膜性腎病中西醫(yī)研究進(jìn)展*

張雅婷 胡洪貞 母慧娟 李 偉△

1山東中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014

2山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院腎病科，濟(jì)南 250014

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是目前較為常見(jiàn)的由免疫復(fù)合物沉積導(dǎo)致的腎小球疾病，臨床上以腎病綜合征或無(wú)癥狀蛋白尿?yàn)橹饕憩F(xiàn)，發(fā)病機(jī)制為腎小球足細(xì)胞膜的M型磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)形成的免疫復(fù)合物與足細(xì)胞表面自身抗原相結(jié)合，進(jìn)一步激活補(bǔ)體系統(tǒng)，使腎小球?yàn)V過(guò)屏障受損，從而出現(xiàn)一系列臨床表現(xiàn)。中醫(yī)醫(yī)家提出本病以“正虛邪實(shí)”為基本病機(jī)，屬本虛標(biāo)實(shí)之證，脾腎虧虛為本，血瘀、濕熱為標(biāo)。現(xiàn)本文針對(duì)MN的病因、發(fā)病機(jī)制及目前的中西醫(yī)治療進(jìn)展進(jìn)行綜述如下。

1 MN的中西醫(yī)認(rèn)識(shí)概述

1.1 MN的西醫(yī)認(rèn)識(shí)

MN發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿或腎病綜合征。近年來(lái)MN發(fā)病率逐漸升高，流行病學(xué)顯示高達(dá)23.4%。MN分為特發(fā)性MN和繼發(fā)性MN，前者目前認(rèn)為主要與自身免疫相關(guān)，即靶抗原PLA2R結(jié)合自身抗體形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球足細(xì)胞膜的上皮層下，并激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而不斷刺激基底膜和足細(xì)胞，引起復(fù)合物沉積與足細(xì)胞損傷，使腎小球過(guò)濾功能下降，導(dǎo)致大量蛋白從尿液中流失[1]；后者多由系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病、感染、乙型肝炎及惡性腫瘤等病因或疾病繼發(fā)而來(lái)[2]。目前臨床上針對(duì)特發(fā)性MN主要采用免疫抑制劑或聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療；對(duì)于繼發(fā)性MN則主要是針對(duì)原發(fā)病因進(jìn)行治療，以減少腎小球損傷。

1.2 MN的中醫(yī)認(rèn)識(shí)

中醫(yī)學(xué)中并無(wú)“膜性腎病”的病名，根據(jù)其臨床特點(diǎn)及表現(xiàn)可歸屬于“水腫”“尿濁”或“虛勞”等范疇，病機(jī)總歸本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜。目前MN的中醫(yī)分型尚無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，但各醫(yī)家根據(jù)其錯(cuò)綜復(fù)雜的病機(jī)與演變提出了不同的見(jiàn)解，目前大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為“正虛邪實(shí)”為MN的基本病機(jī)，脾腎虧虛為本，血瘀、濕熱為標(biāo)。陳以平教授[3]認(rèn)為MN患者多見(jiàn)濕熱蘊(yùn)結(jié)，加之脾腎氣虛，尤其是腎氣、腎精的損耗與不固，久而傷及血絡(luò)，產(chǎn)生多種病理產(chǎn)物，相互錯(cuò)雜繼而加重病情。雷根平[4]對(duì)MN病理因素的研究更具體化，提出MN本虛體現(xiàn)在脾氣虛損、腎精下泄，而標(biāo)實(shí)則是水濕、濕熱及血瘀的體現(xiàn)。曹式麗[5]則認(rèn)為MN病位在腎絡(luò)，腎絡(luò)郁滯貫穿于發(fā)病的全過(guò)程，治療上宜辛通暢絡(luò)。《醫(yī)宗必讀》中提及“澄其源而流自清，……，先天之本在腎，……，水為天一之源，……唯明于求本之說(shuō)”，提示腎病的治療基本方法離不開(kāi)補(bǔ)腎培元、固先天之氣。而先天之氣有水火之分，不可一味順應(yīng)腎主水之功補(bǔ)陰而制陽(yáng)，亦不可過(guò)分益火而耗傷陰液，要根據(jù)患者的具體情況選擇合適之法，將治“腎本”運(yùn)用到MN患者的個(gè)體化治療方案中；同時(shí)對(duì)于在“本虛”基礎(chǔ)上演變而來(lái)的復(fù)雜實(shí)證，治療時(shí)不可只看局部而忽略整體，如見(jiàn)痰治痰、無(wú)汗發(fā)汗，而應(yīng)順從治療之道，求本識(shí)氣，知病所生，整體求之。

2 MN的發(fā)病機(jī)制

2.1 MN的基本發(fā)病機(jī)制

有關(guān)MN的發(fā)病機(jī)制，目前認(rèn)為是位于腎小球足細(xì)胞膜的PLA2R作為原位免疫反應(yīng)的抗原位點(diǎn)，被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別而產(chǎn)生特異性的IgG4型抗體，形成免疫復(fù)合物沉積在腎小球上皮之下；其與足細(xì)胞表面自身抗原相結(jié)合，進(jìn)一步激活補(bǔ)體反應(yīng)，使足細(xì)胞受損并導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)障礙。由此可見(jiàn)，補(bǔ)體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)是造成足細(xì)胞損傷進(jìn)而引起MN發(fā)病的關(guān)鍵機(jī)制[6]。1980年國(guó)外學(xué)者首次報(bào)道了補(bǔ)體在MN中的作用，證明補(bǔ)體激活后形成的C3、C5及膜攻擊復(fù)合物C5b-9通過(guò)解離nephrin蛋白和細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白而造成足細(xì)胞損害，同時(shí)復(fù)合物C5b-9還能延緩足細(xì)胞分裂周期，使其對(duì)足細(xì)胞的損傷上升至DNA層面[7]。這暗示在大鼠Heymann模型中推測(cè)人類MN的發(fā)病機(jī)制具備可能性，也為后續(xù)關(guān)于MN的研究轉(zhuǎn)為對(duì)足細(xì)胞特異性靶抗原的探索上。

2.2 抗原抗體部分

2.2.1 靶抗原 目前經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)的靶抗原有PLA2R、中性肽鏈內(nèi)切酶(neutral peptide chain enzymes，NEP)、血小板反應(yīng)蛋白7A結(jié)構(gòu)域(thrombospondin domain-containing 7A，THSD7A)等，未來(lái)可能會(huì)有更多直接反應(yīng)MN的標(biāo)志物出現(xiàn)。PLA2R是目前診治MN的重要標(biāo)志物，其與足細(xì)胞膜上特異性受體sPLA2結(jié)合后通過(guò)正向調(diào)節(jié)作用于MAPK，并誘導(dǎo)細(xì)胞增殖，以及促進(jìn)肥大細(xì)胞分泌花生四烯酸，加速細(xì)胞衰老；又負(fù)向調(diào)節(jié)降解對(duì)應(yīng)的特異性受體，抑制其促炎癥反應(yīng)的活躍性。故抗PLA2R抗體一方面可以抑制該抗原的促衰老作用，另一方面又加速炎癥反應(yīng)的進(jìn)行，致使足細(xì)胞受損，加重MN的病情。THSD7A抗原表位尚在研究探索中，而抗THSD7A抗體與PLA2R抗體同作為IgG4亞型抗體，有其特別的研究?jī)r(jià)值。在特發(fā)性MN發(fā)作時(shí)，抗THSD7A抗體滴度可預(yù)測(cè)其緩解率，對(duì)免疫抑制劑的使用方面具有指導(dǎo)作用。目前雖然其抗原表位尚無(wú)具體定論，然而以其能預(yù)估疾病自發(fā)緩解率的價(jià)值來(lái)說(shuō)，未來(lái)有望和抗PLA2R抗體一起為MN的診治提供雙重參考。

2.2.2 循環(huán)抗原 機(jī)體發(fā)生體外感染或氧化應(yīng)激反應(yīng)時(shí)，人足細(xì)胞胞漿抗原醛糖還原酶(aldose reductase，AR)、超氧化物歧化酶2(superoxide dismutase 2，SOD2)及α-烯醇化酶(enolase，ENO)等異位表達(dá)，在上述2種抗體陽(yáng)性或陰性的情況下至少有1種對(duì)應(yīng)抗體呈陽(yáng)性，這說(shuō)明足細(xì)胞損傷是多種抗原共同作用的結(jié)果，這些抗原對(duì)應(yīng)抗體的存在也可為診斷特發(fā)性MN提供參考。

2.2.3 外源性抗原 有學(xué)者[8]通過(guò)給動(dòng)物模型靜脈輸注陽(yáng)離子外源性血清蛋白發(fā)現(xiàn)，外源性陽(yáng)離子化抗原與循環(huán)抗體結(jié)合，與腎小球毛細(xì)血管壁負(fù)電荷相互作用形成免疫復(fù)合物沉積在系膜區(qū)，引起典型MN的炎癥改變。

2.3 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體活化途徑有3種，包括經(jīng)典途徑、旁路途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)途徑，其中經(jīng)典途徑激活起始于C1q的抗體結(jié)合，而特發(fā)性MN的免疫復(fù)合物主要為IgG4，其結(jié)合C1q的能力極弱，因此補(bǔ)體激活的主要途徑不考慮為經(jīng)典途徑。旁路途徑及(或)MBL途徑可能是成人特發(fā)性MN發(fā)病的關(guān)鍵。近年來(lái)，有研究[9]表明當(dāng)IgG4分子側(cè)鏈發(fā)生半乳糖缺失時(shí)，補(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)通過(guò)MBL途徑激活；有學(xué)者[10]在特發(fā)性MN的腎組織標(biāo)本中發(fā)現(xiàn)了除C1q及凝集素以外的B因子，提示細(xì)菌、真菌等可能通過(guò)旁路途徑激活補(bǔ)體，引起炎癥反應(yīng)而發(fā)病。而有研究[11]發(fā)現(xiàn)內(nèi)源性C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)的缺失可能會(huì)引起替代途徑下補(bǔ)體的激活及C5b-9的形成，且任何途徑下的補(bǔ)體激活都可反向壓制CRP對(duì)足細(xì)胞的保護(hù)作用，但這不足以說(shuō)明CRP是人MN的抗體靶點(diǎn)，CRP對(duì)于補(bǔ)體系統(tǒng)的激活作用仍有待進(jìn)一步研究。

2.4 其他原因

足細(xì)胞調(diào)節(jié)、繼發(fā)性MN等與環(huán)境及原發(fā)病關(guān)系密切的原因也會(huì)導(dǎo)致腎臟的不可逆損傷。在MN發(fā)病過(guò)程中，由于足細(xì)胞再生能力有限，由外界環(huán)境導(dǎo)致的足細(xì)胞受損在細(xì)胞因子和炎癥因子的反復(fù)刺激下，很有可能進(jìn)一步引發(fā)基底膜缺失和蛋白泄漏。而蛋白尿形成后對(duì)腎小球的反向傷害也極為巨大，其能促使MN向終末期腎病發(fā)展。另外，近期有研究[12]通過(guò)對(duì)MN患者腎活檢組織中腎小球毛細(xì)血管袢的足細(xì)胞自噬體計(jì)數(shù)發(fā)現(xiàn)，人足細(xì)胞中有較多基礎(chǔ)活性的自噬體由自噬相關(guān)蛋白LC3活化，其參與誘導(dǎo)足細(xì)胞凋亡的損傷過(guò)程；且隨著疾病的進(jìn)展，足細(xì)胞自噬體數(shù)量下降。這對(duì)于反映MN的病情變化、輔助疾病診斷，具有極大的發(fā)展空間。

3 MN的中醫(yī)病機(jī)

中醫(yī)認(rèn)為，MN的臨床表現(xiàn)如大量蛋白尿、水腫等，多是由肺、脾、腎氣化功能失調(diào)所致。肺臟不能在上制約水源，脾臟無(wú)力運(yùn)化水濕，而在下腎臟精氣不固，精微物質(zhì)流失，氣虛無(wú)法通調(diào)水道，從而導(dǎo)致疾病的發(fā)生?！毒霸廊珪?shū)》曾論證水腫道：“凡欲辯水氣之異者，在欲辯其陰陽(yáng)耳……若病在水分，則多為陰證……陽(yáng)衰則氣不化，而精即為水……水不能化，因氣之虛……此水腫之病，所以多屬陽(yáng)虛也?！蓖跣∏俳淌赱13]也認(rèn)為引起MN水腫的最初因素為脾腎陽(yáng)虛，病情發(fā)展變化后可出現(xiàn)以陰虛或氣陰兩虛為主的證候。MN患者浮腫日久，加上長(zhǎng)期服用激素及免疫抑制劑，造成體內(nèi)陰陽(yáng)失衡[14]，臨床上常伴隨出現(xiàn)氣短乏力、手足心熱、口干咽燥、盜汗潮熱、苔少脈細(xì)等氣陰兩虛的表現(xiàn)。參芪地黃湯[15-16]作為該證型的主要方劑可益氣養(yǎng)陰、脾腎雙補(bǔ)。根據(jù)俞欣等[17]的研究，氣陰兩虛證與血瘀證呈現(xiàn)正相關(guān)關(guān)系，氣陰兩虛證作為MN中后期本虛證的主要證型，與標(biāo)實(shí)證中常見(jiàn)的血瘀證關(guān)系最為密切。因此，MN的治療若從病、從證入手，離不開(kāi)對(duì)腎臟屬性及功能的了解，也離不開(kāi)對(duì)有關(guān)證候的辨證分析，臨床上應(yīng)更加全面地觀察與仔細(xì)分析，以確保方藥的精準(zhǔn)。

4 MN的中西醫(yī)治療

MN的病程較長(zhǎng)且易于反復(fù)，臨床上有近1/3的患者可自發(fā)緩解，而24 h尿蛋白定量≥4 g的中重度患者選用不同免疫抑制劑治療的時(shí)機(jī)及用量一直是西醫(yī)治療MN的重點(diǎn)問(wèn)題。治療過(guò)程中以控制尿蛋白水平為主要目標(biāo)，而控制血壓、血脂，利尿，消腫，抗凝及對(duì)癥治療等措施也是西醫(yī)基礎(chǔ)治療的重要部分。減少尿蛋白僅靠單一糖皮質(zhì)激素治療療效不佳，臨床上常配合使用烷化劑、鈣神經(jīng)蛋白抑制劑等作為初始治療方案，而在初始治療期、復(fù)發(fā)期及(或)治療中后期可根據(jù)病情選用以上方案或者嗎替麥考酚酯、利妥昔單抗/促腎上腺皮質(zhì)激素、靜脈注射甲潑尼龍等方法加以控制[18]。改善全球腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南給出了適合絕大多數(shù)患者的治療方案，然而該指南的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)是基于對(duì)歐美國(guó)家患者的研究，因此在臨床實(shí)踐中仍需考慮中國(guó)患者的身體素質(zhì)與耐受能力，免疫抑制劑的用法用量需慎重選擇。另外，在西醫(yī)治療中如何發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)的特長(zhǎng)與優(yōu)勢(shì)也是中國(guó)學(xué)者需要不斷探索的問(wèn)題。有研究[19]表明西醫(yī)治療聯(lián)合中醫(yī)辨證施治比單純西醫(yī)治療更具療效，而關(guān)于中醫(yī)藥治療MN的研究也在不斷深入。

關(guān)于MN的中醫(yī)證型，除了臨床上常見(jiàn)的氣陰兩虛證、脾腎氣虛證外，還有脾腎陽(yáng)虛、肝腎陰虛之證。韓東彥等[20]將65例特發(fā)性MN患者辨證分為脾腎陽(yáng)(氣)虛組與氣陰兩虛組，并通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛證型與血瘀證呈正相關(guān)關(guān)系，且其發(fā)病年齡高于脾腎陽(yáng)(氣)虛證型，患者腎臟病理積分更高，腎臟損害更為嚴(yán)重。在本虛的基礎(chǔ)上，特發(fā)性MN患者病程中常合并其他標(biāo)實(shí)之邪，因此該病總歸是因稟賦不足，內(nèi)傷七情，正氣受損，而加之外邪侵襲導(dǎo)致機(jī)體水液、氣血運(yùn)化障礙。而氣陰兩虛證作為主要證型，其形成原因也較為復(fù)雜。聶莉芳[21]認(rèn)為MN病程較久，易內(nèi)生郁熱，臨床患者若同時(shí)服用激素或免疫抑制劑等藥物，還會(huì)出現(xiàn)心煩、失眠、面部痤瘡等癥狀。因這類藥物大多為“辛燥”之品，長(zhǎng)期使用容易燥熱傷陰，故在治療上應(yīng)注意兼顧養(yǎng)陰清熱。楊霓芝教授[22]曾提出MN標(biāo)實(shí)證中以血瘀證尤為突出，如《血證論》中言：“水濕泛溢，阻滯氣機(jī)，……，血行緩慢而成瘀……”，該病常因虛因濕致瘀，故應(yīng)益氣與活血并舉。因此，治療臨床常見(jiàn)的氣陰兩虛、血瘀型特發(fā)性MN應(yīng)立足于對(duì)證候的有效辨析，對(duì)于經(jīng)典方劑的選用、加減化裁均應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況靈活變通，突出中醫(yī)藥在緩解病情、增強(qiáng)體質(zhì)、減少西藥毒副作用等方面的優(yōu)勢(shì)。

近年來(lái)中西醫(yī)聯(lián)合治療特發(fā)性MN引起眾多專家、學(xué)者的關(guān)注，臨床研究證實(shí)中藥干預(yù)特發(fā)性MN療效確切。導(dǎo)師李偉教授從醫(yī)30余年，在中西醫(yī)結(jié)合治療腎臟病方面具有豐富經(jīng)驗(yàn)。針對(duì)長(zhǎng)期使用激素及免疫抑制劑的MN患者，尤其是治療后出現(xiàn)乏力懶言、口干口苦、潮熱盜汗等氣陰兩虛表現(xiàn)者多予“益氣養(yǎng)陰”之法，治以參芪地黃湯為主方，并結(jié)合患者不同的病情，兼以活血化瘀、清熱利濕、溫化痰飲等方法以標(biāo)本兼顧。導(dǎo)師在臨床中發(fā)現(xiàn)，許多服用激素及(或)免疫抑制劑的MN患者因體質(zhì)、年齡等原因在治療中后期容易出現(xiàn)氣陰兩虛兼血瘀證的表現(xiàn)，故在參芪地黃湯基礎(chǔ)上辨證應(yīng)用清泄化瘀之藥，臨床獲益良多。該方由太子參、黃芪、生地黃、山藥、山茱萸、茯苓、牡丹皮、黃連、丹參、當(dāng)歸、川芎、白花蛇舌草、陳皮、酒大黃、甘草等藥物組成，其組方立足于補(bǔ)腎滋陰之六味地黃湯方，加入生黃芪、太子參等補(bǔ)脾益氣以求“補(bǔ)腎健脾、益氣養(yǎng)陰”之效。方中生地黃補(bǔ)腎填精、固護(hù)正氣；白花蛇舌草化氣行水、清熱利濕；當(dāng)歸、川芎、丹參等活血化瘀；諸藥合用，共奏補(bǔ)益脾腎、氣陰雙補(bǔ)、清泄化瘀之功。然而吾師不拘泥于古方使用，根據(jù)辨證考量加減：若有腎氣虧甚者，重用黃芪、太子參并加入杜仲、菟絲子等藥物補(bǔ)腎益氣；若腎陰虧虛則重用生地黃，且加用石斛、枸杞、玄參等滋陰藥物；腎陽(yáng)不足則用桂枝、淫羊藿等藥物補(bǔ)腎通陽(yáng)；若血瘀明顯，可酌情加用莪術(shù)、紅花等藥物破血散瘀；水濕盛者加用冬瓜皮、豬苓等藥物利水消腫；濕熱甚者可加用草果仁、制大黃寒熱并用，化濕清熱。

5 小結(jié)與展望

目前關(guān)于MN的發(fā)病機(jī)制及中西醫(yī)治療方法已有不少的研究成果，這些成果為進(jìn)一步闡明該病的致病機(jī)理并指導(dǎo)用藥奠定了良好基礎(chǔ)。然而針對(duì)MN病因和發(fā)病機(jī)制的研究還存在較大的不足，未來(lái)無(wú)論是關(guān)于靶抗原還是補(bǔ)體系統(tǒng)的確切作用途徑的研究，都需要更多的基礎(chǔ)研究以及更為可靠的數(shù)據(jù)加以支撐與闡明。

當(dāng)前，免疫治療中較為安全的機(jī)制正在不斷被探索，其中包括抑制Siglec家族的某些免疫因子從而減輕炎癥反應(yīng)的T細(xì)胞療法，以及近年來(lái)在免疫治療中發(fā)揮重要作用的NK細(xì)胞療法。另外，中短期效應(yīng)的補(bǔ)體抑制劑也為治療腎臟相關(guān)的炎癥疾病提供了新思路[23]。然而，補(bǔ)體抑制劑本身的效果仍需要臨床驗(yàn)證，其在各種腎臟疾病中的應(yīng)用也有待考量。中醫(yī)治療MN在臨床上具有充分優(yōu)勢(shì)，未來(lái)醫(yī)者需要向患者提供全方位的中醫(yī)中藥治療建議，如日常藥膳的搭配、適合患者病情的耳穴壓豆、針灸導(dǎo)引、穴位貼敷[24]等，以幫助患者更加靈活地運(yùn)用中醫(yī)知識(shí)補(bǔ)養(yǎng)身體，促進(jìn)病情好轉(zhuǎn)。

綜上所述，MN的中西醫(yī)治療仍在不斷探索中，臨床醫(yī)者應(yīng)結(jié)合實(shí)際，發(fā)揮中西醫(yī)結(jié)合治療的最大效果，并降低藥物毒副作用，盡可能延緩MN患者進(jìn)入終末期腎衰竭的進(jìn)程。