基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的中醫(yī)藥治療糖尿病腎病研究進(jìn)展*

張 艷 華 川，2△ 李思思 楊金月 田曉玲 左新河，2

1湖北中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)臨床學(xué)院，武漢 430061

2湖北省中醫(yī)院內(nèi)分泌科，武漢 430074

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)為糖尿病患者主要的微小血管并發(fā)癥，也是糖尿病患者致死的重要原因，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量和生存時(shí)間。有調(diào)查顯示，2019年全球糖尿病患病率為9.3%，預(yù)計(jì)2030年將上升至10.2%[1]。國(guó)內(nèi)有20%～40%的糖尿病患者合并DN，其已成為慢性腎臟疾病和終末期腎病的主要原因[2]。糖尿病慢性腎臟病還會(huì)導(dǎo)致血脂異常并增加心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[3]。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)理論的基礎(chǔ)上進(jìn)行網(wǎng)絡(luò)分析，對(duì)所選取藥物特定的信號(hào)靶點(diǎn)進(jìn)行多靶點(diǎn)藥物分子設(shè)計(jì)[4]，其以多維角度研究問(wèn)題的理念與中醫(yī)學(xué)的整體觀念等核心思想不謀而合。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，DN的發(fā)生發(fā)展是由眾多信號(hào)通路及炎癥因子參與的復(fù)雜病理過(guò)程。從靶點(diǎn)-生物信號(hào)網(wǎng)絡(luò)角度開(kāi)展的大量關(guān)于中醫(yī)藥防治DN的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥可以減輕DN氧化應(yīng)激狀態(tài)，改善糖脂代謝，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，降低蛋白尿和保護(hù)腎臟，進(jìn)而有效減輕DN臨床癥狀，延緩病情進(jìn)展。本文主要基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)總結(jié)與分析中藥單藥、中藥藥對(duì)和中藥復(fù)方防治DN的研究進(jìn)展，旨在為臨床診治提供參考。

1 中醫(yī)藥治療DN研究概述

根據(jù)中醫(yī)古籍的記載并結(jié)合臨床表現(xiàn)，可將DN歸屬于“虛勞”“關(guān)格”“水腫”等范疇。《圣濟(jì)總錄》載：“消腎者，……，腎水燥涸，渴飲水漿，下輸膀胱，小便利多?！薄锻馀_(tái)秘要》載：“房勞過(guò)度，致令腎氣虛耗，下焦生熱，熱則腎燥，腎燥則渴。”以上條文充分說(shuō)明DN的發(fā)生是臟腑失調(diào)的體現(xiàn)?！毒霸廊珪?shū)》指出“凡水腫等證，乃肺脾腎相干之病”，腎病水腫其本在腎，其標(biāo)在肺，其制在脾，即與肺、脾、腎的虧虛密切相關(guān)?！堆C論》載：“瘀血化水，亦發(fā)水腫，是血病而兼水也。”DN辨治過(guò)程中不能忽視腎虛、血瘀、痰濁對(duì)疾病發(fā)生發(fā)展的影響[5]。因此，從補(bǔ)腎健脾、養(yǎng)陰活血、化痰解毒角度立法是中醫(yī)論治DN的關(guān)鍵。中藥具有多靶點(diǎn)、多系統(tǒng)調(diào)控的作用，中醫(yī)藥辨證論治的診療思維在DN的防治中具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)[6]。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，黃芪、茯苓、丹參、山藥、當(dāng)歸等補(bǔ)氣滋陰、活血化瘀類(lèi)中藥可以減少DN相關(guān)的炎癥反應(yīng)，改善腎臟功能，減少蛋白尿。例如黃芪可通過(guò)AMPK/SIRT1/PGC-1α途徑維持線粒體功能[7]，并調(diào)控TNF-α、IL-6水平，調(diào)節(jié)患者的免疫功能，減少炎癥反應(yīng)發(fā)生[8]；還可通過(guò)抑制炎癥因子表達(dá)及調(diào)控TLR4/NF-κB信號(hào)通路的活化，保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞，減少腎臟組織的損傷[9]。其中涉及DN發(fā)病機(jī)制的信號(hào)通路包括MAPK信號(hào)通路、TGF-β信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路、Wnt信號(hào)通路、JAK/STAT信號(hào)通路、Ras同源基因/Rho相關(guān)卷曲蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等[10]。中藥復(fù)方主要從益氣養(yǎng)陰、活血化瘀、溫陽(yáng)利水、補(bǔ)腎健脾等方面著手，消渴方、芪參化濁湯、真武湯、補(bǔ)腎健脾通絡(luò)方等復(fù)方可針對(duì)DN的病理因素，從根本上延緩疾病進(jìn)展。中藥活性成分復(fù)雜，作用靶點(diǎn)多樣且廣泛，而目前中醫(yī)藥在防治DN方面的研究還延續(xù)著單一靶點(diǎn)的模式，具有一定的發(fā)展局限[11]；其多系統(tǒng)、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)控作用還需借助現(xiàn)代大數(shù)據(jù)的計(jì)算。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在系統(tǒng)生物學(xué)與多向藥理學(xué)基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計(jì)新思想，是擴(kuò)大現(xiàn)有可用藥物靶點(diǎn)空間的有效途徑，也是發(fā)現(xiàn)新藥的新策略之一；這種基于系統(tǒng)性和整體性思維模式的新技術(shù)手段，為構(gòu)建中藥生物網(wǎng)絡(luò)提供新的思路與方法。

2 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在中醫(yī)藥防治DN中的應(yīng)用研究進(jìn)展

2.1 單藥研究

從黃芪中篩選得到槲皮素、山柰酚、異鼠李素、黃芪皂苷Ⅰ～Ⅳ等24個(gè)活性成分與DN取交際后，得到表皮生長(zhǎng)因子受體、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體、MAPK、IL-6、TNF等18個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)。這些關(guān)鍵靶點(diǎn)主要涉及AGEs-RAGE介導(dǎo)的信號(hào)通路、PI3K/Akt/FoxO信號(hào)通路、NF-κB信號(hào)通路等關(guān)鍵代謝通路，介導(dǎo)物質(zhì)代謝、氧化還原、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、炎癥反應(yīng)等生物過(guò)程[12]。赤芍富集的信號(hào)通路主要包括PI3K-Akt通路、NF-κB通路、TGF-β通路、MAPK通路等，通路之間相互聯(lián)系，參與疾病的炎癥、纖維化過(guò)程以及影響細(xì)胞的增殖、分化、凋亡、代謝等多種生物學(xué)功能[13]。茯苓治療DN的研究中，IL-1B、JAK2等靶點(diǎn)與DN關(guān)聯(lián)密切，同時(shí)涉及到NOD樣受體、Toll樣受體、TNF等多條重要的信號(hào)通路[14]。

2.2 藥對(duì)研究

通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘篩選出以黃芪-丹參為核心的藥物組合，體現(xiàn)補(bǔ)氣健脾、滋陰生津、利水滲濕、活血化瘀的DN治則治法，主要涉及的信號(hào)通路包括嘌呤代謝、鈣信號(hào)途徑、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、炎癥免疫介質(zhì)及線粒體凋亡途徑等，推測(cè)有關(guān)作用機(jī)制為通過(guò)調(diào)節(jié)鈣信號(hào)途徑進(jìn)而影響線粒體凋亡，同時(shí)影響腎素-血管緊張素系統(tǒng)以及炎癥免疫介質(zhì)的表達(dá)而發(fā)揮對(duì)DN的治療作用[15]。對(duì)黃芪-蒼術(shù)藥對(duì)的研究顯示，在活性成分-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)分析中，成分槲皮素和山奈酚的靶點(diǎn)最多，主要靶點(diǎn)有PIK3CG、AKT1、MAPK1、IGF2等。改善DN糖脂代謝通路涉及mTOR信號(hào)通路、胰島素信號(hào)通路、脂肪細(xì)胞因子信號(hào)通路、Jak-STAT信號(hào)通路、MAPK信號(hào)通路，介導(dǎo)細(xì)胞增殖、凋亡、程序性細(xì)胞死亡、對(duì)內(nèi)源性刺激的反應(yīng)、分子功能的正向調(diào)節(jié)等生物過(guò)程[16]。益智仁-烏藥治療的DN主要環(huán)節(jié)有一氧化氮生物合成過(guò)程的正調(diào)控、調(diào)節(jié)氧化還原過(guò)程和炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)中細(xì)胞因子的產(chǎn)生、參與脂質(zhì)代謝過(guò)程等，與DN聯(lián)系緊密的信號(hào)通路有TNF信號(hào)通路、花生四烯酸代謝信號(hào)通路及PPAR信號(hào)通路[17]。

2.3 復(fù)方研究

六味地黃丸可通過(guò)抑制PI3K/Akt、MAPK、NF-κB、JAK-STAT等相關(guān)信號(hào)通路的激活起到腎臟保護(hù)作用，推測(cè)六味地黃丸作用機(jī)制為通過(guò)降低腎臟過(guò)度的炎癥反應(yīng)和免疫應(yīng)答、改善血流動(dòng)力學(xué)、促進(jìn)基質(zhì)金屬蛋白酶活化、減少膠原蛋白積累等發(fā)揮治療早期DN的作用[18]。茯菟丹的通路富集分析結(jié)果包括IL-17信號(hào)通路、HIF-1信號(hào)通路、TNF信號(hào)通路、Relaxin信號(hào)通路、AGE-RAGE信號(hào)通路等，主要涉及免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、細(xì)胞功能調(diào)節(jié)、氧化應(yīng)激、抗纖維化以及激素調(diào)節(jié)等生物過(guò)程[19]。加味桃核承氣湯防治DN的作用機(jī)制主要通過(guò)影響關(guān)鍵基因表達(dá)、調(diào)控炎癥因子、cGMP/PKG信號(hào)通路、絲氨酸及蘇氨酸代謝、胰島素信號(hào)通路傳導(dǎo)、脂肪酸代謝、嘌呤代謝、神經(jīng)組織傳導(dǎo)等途徑，參與炎癥反應(yīng)、糖脂代謝、胰島素效應(yīng)、氧化磷酸化及嘌呤代謝等生物學(xué)過(guò)程，從而達(dá)到緩解DN病情進(jìn)展的目的[20]。

3 總結(jié)

綜上可知，網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的原理與中醫(yī)學(xué)同病異治、異病同治的治療準(zhǔn)則內(nèi)涵基本一致；不論是關(guān)于單藥還是多藥的研究，均涉及多個(gè)靶點(diǎn)和信號(hào)通路，這為中醫(yī)藥治療DN提供科學(xué)理論支持。其次，篩選出來(lái)的靶點(diǎn)相關(guān)通路及炎癥因子與DN的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，這為藥物作用機(jī)制分析及后期實(shí)驗(yàn)研究和臨床應(yīng)用提供了思路與參考。然而現(xiàn)階段網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)技術(shù)的研究仍存在以下欠缺：①篩選分析的工具均有不同方面的局限性，亟須統(tǒng)一靶點(diǎn)通路篩選的量化標(biāo)準(zhǔn)；②中藥及其配伍具有多成分、多靶點(diǎn)的作用，其干預(yù)疾病的靶點(diǎn)具體作用機(jī)制在分子生物學(xué)層面的研究尚不夠深入；③在完成分子水平的有關(guān)預(yù)測(cè)后，仍缺乏大樣本、多中心的臨床研究及基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究。因此，今后的研究應(yīng)以注重中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)建立臨床與基礎(chǔ)的雙向聯(lián)系。