)合血小板、WBC、肝腎功能等進(jìn)行全面評(píng)估，以調(diào)整化療方案，保證歧桿菌能在FOLFOX6方案化療中發(fā)揮最大療效，進(jìn)而減少不良反應(yīng)的發(fā)生，延長腫瘤的緩解期以及病人生存時(shí)間。