口腔頜面部多原發(fā)癌的病因及治療進展

牛 海 李守宏

作者單位：442001十堰，湖北醫(yī)藥學院附屬口腔醫(yī)院·國藥東風口腔醫(yī)院口腔頜面外科（李守宏為通訊作者）

多原發(fā)癌（multiple primary cancers，MPC）是指一個患者同時或先后發(fā)生兩個或兩個以上彼此無關的原發(fā)癌，可發(fā)生在同一器官或同一系統(tǒng)的不同部位，也可發(fā)生于不同器官或不同系統(tǒng)[1]，又稱為多原發(fā)惡性腫瘤、重復癌等。根據各原發(fā)腫瘤診斷時間上的差異，同時診斷或間隔時間≤6個月者稱為同時性多原發(fā)癌（SC），診斷間隔時間＞6個月者稱為異時性多原發(fā)癌（MC）[2]，但也有學者認為診斷間隔時間＞2個月者[3]稱為異時性多原發(fā)癌。國內發(fā)病率在0.52%～2.45%[4]之間，國外發(fā)病率在0.73%～11.7%[2]之間。和全身多原發(fā)癌一樣，口腔頜面部多原發(fā)癌的致病因素至今被認為是一個較為復雜的問題。由于頭頸部解剖結構和功能的復雜性，癌瘤的治療對患者的外貌有明顯的影響，使得口腔頜面部多原發(fā)癌的治療具有鮮明的特點。隨著生活水平的提高，人類壽命的延長，接觸的致病因素也隨之增多，口腔頜面部多原發(fā)癌的發(fā)病率有增高趨勢，治療的手段也隨之增多，除了手術外，再放療也是一種新的選擇[5]。

一、口腔頜面部多原發(fā)癌的病因

1.基因遺傳因素：口腔癌的發(fā)生是細胞異常增殖與凋亡的結果。根據流行病學調查，患有原發(fā)癌的患者比普通人更容易患另一個原發(fā)癌，這可能與患者的基因遺傳有關[6]。1995年至2007年一項涉及到1292名頭頸部鱗癌患者的隊列研究[7]發(fā)現：p27和p21作為細胞周期調控因子和關鍵的周期蛋白依賴性激酶（cyclin-dependent kinases，CDK）抑制劑，它們的基因多態(tài)性會增加第二原發(fā)癌的發(fā)病風險，p21不僅可以單獨抑制CDK活性，還可以與p27聯合提高抑制細胞的水平，它們在細胞周期的調控、DNA修復和凋亡的調控中具有相似的活性，共同促進第二原發(fā)癌的發(fā)生。Gal等[8]發(fā)現：XRCC3 Thr241Met基因多態(tài)性會增加口腔鱗狀細胞癌（oral squamous cell carcinoma，OSCC）患者第二原發(fā)癌的患病風險，但是由于研究樣本量較小和回顧性分析的局限性，DNA修復基因多態(tài)性與口腔癌患者第二原發(fā)癌的發(fā)病率之間的關系尚未可知。絕大多數癌癥的遺傳規(guī)律不是遺傳癌癥本身，而是遺傳容易患癌的身體易感性，但這種易感性并不意味著患者的預后差，只要能及時診斷并積極治療，口腔頜面部多原發(fā)癌的患者生存率并不低。

2.免疫因素：口腔頜面部腫瘤患者的免疫功能早期或晚期都有下降，晚期病例最為顯著。晚期頭頸部癌癥（head-neck carcinoma，HNC）患者大部分會并發(fā)淋巴細胞減少癥，HNC患者細胞免疫中T淋巴細胞數量的減少，可能會增加頭頸部第二原發(fā)癌發(fā)病、感染、復發(fā)的風險，這主要是因為腫瘤細胞浸潤和T淋巴細胞受體相關信號分子的改變，引起HNC患者的免疫受損[9]。頭頸部鱗狀細胞癌（head and neck squamous cell carcinoma，HNSCC）患者的免疫系統(tǒng)變得更加脆弱，第二原發(fā)癌的發(fā)病風險顯著增加[10]。

3.生活習慣：外源性致癌因素的長期作用與口腔頜面部多原發(fā)癌的發(fā)生密不可分。長期吸煙會增加口腔頜面部首發(fā)癌的風險，Adjei等[11]認為吸煙患者口腔頜面部首發(fā)癌治療后，長期吸煙會增加第二原發(fā)癌的風險。咀嚼檳榔也是導致口腔癌和癌前病變的重要因素，Liu等[12]發(fā)現咀嚼檳榔會極大的增加第二原發(fā)性癌的風險，并且70%的第二原發(fā)癌為口腔癌和口咽癌；有報道[13]稱檳榔的主要成分通過活性氧（reactive oxygen species，ROS）引起DNA損傷從而促進口腔癌的發(fā)生?？谇皇鞘澄镞M入的通道并且承擔著咀嚼的功能，飲食習慣與口腔第二原發(fā)癌的發(fā)病有一定的關系[14]。

4.醫(yī)源性因素：X線及放射性物質可誘發(fā)腫瘤。處理首發(fā)癌時，輔以放療會加快基因突變的速度[15]。放療會增加口腔頜面部第二原發(fā)癌的風險，這種風險會隨著放療后時間的延長而增加[16]。伍國號等[17]提出了放射誘發(fā)多原發(fā)癌的5個診斷標準：①具有接受放療的病史；②多原發(fā)癌發(fā)生的部位必須在放射野區(qū)域內；③第二原發(fā)性惡性腫瘤的組織病理與第一原發(fā)癌完全不同；④如第二原發(fā)性惡性腫瘤與第一原發(fā)癌的組織病理僅為分化程度不同，第二原發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生部位必須與第一原發(fā)癌部位非毗鄰關系，且有依據排除第一原發(fā)癌擴散或轉移的可能性；⑤具有第二原發(fā)性惡性腫瘤的潛伏期。就口腔頜面部惡性腫瘤而言，因放療引起的繼發(fā)性放射性癌也日益增多，放射性癌不僅可以發(fā)生于第一次的口腔癌放療之后，也可由鼻咽癌放療導致[18]。

5.生物因素：人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）能引起人體皮膚、黏膜的鱗狀上皮增殖，特別是HPV16/18與口腔頜面部首發(fā)癌的發(fā)生密切相關[19]。

有關報道[20]稱HPV相關腫瘤的致癌性改變在空間上僅限于它們發(fā)生的位置。牙齦卟啉單胞菌（P.gingivalis）會導致口腔上皮細胞產生各種促炎性細胞因子和趨化因子，這些炎癥介質可以誘導或促進細胞增殖、突變、癌基因激活和血管生成，牙齦卟啉單胞菌還可以加快OSCC細胞的增殖，抑制細胞凋亡。此外，牙齦卟啉單胞菌具有極強的細胞侵襲性，它在人類的口腔上皮細胞中可以引起上皮間質轉化，這種上皮間質轉化信號可能在口腔癌發(fā)展中起到了促進作用[21]。細菌不能直接導致口腔癌的發(fā)生，但是在口腔癌的形成和發(fā)展過程中起到了促進作用。

6.其它因素：除了上述因素外，內分泌、年齡、機體的免疫狀態(tài)等也是口腔頜面部多原發(fā)癌的危險致病因素。Falchook等[22]的研究表明：有唾液腺腫瘤病史的婦女，第二原發(fā)性乳腺癌的發(fā)病率增加，說明內分泌失調對腫瘤的發(fā)生也有一定的影響。由于壽命的延長，暴露因素的增加和機體免疫狀態(tài)的減退，多原發(fā)癌的發(fā)病率與年齡成正相關[23]。1953年Slaughter等[24]提出的“區(qū)域癌化”學說指出在外界致癌因素影響下，特定器官的某一個或一組細胞基因遺傳不斷累積改變轉化為癌前細胞，癌前細胞不斷克隆性增殖而成為癌前區(qū)域，在致癌因素持續(xù)作用下，一部分癌前細胞表現出惡性腫瘤的表型，另一部分無組織學改變的癌前細胞仍存在于這一區(qū)域，這個區(qū)域被稱為區(qū)域癌化。Maarten等[25]認為首發(fā)癌和第二原發(fā)癌與細胞克隆有關，大面積的正常黏膜被一群單克隆來源的病損細胞代替，第二原發(fā)癌是由首發(fā)癌細胞克隆發(fā)展而來的具有相同基因改變的腫瘤，首發(fā)癌與第二原發(fā)癌一般相距3到6cm，最遠可超過7cm，說明癌變克隆的區(qū)域是可以向四周擴散的。Braakhuis等[26]提出口腔癌的斑塊-區(qū)域化癌變模型，認為口腔癌的發(fā)生是癌基因和抑癌基因累積突變造成的，口腔癌的發(fā)生可能與一些區(qū)域的基因改變有關，在細胞分化的早期，干細胞發(fā)生基因突變，其中就可能包含p53基因突變，突變的p53基因干細胞與其控制形成的一個子細胞組成了一個區(qū)域化癌變斑塊，隨著突變基因的不斷增加，斑塊區(qū)域逐漸侵襲性生長并且形成腫瘤。

二、口腔頜面部多原發(fā)癌的診斷

目前多原發(fā)癌的診斷標準公認的為1932年Warren和Gates提出的[27]：①每一種腫瘤病理診斷必須為惡性；②每個腫瘤獨立存在，具有自身的病理形態(tài)及特點；③必須排除轉移腫瘤或者復發(fā)腫瘤。有關研究[28]表明：早期淺表黏膜癌容易被常規(guī)的內窺鏡檢查所忽略，因為口腔頜面部首發(fā)癌治療所導致的黏膜炎、水腫和纖維化會影響對黏膜癌的判斷。而內鏡窄帶成像術（narrow band imaging，NBI）能較準確的觀察到口腔頜面部多原發(fā)癌的早期黏膜改變，它能識別口腔黏膜細微的微血管變化，典型的鱗狀上皮發(fā)育異常和早期的鱗狀細胞癌，早期檢測到口腔和口咽黏膜的改變，為口腔第二原發(fā)癌的早期診斷提供依據。一項前瞻性的研究[29]顯示：拉曼光譜（Raman spectroscopy）通過光譜特征分析，相比于對側正常黏膜，腫瘤側存在更高的DNA和蛋白質，可以在分子層面上早期發(fā)現口腔頜面部多原發(fā)癌區(qū)域癌化的黏膜改變，但是它的診斷特異性低，誤診率高。正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission computerized tomography，PET/CT）是發(fā)現頭頸部癌癥患者無癥狀疾病的有效工具，對頭頸部第二原發(fā)癌的診斷具有重要作用。有一項研究[30]表明：20%的頭頸部癌癥隨訪患者臨床表現不明顯，但是通過PET/CT檢查發(fā)現有新的或復發(fā)的疾??；并且第一次掃描應該在12周以后進行，否則會有較高的假陽性率，之后每3個月進行一次PET/CT檢查；2年之后降低檢查的頻率，改為6～12個月一次，具體的檢查間隔期由主治醫(yī)生評估患病風險后確定。

三、口腔頜面部多原發(fā)癌的治療

1.手術治療：手術目前仍然是治療口腔頜面腫瘤的最主要和有效方法[31]。口腔頜面部的首發(fā)癌主要采取手術治療，對于惡性腫瘤原發(fā)灶要求完全切除，對可能存在淋巴轉移的惡性腫瘤要清掃淋巴結。第二原發(fā)腫瘤切除應徹底且包括腫瘤外圍1cm正常組織，但是因為組織攣縮，正常的解剖結構被破壞，以及首發(fā)癌的手術治療或放療導致血液循環(huán)受損，同側第二原發(fā)癌的手術治療較對側更加困難。此外，同側的淋巴引流通道因首次治療而改變，使得疾病的轉移控制更加困難，但是接受手術治療的口腔頜面部多原發(fā)癌患者比未接受手術治療的患者具有更高的生存率[32]。對于手術可能造成頜面畸形的，應在術中同期或者術后二期施行整復手段，血管重建最主要的皮瓣為股前外側皮瓣，因為它的組織量大，血運豐富，具有較強的抗感染能力[33]?？谇活M面部第二原發(fā)癌采取手術治療時應仔細鑒別是否為原發(fā)癌，切勿將單原發(fā)癌的轉移和復發(fā)混淆。多原發(fā)癌的治療效果要比轉移癌和復發(fā)癌好，再次治愈的希望大。一般情況下，頭頸部多原發(fā)癌較單發(fā)癌預后差[34]，第二原發(fā)癌在頭頸部的患者比在頭頸部之外的癌癥患者生存率高[35]。

2.再放射治療：Velez等[36]證明再放療的可行性和有效性，但是對再放療的射線劑量要求更加嚴格，應達到高精度、高療效、高劑量和低損傷的特點，正常組織盡可能接受最小的放射量，而腫瘤接受最大的放射量，避免因再次放療而出現嚴重并發(fā)癥。只有那些沒有明顯既往放療并發(fā)癥的患者才適合再放療[37]。調強放療（intensity modulated radiotherapy，IMRT）由于較好的低劑量優(yōu)勢，被廣泛用于口腔癌治療[31]，其手術聯合放療的劑量常為50Gy～73Gy，根治性患者的劑量常為56.4Gy～77Gy。三維適形放療（3 dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）是一種高精度的放療技術[38]，利用三維放療計劃系統(tǒng)，達到對口腔頜面部腫瘤的針對性放療，降低對周圍組織的損害。

3.生物治療：口腔頜面部惡性腫瘤的常用生物治療包括基因治療、靶向治療和免疫治療。基因治療（gene therapy）是利用病毒等為載體，主要通過瘤內注射、動脈內灌注、靜脈滴注、灌注等[39]方式向腫瘤細胞內定向導入外源性的抑癌基因，以修復缺陷基因或替換細胞基因組的特定部分，包括基因糾正、基因替換、基因擴增等[40]方法，使腫瘤細胞恢復到正常細胞周期，從腫瘤的起源—異常基因上去除腫瘤病因，達到治愈目的。口腔癌患者由于口腔頜面部血運豐富，主要采用動脈內灌注的方式給藥[41]?；蛑委煹寞煶套詈檬?2小時為一個周期，并且重復給藥10次以保持癌細胞中p53的高表達率，同時與手術、放療和化療聯合以達到最佳治療效果[39]。

靶向治療是在細胞分子水平上，針對致癌位點的治療方式，OSCC患者常用的靶點為表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）,通過向患者體內靜脈滴注單克隆抗體西妥昔單抗（cetuximab）封閉癌細胞表面的EGFR，從而抑制相關的信號通路，發(fā)揮靶向治療的作用[42]。西妥昔單抗抑制腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移和血管生成，它主要配合傳統(tǒng)化療進行，可以有效治療晚期OSCC患者及化療抵抗者[43]。但是由于患者個體的差異，使得針對EGFR的單抗藥物在不同的癌癥中有不同的效果，部分患者對單抗藥物具有耐藥性，達不到治療的預期效果[44]，并且靶向治療也會有較強毒副作用[45]。所以我們應該在靶向治療的整個治療過程中評估腫瘤病灶，評價藥物作用，如果治療無效或者腫瘤繼續(xù)進展，就應立即停止靶向治療而采用其他的治療方法，并在治療結束后密切隨訪。

免疫治療（immunotherapy）旨在增強免疫系統(tǒng)以根除癌細胞[46]。免疫檢查點抑制劑（ICIs）是一種廣泛有效的免疫療法，可阻斷抑制性免疫檢查點途徑，以重新激活針對癌癥的免疫反應。PD-1蛋白可由T細胞表達，通過PD-L1連接，通常由腫瘤細胞表達，導致T細胞免疫反應的抑制，并作為腫瘤免疫逃避的機制，抗PD-1/PD-L1 ICIs可通過PD-1/PD-L1途徑阻斷抑制性信號傳導，并增強抗腫瘤免疫活性[47]。這種療法對于HNSCC患者有嚴格的適應癥，目前開展的免疫治療大多數仍處于臨床試驗階段，為了確?；颊咧委煹陌踩耘c有效性，應由包括口腔頜面外科、腫瘤內科和免疫學等在內的多學科專家參與治療，且應在開展治療之前進行生物標志物檢測，以預測HNSCC患者的預后，更有針對性的制定個體化的治療方案。

4.綜合序列治療：口腔頜面部多原發(fā)癌可以采取以手術為主的綜合療法[48]，特別是手術+放療+化療三聯療法。這種因人而異的個體化治療方案，也被稱為綜合序列治療（combined and sequential therapy）。有研究[49]顯示：使用氟尿嘧啶（5-FU）的前體藥物S-1化療，頭頸部鱗癌患者放療+化療治療的5年生存率高于單純放療,并且聯合療法可能會降低第二原發(fā)癌的發(fā)生率。當口腔頜面部多原發(fā)癌分布過于廣泛，不宜采取手術治療或者年老體弱伴有嚴重全身器質性疾病的患者，姑息治療可以減輕患者痛苦，改善患者生存質量。對于預后不良的患者，手術治療或者再放療都不再適用，最佳的選擇就是姑息治療[37]。

四、口腔頜面部多原發(fā)癌的預防

口腔頜面部多原發(fā)癌的診療工作必須貫徹預防為主的方針。消除致病因素，戒煙戒酒，不吃過燙刺激的食物及時處理口腔殘根殘冠及癌前病損（precancerous lesion）[50]?？谇话┑幕瘜W預防是基于如下兩個條件:第一，口腔黏膜的癌前病變可以用化學藥物預防，防止惡性轉化；第二，在治愈性治療結束后，通過化學預防對患者進行治療，可以降低口腔癌的復發(fā)或者第二原發(fā)癌的發(fā)生；類視黃醇（維甲酸或維A酸）（retinoid）是維生素A及其衍生物的統(tǒng)稱，在細胞水平上，維甲酸的作用是由兩類維甲酸受體（RAR和RXR）介導的，它們可以形成特定的維甲酸反應元件（retinoic acid response elements，RERs），這些維甲酸反應元件和其他激素由維甲酸受體介導，通過改變基因表達來調節(jié)細胞生長、分化和誘導凋亡[51]。類視黃醇已經被證實了對口腔黏膜癌前病變有治療作用，對于頭頸第二原發(fā)癌的早期預防也有一定的作用，但是維甲酸只能小劑量的治療，它可能會造成患者頭痛、結膜炎、唇炎等[52]。有學者[51]提出α-生育酚（α-tocopherol,）、β-胡蘿卜素（β-carotene）和抗壞血酸（ascorbic acid）聯合化學預防，可以降低化學藥物的副作用和第二原發(fā)癌的發(fā)生率。