視網(wǎng)膜靜脈阻塞中西醫(yī)治療進(jìn)展

顧冉冉 趙博軍

1山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，濟(jì)南 250014

2山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院眼科，濟(jì)南 250021

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是常見(jiàn)的視網(wǎng)膜血管疾病，多為單眼發(fā)病，眼底主要表現(xiàn)為受累靜脈迂曲擴(kuò)張、沿視網(wǎng)膜靜脈分布的火焰狀出血、視網(wǎng)膜水腫、滲出等，同時(shí)可見(jiàn)視力不同程度的下降。目前RVO的發(fā)病機(jī)制還不十分清楚，多數(shù)認(rèn)為其與血流動(dòng)力學(xué)、血液流變性的改變以及靜脈血管內(nèi)壁的損傷有關(guān)。根據(jù)發(fā)病部位的不同，RVO可分為視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)和視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)。目前西醫(yī)對(duì)于RVO的常用治療手段有激光治療、手術(shù)治療和藥物治療等。

RVO屬中醫(yī)學(xué)“暴盲”“視瞻昏渺”等范疇，多由飲食不節(jié)、七情內(nèi)傷、外感熱病以及勞瞻竭視等因素造成視衣(視網(wǎng)膜)脈道瘀阻、血溢脈外，繼而視衣被蒙，神光無(wú)法發(fā)越而發(fā)為本病。有關(guān)RVO的中醫(yī)病因病機(jī)，醫(yī)家各執(zhí)其說(shuō)，其辨證選方用藥尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，但總體治療思路基本都是從整體論治，辨證施治，即根據(jù)疾病的臨床表現(xiàn)辨明疾病從發(fā)生到轉(zhuǎn)歸的總體病機(jī)，依據(jù)辨證結(jié)果確定相應(yīng)的治療原則，指導(dǎo)選方用藥。現(xiàn)本文就RVO的中西醫(yī)治療研究進(jìn)展作如下綜述。

1 中醫(yī)治療RVO

中藥湯劑、中成藥和針灸都是中醫(yī)治療RVO的常用方法。其中中藥湯劑是最常用的中醫(yī)療法，常與西醫(yī)聯(lián)合治療，療效顯著；中成藥則是在中藥湯劑的基礎(chǔ)上研制而成，其因服用方便、患者依從性較高而被廣泛應(yīng)用于RVO的臨床治療；針灸是具有中醫(yī)特色的治療手段，由于眼部皮膚表淺，針刺治療可有效疏通眼底脈絡(luò)；此外針灸治療還可根據(jù)經(jīng)絡(luò)循行進(jìn)行遠(yuǎn)部取穴，整體調(diào)整臟腑氣血陰陽(yáng)平衡。

1.1 中藥湯劑治療

1.1.1 辨證治療 RVO的中醫(yī)基本病機(jī)為脈絡(luò)瘀阻、血溢脈外，結(jié)合全身表現(xiàn)，辨證分型以氣滯血瘀、陰虛肝旺以及痰瘀互結(jié)最為多見(jiàn)，治療上以活血化瘀、滋陰平肝、養(yǎng)血、化痰散結(jié)為主。不同的醫(yī)家對(duì)RVO的辨證分型見(jiàn)解不同。王志勇等[1]辨證論治23例RVO患者，其在常規(guī)對(duì)癥支持治療基礎(chǔ)上，分別給予通竅活血湯(氣血瘀阻型)、知柏地黃丸(陰虛火旺型)、柴胡疏肝散(氣滯血郁型)、龍膽瀉肝湯(肝火亢盛型)、補(bǔ)陽(yáng)還五湯(氣虛血瘀型)治療，總有效率高達(dá)86.96%。周義軍[2]對(duì)RVO患者辨證施治，陰虛血熱型治以化瘀止血、滋陰清熱，滋陰活血止血湯主之；氣滯血瘀型治以理氣化瘀止血，理氣化瘀明目湯主之；氣虛血瘀型治以益氣化瘀、攝血明目，益氣化瘀湯主之；結(jié)果治愈26例，好轉(zhuǎn)39例。辨證分型治療體現(xiàn)了中醫(yī)“同病異治”的治療思路；首先辨病，抓住本病的共性，再根據(jù)患者全身表現(xiàn)所反映的證的不同辨證施治，治病求因。

1.1.2 分期治療 RVO的分期治療原則追溯于唐宗?！堆C論》中提出的“止血、消瘀、寧血、補(bǔ)虛”四法。各醫(yī)家根據(jù)RVO病程長(zhǎng)短分期，結(jié)合各期的發(fā)病特點(diǎn)辨證選方、靈活用藥，并取得較為理想的治療效果。趙素琴等[3]分3期論治35例RVO患者，初期治以涼血止血、利水滲濕，中期治以活血化瘀，晚期治以益氣養(yǎng)陰、軟堅(jiān)散結(jié)；結(jié)果痊愈10例，好轉(zhuǎn)23例，無(wú)效2例，總有效率為94.29%。劉永民等[4]分3期治療51例RVO患者，分別為出血期、瘀血期和痰瘀互結(jié)期，分別給予止血散瘀之寧血湯、活血化瘀之血府逐瘀湯、化瘀除痰之桃花四物湯合二陳湯治療，并臨證加減；結(jié)果治愈4例，顯效17例，有效24例，無(wú)效6例，總有效率為88.24%。疾病的發(fā)生發(fā)展是動(dòng)態(tài)變化的過(guò)程，隨著病程的進(jìn)展，病機(jī)可能會(huì)發(fā)生改變；分期治療即根據(jù)疾病所處階段的不同，分期辨證論治。這種根據(jù)疾病傳變規(guī)律的治療方法更加精準(zhǔn)，用藥也更為靈活。

1.2 中成藥治療

近年來(lái)，學(xué)者根據(jù)RVO的主要病機(jī)研究出多種以化瘀止血為主要功效的中成藥，其療效較好且便于服用。楊旭東等[5]將183例RVO患者分為2組，對(duì)照組給予降血壓、抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用復(fù)方血栓通膠囊，結(jié)果顯示治療組總有效率(92.5%)明顯高于對(duì)照組(49.9%)。鄭燕林等[6]分3期治療RVO，出血期給予止血口服液，瘀血期給予眼血康口服液，死-干血期給予益視片加化瘀散結(jié)片，取得了較好的療效。唐健青等[7]以76例CRVO患者為研究對(duì)象，對(duì)照組給予卵磷脂絡(luò)合碘片治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上口服止血祛瘀明目片，結(jié)果顯示治療組總有效率(94.74%)顯著高于對(duì)照組(78.95%)。中成藥免去了中藥熬制的繁瑣步驟，服用便捷，單用或聯(lián)合西醫(yī)治療均具有較好療效。

1.3 針灸治療

針刺有助于推動(dòng)眼底和眼球周?chē)臍庋\(yùn)行，疏通眼底脈絡(luò)，濡養(yǎng)目珠，且操作簡(jiǎn)便，毒副作用較小，起效較快。劉堅(jiān)等[8]總結(jié)知名醫(yī)家張仁針刺治療RVO黃斑水腫的經(jīng)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，張仁臨床取穴以經(jīng)驗(yàn)效穴及奇穴為主，采用中取、近取相結(jié)合的穴位組配，主穴常選新明1、上健明、承泣、瞳子髎、太陽(yáng)或翳明、上明、球后、絲竹空、新明2等；同時(shí)交替采用0.5 mg甲鈷胺注射液、2 mL復(fù)方樟柳堿注射液進(jìn)行穴位注射，注射選穴球后、太陽(yáng)；可有效控制水腫復(fù)發(fā)，更快恢復(fù)視力。劉鑫等[9]報(bào)道1例中藥結(jié)合針灸治療陳舊性RVO黃斑水腫患者，全身用藥選用葛根素注射液靜脈滴注，患眼側(cè)太陽(yáng)穴給予復(fù)方樟柳堿注射液穴位注射，同時(shí)針刺球后、睛明、風(fēng)池、陽(yáng)白、瞳子髎、翳明、內(nèi)關(guān)、合谷、三陰交、光明、中渚、太溪、太沖等穴位，治療后患者視力明顯提高，視物變形明顯好轉(zhuǎn)。

2 西醫(yī)治療RVO

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)關(guān)于RVO的治療方法大多是根據(jù)發(fā)病機(jī)制給予相應(yīng)的治療，其作用靶點(diǎn)明確，起效迅速，然而目前尚無(wú)統(tǒng)一的RVO治療標(biāo)準(zhǔn)，常用的西醫(yī)治療方法主要有激光光凝治療、手術(shù)治療及藥物治療。

2.1 激光治療

激光治療RVO的原理可能是通過(guò)激光光凝視網(wǎng)膜毛細(xì)血管無(wú)灌注區(qū)，破壞缺血性視網(wǎng)膜，改善剩余視網(wǎng)膜的血液供應(yīng)，以緩解阻塞區(qū)域的缺血、缺氧[10]。在抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)治療引入之前，BRVO繼發(fā)的黃斑水腫多采用局灶性激光光凝術(shù)，而全視網(wǎng)膜激光光凝是RVO相關(guān)新生血管并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方法[11]。既往研究表明，激光光凝治療可以預(yù)防和治療新生血管，促進(jìn)黃斑水腫的吸收，但其提高中心視力及改善視野的療效較不確定，遠(yuǎn)期效果欠佳[12]。此外，激光治療不可避免地會(huì)損傷黃斑區(qū)，目前僅作為RVO的二線(xiàn)治療方法。

2.2 手術(shù)治療

現(xiàn)有的RVO繼發(fā)黃斑水腫的手術(shù)治療方法主要有放射狀視神經(jīng)切開(kāi)術(shù)(radical optic neurotomy，RON)、動(dòng)靜脈交叉鞘膜切開(kāi)術(shù)(arteriovenous adventitial sheathtomy，AAS)、玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)。RON可有效治療CRVO，但其有效性較為局限，目前尚無(wú)臨床研究證明其益處，且由于玻璃體內(nèi)的可用藥物較為有限，目前CRVO的治療基本不用RON[13]。AAS通過(guò)切透動(dòng)靜脈交叉處的共同鞘膜，分離動(dòng)靜脈，以消除下方靜脈的壓力，恢復(fù)大血管回流，改善視網(wǎng)膜血液循環(huán)及小血管灌注，減輕黃斑水腫。PPV主要用于解決CRVO的并發(fā)癥，有證據(jù)表明PPV能增加缺血區(qū)域的氧氣輸送，并提高玻璃體內(nèi)VEGF及相關(guān)細(xì)胞因子的清除率，使含氧液體在玻璃體內(nèi)循環(huán)從而改善視網(wǎng)膜缺血[14]。

2.3 藥物治療

2.3.1 抗VEGF藥物治療 目前治療RVO最新、且安全有效的西醫(yī)手段是玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物，抗VEGF藥物可通過(guò)阻斷細(xì)胞外VEGF二聚體形成而發(fā)揮作用，其能抑制新生血管生成，降低血管通透性，調(diào)控血-視網(wǎng)膜屏障的通透性，從而促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液吸收、改善黃斑水腫?？筕EGF治療是目前治療RVO相關(guān)性黃斑水腫的標(biāo)準(zhǔn)療法，在大多數(shù)RVO患者中，其能相對(duì)快速地消除黃斑水腫。

①貝伐珠單抗 貝伐珠單抗是重組人源化單克隆抗體，能特異性結(jié)合VEGF，阻斷VEGF與其受體的相互作用，減少內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和新生血管的形成[15]。有研究[16-17]表明，使用貝伐珠單抗治療包括RVO黃斑水腫在內(nèi)的黃斑疾病，可以減輕黃斑水腫，提高視力。然而此藥尚未得到美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)，其有效性和安全性需要更進(jìn)一步的臨床研究證實(shí)，目前較少應(yīng)用于RVO的臨床治療。

②雷珠單抗 雷珠單抗是重組抗VEGF的單克隆抗體片段，通過(guò)特異性結(jié)合VEGF-A受體來(lái)拮抗VEGF促血管內(nèi)皮增殖作用，從而抑制新生血管生成，降低血管通透性，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)滲液的吸收，消除黃斑水腫。其在2010年通過(guò)了美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，可用于治療RVO導(dǎo)致的黃斑水腫，由于其分子量較小，能較好地穿透視網(wǎng)膜，安全性和有效性較高[18]。

③阿柏西普 阿柏西普是人VEGF受體1和受體2胞外區(qū)結(jié)合域與人免疫球蛋白G1的Fc段相結(jié)合的重組蛋白，它作為可溶性誘餌受體，高親和力地與人VEGF-A、VEGF-B和PIGF結(jié)合，從而阻止這些血管生成因子與其同源受體的結(jié)合，從而減少新生血管形成，降低血管通透性[19]。阿柏西普于2011年11月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于濕性(新生血管)年齡依賴(lài)性黃斑變性(age-related macular degeneration，AMD)，并于2012年9月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于CRVO，2015年在歐盟獲批用于BRVO繼發(fā)黃斑水腫的治療[20]。有研究納入了32例RVO患者，所有患者均未接受過(guò)激光或者其他干預(yù)治療，并采用玻璃體內(nèi)注射阿柏西普進(jìn)行治療，治療1、2、3個(gè)月后，患者黃斑中心凹厚度顯著降低，視力明顯改善，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)結(jié)果顯示3個(gè)月內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)，且沒(méi)有發(fā)生眼壓升高、視網(wǎng)膜脫離及感染性眼內(nèi)炎等不良反應(yīng)[21]。

④康柏西普 康柏西普是用中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的全人DNA序列工程蛋白，是由中國(guó)自主研發(fā)的抗新生血管生長(zhǎng)因子融合蛋白?？蛋匚髌张cVEGF-A165具有最高的結(jié)合親和力，并以高親和力結(jié)合VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C和PIGF的所有異構(gòu)體[22]。2013年12月由中國(guó)食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于治療濕性黃斑變性。目前康柏西普主要應(yīng)用于減少VEGF生成以預(yù)防、治療眼部新生血管形成及黃斑水腫等疾病。最近國(guó)內(nèi)有報(bào)道顯示，康柏西普能夠有效改善RVO黃斑水腫。宋文琦等[23]基于OCT形態(tài)學(xué)表現(xiàn)的不同，將70例BRVO繼發(fā)黃斑水腫患者分為3組：囊樣型水腫(24眼)、彌漫型水腫(22眼)、伴有神經(jīng)上皮層脫離型水腫(24眼)；3組患者均給予玻璃體腔注射康柏西普治療，并隨訪(fǎng)6個(gè)月。結(jié)果顯示玻璃體腔注射康柏西普可顯著改善BRVO伴不同分型黃斑水腫患眼的視力，降低黃斑區(qū)中央視網(wǎng)膜厚度，縮小黃斑中心無(wú)血管區(qū)面積，增大視網(wǎng)膜淺層和深層毛細(xì)血管區(qū)血流密度，其中彌漫型水腫組治療效果最好，注射的次數(shù)也最少。

2.3.2 糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素可抑制前列腺素、白三烯等炎性介質(zhì)的合成與釋放，減輕炎癥反應(yīng)；還可抑制分泌VEGF的炎癥細(xì)胞遷移和活化，降低VEGF表達(dá)，從而減輕黃斑水腫。目前常用的激素類(lèi)藥物主要包括曲安奈德和地塞米松緩釋植入物。

①曲安奈德 曲安奈德是長(zhǎng)效的類(lèi)固醇激素，主要通過(guò)阻滯花生四烯酸生成途徑抑制VEGF的表達(dá)；局部應(yīng)用可減輕組織炎癥反應(yīng)、降低毛細(xì)血管通透性，從而促進(jìn)黃斑水腫、滲出的吸收。但是曲安奈德療效難以持久，需要重復(fù)注射，容易出現(xiàn)白內(nèi)障、青光眼等并發(fā)癥，現(xiàn)臨床基本不用[24]。

②地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑(Ozurdex) 地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑是可生物降解的玻璃體內(nèi)緩釋植入物，可釋放皮質(zhì)類(lèi)固醇長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月；其通過(guò)長(zhǎng)期緩慢的釋放激素來(lái)抑制炎癥，達(dá)到消除黃斑水腫的目的[25]。英國(guó)皇家眼科學(xué)會(huì)RVO指南、美國(guó)眼科協(xié)會(huì)RVO治療指南及歐盟RVO的處理共識(shí)文件等均推薦地塞米松玻璃體內(nèi)植入劑用于治療CRVO和BRVO繼發(fā)性黃斑水腫。1項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的大規(guī)模臨床試驗(yàn)納入1256例RVO黃斑水腫患者，分為1個(gè)對(duì)照組和2個(gè)治療組：對(duì)照組給予安慰治療，治療組分別給予0.70 mg Ozurdex植入、0.35 mg Ozurdex植入。術(shù)后6個(gè)月時(shí)，治療組最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)改善>15個(gè)字母的時(shí)間早于對(duì)照組；治療后12個(gè)月，治療組BCVA改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，且治療組與對(duì)照組的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)明顯差異[26]。另有研究顯示，Ozurdex注射后第7天視力改善≥3行的改善時(shí)間一般為2～3個(gè)月[27]。盡管Ozurdex對(duì)RVO黃斑水腫療效確切，藥效維持時(shí)間也較長(zhǎng)，但其存在一系列相關(guān)不良反應(yīng)，包括高眼壓癥、并發(fā)性白內(nèi)障和感染等，其中最常見(jiàn)、且被大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)的是高眼壓癥和并發(fā)性白內(nèi)障[28]。

3 RVO中西醫(yī)結(jié)合治療現(xiàn)狀

眾多臨床實(shí)踐證實(shí)了中醫(yī)藥治療RVO的安全有效性，目前已有多項(xiàng)研究證明中醫(yī)藥聯(lián)合現(xiàn)代西醫(yī)療法治療RVO可協(xié)同增效，其能有效延長(zhǎng)藥效時(shí)間，減少西醫(yī)治療次數(shù)，更好地促進(jìn)眼底出血的吸收。馮亞蘭等[29]回顧性分析玻璃體腔注射雷珠單抗聯(lián)合復(fù)方丹參靜脈注射治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫的臨床療效，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療能有效減少球內(nèi)注射的次數(shù)，顯著降低黃斑水腫程度，提高患眼視力。姚月蓉等[30]通過(guò)臨床研究發(fā)現(xiàn)培土消水方聯(lián)合雷珠單抗及激光治療RVO黃斑水腫可使黃斑中央凹厚度維持在正常水平，并延遲黃斑水腫復(fù)發(fā)時(shí)間，增強(qiáng)遠(yuǎn)期療效。馮寶平等[31]在4 mg曲安奈德注射及532激光治療的基礎(chǔ)上給予益氣活血中藥治療BRVO繼發(fā)黃斑水腫，結(jié)果表明中藥聯(lián)合治療可改善血液流變學(xué)，降低黃斑中心凹厚度，提高臨床療效。奚漢云等[32]采用中藥聯(lián)合激光治療RVO繼發(fā)黃斑水腫，結(jié)果表明聯(lián)合治療可更有效地減輕黃斑水腫，明顯改善患者視力及血液流變學(xué)指標(biāo)。

4 小結(jié)

目前西醫(yī)治療RVO多從發(fā)病環(huán)節(jié)入手，現(xiàn)有的西醫(yī)治療是在對(duì)其發(fā)病機(jī)制有了較多、較系統(tǒng)的研究后，針對(duì)性地給予干預(yù)，并在臨床中不斷驗(yàn)證其相關(guān)治療效果。西醫(yī)治療RVO具有靶點(diǎn)單一、靶向明確、起效迅速等特點(diǎn)，但療效維持時(shí)間較短，需要重復(fù)治療，且治療費(fèi)用較為昂貴。中醫(yī)治療RVO遵循整體觀(guān)和辨證論治的原則，通過(guò)辨病抓住共性，同時(shí)辨證給予個(gè)體化治療，還會(huì)根據(jù)病程以及伴隨癥狀的不同加減用藥。中醫(yī)治療RVO具有治病求本，用藥?kù)`活，多層次、多靶點(diǎn)治療的特點(diǎn)，且療效持久，價(jià)格較低，患者容易接受。然而中醫(yī)藥治療起效較慢，尤其是對(duì)于RVO繼發(fā)黃斑水腫的患者，單用中醫(yī)藥治療黃斑水腫消退效果有限。因此，中西醫(yī)結(jié)合治療RVO可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，發(fā)揮協(xié)同增效作用，既可發(fā)揮西醫(yī)治療靶點(diǎn)明確、起效迅速的優(yōu)勢(shì)，又可兼顧中醫(yī)整體論治的優(yōu)勢(shì)；通過(guò)多靶點(diǎn)作用，加快黃斑水腫的吸收，延長(zhǎng)藥效作用時(shí)間，減少藥物注射次數(shù)，改善視力，降低復(fù)發(fā)率。