雷公藤甲素及其衍生物納米制劑研究進(jìn)展

陳新美，林志浙，陳建明，武 鑫,*

(1.福建中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,福州 350122；2.上海維洱實(shí)驗(yàn)室，上海 201712)

雷公藤甲素是來源于中藥雷公藤的天然二萜類化合物[1](結(jié)構(gòu)式見圖1)，具有抗風(fēng)濕、抗菌、抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗腫瘤等多種藥理作用，尤其抗風(fēng)濕和抗腫瘤療效顯著[2-3]，但雷公藤甲素對機(jī)體有很大的毒副作用，限制了臨床應(yīng)用[4-6]。近年來，對雷公藤甲素等化學(xué)藥物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾成為降低化療藥物毒性的一種方法，而在雷公藤甲素基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備雷公藤甲素衍生物，如合成水溶性的雷公藤甲素亞甲基磷酸鹽和1,4-琥珀?；坠偌姿剽c鹽(PG490-88)[7-8]等前藥，能顯著降低雷公藤甲素的毒性。

納米載體廣泛用于運(yùn)輸治療藥物或任何其他物質(zhì)到目標(biāo)部位，通過對納米載體表面、成分及其形狀等理化性質(zhì)的修飾，可以提高其活性，從而減少藥物副作用。納米載體具有增強(qiáng)生物分布、藥動(dòng)學(xué)、穩(wěn)定性和溶解度，降低毒性以及持續(xù)靶向給藥的特點(diǎn)[9]。雷公藤甲素納米制劑主要包括納米脂質(zhì)體、納米粒、聚合物膠束、微球和微乳等劑型。將雷公藤甲素及其衍生物包裹在納米載體中，能降低其毒副作用，提高生物利用度，實(shí)現(xiàn)靶向給藥[10]。本文對近幾年雷公藤甲素及其衍生物納米制劑的研究概況進(jìn)行綜述，以期為雷公藤甲素及其衍生物納米制劑的后續(xù)研究提供參考。

1 脂質(zhì)體

脂質(zhì)體是一種傳統(tǒng)的納米載體，其表面經(jīng)過生物配體或抗體修飾后，能夠?qū)⑺幬锇邢蜻f送至相應(yīng)靶點(diǎn)，促進(jìn)化療藥物的精確遞送[11]。傳統(tǒng)脂質(zhì)體能夠增強(qiáng)腫瘤傳遞并減少副作用，但不能主動(dòng)穿透癌細(xì)胞[12]。碳酸酐酶Ⅸ是一種表達(dá)于肺癌細(xì)胞表面的酶，在正常肺中表達(dá)受限。LIN等[13]探索了偶聯(lián)于雷公藤甲素脂質(zhì)體表面的抗碳酸酐酶Ⅸ抗體的應(yīng)用，通過肺給藥促進(jìn)肺癌的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，雷公藤甲素脂質(zhì)體顯著提高了碳酸酐酶Ⅸ陽性人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞(A549)的細(xì)胞攝取率，與游離雷公藤甲素和非靶向雷公藤甲素脂質(zhì)體相比，具有更高效的細(xì)胞殺傷能力。脂質(zhì)體因含有大量脂質(zhì)成分,對脂溶性強(qiáng)的藥物有獨(dú)特的包載優(yōu)勢?；谝陨峡紤],傅志勤等[14]對雷公藤甲素的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,在其C-14位羥基上引入脂溶性強(qiáng)的長鏈脂肪酸基團(tuán),制備了一種新型雷公藤甲素硬脂酸酯前藥，并用薄膜分散法制備脂質(zhì)體，能夠增強(qiáng)藥物與載體的結(jié)合能力,改善制劑成藥性。

2 納米粒

目前，臨床上常規(guī)使用的大多數(shù)納米粒都是用于治療目的，這些治療性納米顆粒主要基于增強(qiáng)滲透和保留(EPR)效應(yīng)，可以更有效地將化療藥物傳遞至病變部位，同時(shí)避免其在健康器官和組織中積累[15]。DENG等[16]通過納米沉淀法制備了結(jié)構(gòu)清晰、單分散、粒徑均勻的雷公藤甲素納米顆粒，在較寬的雷公藤甲素濃度范圍(0～500 ng/ml)和時(shí)間范圍(6～24 h)下具有良好的細(xì)胞相容性，體外器官熒光成像和藥動(dòng)學(xué)分析表明雷公藤甲素納米顆粒具有良好的腎靶向能力，與雷公藤甲素相比，雷公藤甲素納米顆粒具有可忽略的肝毒性、生殖毒性和免疫毒性。ZHANG等[17]設(shè)計(jì)了具有高載藥量的半乳糖基化殼聚糖-雷公藤甲素-納米顆粒(GC-TP-NPs)，用于靶向遞送至肝癌細(xì)胞。GC-TP-NPs具有接近球形的光滑表面形態(tài)，預(yù)凍干和凍干的包封率分別為(107.8±6.6)%和(88.8±5.9)%，預(yù)凍干和凍干的GC-TP-NPs在粒徑、Zeta電位、形態(tài)、包封率等方面均未觀察到顯著性差異，表明GC-TP-NPs具有良好的穩(wěn)定性。

絲素蛋白是一種天然存在的蛋白質(zhì)，具有生物相容性、可調(diào)節(jié)的生物降解、穩(wěn)定作用、水基處理和不同的材料形式等特性，使其成為一種潛在的材料，可作為多種藥物傳遞載體，用絲素蛋白制備的絲素蛋白納米粒具有降低藥物毒性及緩釋的特點(diǎn)。DING等[18]制備了負(fù)載雷公藤甲素和雷公藤紅素的絲素蛋白納米粒，藥物釋放結(jié)果表明，在溶酶體pH(pH 4.5)下觀察到藥物從絲素蛋白納米粒快速釋放，在血漿pH(pH 7.4)下觀察到延遲釋放；在對胰腺癌細(xì)胞毒性的研究中發(fā)現(xiàn)，對于PANC-1細(xì)胞，游離雷公藤甲素與雷公藤甲素絲素蛋白納米粒的IC50值分別為11.25和4.57 μmol/L，這也說明將雷公藤甲素制備成絲素蛋白納米粒后，能夠降低藥物毒性。

3 微乳

微乳是水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑按適當(dāng)?shù)谋壤旌闲纬傻臒崃W(xué)穩(wěn)定分散體系，能提高藥物的生物利用度及滲透率[19]。呂華靜等[20]考察了雷公藤甲素自微乳給藥系統(tǒng)對荷前列腺癌移植瘤裸鼠的腫瘤抑制作用，分別對空白輔料組、雷公藤甲素自微乳給藥系統(tǒng)組、雷公藤甲素組裸鼠給予相應(yīng)藥物，模型組不予給藥，給藥18 d后發(fā)現(xiàn)，各給藥組的移植瘤體積增長均受到抑制。其中，雷公藤甲素組的抑制作用相對較差，腫瘤體積從(197.36±35.99) mm3增長到(400.78±28.09) mm3；雷公藤甲素自微乳給藥系統(tǒng)組的腫瘤體積從(201.71±72.77) mm3增長到(245.09±38.57) mm3；空白輔料組對腫瘤體積的增長基本無抑制作用，各給藥組給藥后未見明顯的活動(dòng)減少、便秘、腹瀉等不良反應(yīng)。雷公藤甲素自微乳給藥系統(tǒng)對腫瘤的抑制率顯著高于雷公藤甲素組，可能因?yàn)樽晕⑷榻o藥系統(tǒng)有利于提高雷公藤甲素的生物利用度，從而增強(qiáng)抗腫瘤效果。

微乳凝膠作為一種新型經(jīng)皮給藥載體，能夠提高藥物的滲透率。余雅婷等[21]制備了雷公藤甲素微乳凝膠，并考察其理化性質(zhì)及體外透皮擴(kuò)散特性，該研究制備的雷公藤甲素微乳凝膠平均粒徑≤100 nm，并且多分散系數(shù)(PDI)≤0.3。雷公藤甲素乳膏和微乳凝膠的24 h單位面積累積滲透量分別為(4.33±0.17)和(7.07±0.16) μg/cm2，透皮速率分別為1.987 1和0.914 9 μg·cm-2·h-1，微乳凝膠顯著提高了雷公藤甲素的經(jīng)皮滲透量及透皮速率。

4 納米膠束

聚合物膠束是兩親性嵌段共聚物在水中自組裝形成的熱力學(xué)穩(wěn)定的膠體溶液，除了可以輔助藥物溶解外，還可以提高藥物穩(wěn)定性，控制藥物釋放，優(yōu)化藥物分布，延長在血液的循環(huán)時(shí)間，并通過EPR效應(yīng)被動(dòng)靶向癌細(xì)胞，從而減少副作用，提高治療效果。LA67是雷公藤甲素的衍生物之一，研究者用薄膜水化法制備含LA67的納米膠束，粒徑為17.88 nm，藥物包封率為94.84%。該制劑在水溶液中分散完全，藥物釋放緩慢、持久。細(xì)胞攝取實(shí)驗(yàn)表明，LA67納米膠束比游離LA67更有效地將LA67傳遞給癌細(xì)胞，導(dǎo)致癌細(xì)胞中LA67積累增加。體內(nèi)抗腫瘤活性評(píng)價(jià)表明，LA67納米膠束比游離LA67能更好地抑制腫瘤生長和遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，從而提高患者存活率[22]。WANG等[23]使用固體分散法將甲氧基聚乙二醇嵌段聚ε-己內(nèi)酯制備雷公藤甲素聚合膠束。在磷酸鹽緩沖液中的體外釋放曲線表明，游離雷公藤甲素的釋放速率顯著高于雷公藤甲素聚合膠束，游離雷公藤甲素的48 h累積釋放率>90%，而雷公藤甲素聚合膠束中雷公藤甲素的釋放率在6 d內(nèi)保持穩(wěn)定，具有明顯的緩釋效果。并且藥效學(xué)研究表明，在B16-F10異種移植小鼠模型中，雷公藤甲素聚合膠束對黑素瘤細(xì)胞抑制率達(dá)到53.9%，表現(xiàn)出優(yōu)越的抗腫瘤效果。

5 小結(jié)和展望

雷公藤甲素具有廣泛的藥理活性，抗腫瘤作用明顯。臨床應(yīng)用的含雷公藤甲素的制劑主要是雷公藤多苷片，但因其毒性大等問題，限制了臨床應(yīng)用。目前，雷公藤甲素對機(jī)體的具體作用機(jī)制尚不明確，對雷公藤甲素的一部分研究集中在其衍生物的合成及新劑型開發(fā)上，將雷公藤甲素制備成衍生物或?qū)⑵湄?fù)載到納米材料上制成納米制劑，能夠顯著降低雷公藤甲素的毒性，在一定程度上提高雷公藤甲素的臨床應(yīng)用價(jià)值。在納米材料上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，主要是在靶器官尋找能夠相互匹配的位點(diǎn)，再修飾到納米材料上，使納米制劑能夠主動(dòng)靶向到器官，很好地降低藥物毒性，并且可以根據(jù)不同的治療目的，設(shè)計(jì)成不同的新劑型和給藥方式。相信隨著相關(guān)研究的深入，雷公藤甲素及其衍生物的納米制劑將更具臨床應(yīng)用性。