注射A 型肉毒毒素中毒的臨床特點(diǎn)及處理方法

龍 婕，姜 南

(鄭州大學(xué)整形美容研究所整形外科，河南 鄭州，450000)

肉毒素是由革蘭氏陽(yáng)性梭狀芽孢桿菌產(chǎn)生的A型肉毒毒素。這種毒素有六種血清型:A、B、C、D、E、F和g。A型肉毒桿菌毒素首次分離于20世紀(jì)20年代。自2002年美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)該藥品用于臨床以來(lái)[1]，A型肉毒桿菌毒素作為一種快速有效的療法被神經(jīng)內(nèi)科、眼科、口腔科越來(lái)越多地使用，特別是在皮膚美容整形科，使用更為普遍。肉毒毒素是一種神經(jīng)毒素，是已知的天然和合成毒素中最強(qiáng)的生物毒素。肉毒中毒(botulism)是因?yàn)槿舛径舅乜赏ㄟ^(guò)拮抗鈣離子作用影響膽堿能運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢，干擾乙酰膽堿的釋放，從而抑制肌纖維收縮，導(dǎo)致肌肉弛緩性麻痹，形成暫時(shí)性去神經(jīng)支配，導(dǎo)致肌肉麻痹和癱瘓[2]。其中肉毒毒素導(dǎo)致呼吸肌肉麻痹是肉毒毒素中毒患者死亡的主要原因。

在本研究中，我們報(bào)道了39例因美容注射肉毒素引起中毒的患者，他們于2017年1月至2021年1月于我院就診。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2017年1月至2021年1月，鄭州大學(xué)整形美容研究所共收治39例肉毒素中毒的患者，均為女性，年齡18～56歲，平均31.4歲，均為在外院行“ A型肉毒桿菌注射”。注射劑量：有15例未知注射劑量，3例小于100IU，9例100～299IU，12例300～699IU。注射部位 ：瘦臉3例，其次為瘦腿7例，腋臭5例、瘦肩8例，多部位16例。均為輕型和中型?；颊呔驮\時(shí)已出現(xiàn)的臨床癥狀及體征，臨床癥狀多為頭暈、視物模糊、雙眼睜眼無(wú)力、吞咽困難、胸悶憋氣、乏力、復(fù)視、惡心、雙側(cè)眼瞼下垂、構(gòu)音障礙，無(wú)死亡病例 ；

所有患者既往體健，無(wú)高血壓、傳染病、血液系統(tǒng)疾病，無(wú)家族遺傳病，無(wú)其他食物及藥物過(guò)敏史。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

2 綜合治療

2.1 診斷

根據(jù)注射史、臨床癥狀體征及其他輔助檢查確定患者中毒狀態(tài)及程度。參照食源性肉毒中毒進(jìn)行病情分級(jí)[3]。輕度：以眼部肌肉受累癥狀為主，表現(xiàn)為眼瞼下垂、視力模糊、復(fù)視、睜眼無(wú)力等，可伴有頭暈、全身乏力等一般癥狀。中度：除輕度癥狀外，出現(xiàn)口咽部肌肉受累癥狀，如吞咽困難、咀嚼無(wú)力、構(gòu)音不清、嘔吐等。重度：除出現(xiàn)輕、中度中毒癥狀外，出現(xiàn)呼吸肌受累癥狀以致引起呼吸衰竭，危及生命。

2.2 輔助檢查

血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、頭顱 CT、肺部 CT、心電圖、四肢血管彩超、心臟彩超、四肢肌電圖、腦電圖。

2.3 鑒別診斷

根據(jù)患者主訴及臨床癥狀，對(duì)肉毒中毒與重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征、腦血管病、頸椎病、多發(fā)性肌炎、周期性麻痹進(jìn)行鑒別診斷。

2.4 治療方法

所有患者均接受神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、全身支持及對(duì)癥治療、注射肉毒桿菌抗毒素等綜合治療。具體步驟和標(biāo)準(zhǔn)如下。

2.4.1 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)

患者服用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)藥物。

2.4.2 全身支持療法

吞咽困難患者給予鼻飼或靜脈營(yíng)養(yǎng)維持水電解質(zhì)平衡。

2.4.3 對(duì)癥治療

患者應(yīng)注意休息和心理疏導(dǎo)。對(duì)于中度至重度的肉毒桿菌中毒患者，將密切心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測(cè)其體征。重癥患者可接受氣管插管和機(jī)械通氣。

2.4.4 肉毒抗毒素治療

注射肉毒抗毒素前需要進(jìn)行皮試：首次劑量1,000IU（肉毒抗毒素0.1mL+生理鹽水0.9mL，共 1 mL）在雙側(cè)掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05mL，觀察30min。如注射部位出現(xiàn)紅疹、風(fēng)疹樣變，或伴有瘙癢感者，為陽(yáng)性反應(yīng)，必須采用脫敏法進(jìn)行治療。進(jìn)行皮試時(shí)如出現(xiàn)局部特別嚴(yán)重的反應(yīng)并伴有全身過(guò)敏反應(yīng)者，應(yīng)慎重考慮是否應(yīng)用抗毒素。若抗毒素皮試陽(yáng)型，但必須進(jìn)行抗毒素治療的患者，可進(jìn)行小劑量多次的脫敏治療。

試驗(yàn)陰性患者，首次可肌注10,000IU抗毒素，每12小時(shí)1次;皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性或弱陽(yáng)性的患者給予10,000 IU脫敏注射，每天1次。對(duì)于所有患者，一旦病情好轉(zhuǎn)或停止惡化，可減少注射劑量。輕度中毒不超過(guò)3d，中度中毒不超過(guò)5d，重度一般不超過(guò)10d。若癥狀持續(xù)不緩解，可適當(dāng)延長(zhǎng)，若出現(xiàn)明顯的過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停用并給予脫敏治療。

3 結(jié)果

肉毒中毒的臨床癥狀發(fā)生在注射后6h～8天[4]，主要發(fā)生在術(shù)后2～5天。患者詳細(xì)癥狀及相應(yīng)事件數(shù)如下：頭痛33例，頭暈36例，疲勞36例，視力模糊19例，睜眼困難10例，口齒不清13例，吞咽困難3例，焦慮36例。疲勞和頭暈是最常見(jiàn)的癥狀。患者在接受聯(lián)合治療、肉毒抗毒素注射和支持治療后，在1～20天內(nèi)出院，隨訪3-6個(gè)月，均無(wú)后遺癥及復(fù)發(fā)情況。

4 典型病例

患者女，31歲，全身多部位注射A型肉毒毒素后 5天收治入院。該患者因自覺(jué)咬肌、雙腿和雙肩形態(tài)欠佳，影響美觀，于2020年3月27日在某美容門(mén)診部行“全身多部位A型肉毒毒素注射”?；颊叱霈F(xiàn)頭疼、頭暈、惡心、乏力、眼瞼下垂、視物模糊等癥狀，日漸加重。入我科就診。既往體健、無(wú)高血壓、傳染病、血液系統(tǒng)疾病，無(wú)家族遺傳病，無(wú)食物及藥物過(guò)敏史。入院查體：體溫36.5℃，心率75次/min，呼吸頻率19次/min，血壓116/80mmHg；神志清，精神差，飲食差，睡眠欠佳，大小便無(wú)異常，體重近期無(wú)明顯變化。專科情況：雙側(cè)肌力4級(jí)，四肢近端肌力5級(jí)，肌張力稍低，雙側(cè)巴氏征陰性。雙側(cè)肩部及頸枕部上抬受限，無(wú)壓痛。納差，腹部平坦，未見(jiàn)腸型及蠕動(dòng)波，無(wú)壓痛、反跳痛及肌緊張。咀嚼、吞咽困難，雙側(cè)上瞼下垂，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約2.5cm，對(duì)光反應(yīng)遲鈍，暫無(wú)呼吸障礙。根據(jù)患者病史、癥狀及體征，考慮肉毒毒素中毒，同時(shí)給予患者神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)、全身支持及對(duì)癥治療。入院后即查：血常規(guī)、肝腎功能、血糖、電解質(zhì)、頭顱 CT、肺部 CT、心電圖、四肢血管彩超、心臟彩超、四肢肌電圖。四肢肌電圖示：運(yùn)動(dòng)單元?jiǎng)幼麟娢?MUAP)不穩(wěn)定、短、小、多相，與肌病模式相似。

隨即對(duì)患者行皮試：配置肉毒抗毒素0.1mL+生理鹽水0.9mL共1mL，在雙側(cè)掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05mL，觀察30min。期間雙側(cè)注射部位出現(xiàn)局部皮膚紅腫，皮溫升高，伴有瘙癢不適感，且30min后癥狀無(wú)明顯減退，因此判斷為肉毒抗毒素皮試（+）。但此病例必須采用抗肉毒毒素治療，隨即改用脫敏注射法進(jìn)行治療：于雙側(cè)上臂三角肌中部及臀大肌外上部輪流行皮下注射。先注射上述配置液0.2mL，密切觀察30min，見(jiàn)無(wú)明顯過(guò)敏反應(yīng)，僅見(jiàn)注射局部直徑約2cm 紅斑，約15 min后明顯消退；后分別注射配置液0.4 mL，抗毒素原液 0.5、1.2、2.2 mL。每次注射后均密切觀察30min，無(wú)異常后再行注射。前3日依此法每日治療1次，后改為每日每次劑量為肉毒抗毒素原液0.4、0.6、1、2 mL，觀察項(xiàng)目不變，注射間隔時(shí)間10min，共治療5d。同時(shí)行上述支持治療。

入院治療18d后，癥狀和體征改善，自行出院。

5 討論

肉毒毒素是一種鋅依賴的內(nèi)肽酶，是一種不可逆的、致命的神經(jīng)毒素，不恰當(dāng)?shù)氖褂萌舛径舅貢?huì)引起肉毒毒素中毒。衡力說(shuō)明書(shū)標(biāo)注其中毒量和致死量是2500～3500IU[5]，—次用量建議不超過(guò)500IU。雖然本研究中，患者的注射量遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于致毒量和致死量，但注射肉毒毒素引起醫(yī)源性肉毒毒素中毒仍然頻發(fā)。其主要原因?yàn)椋罕狙芯恐谢颊叨嗍窃诿廊菰夯蛘呙廊莨ぷ魇抑羞M(jìn)行治療，由于肉毒毒素的嚴(yán)格管控，此類機(jī)構(gòu)無(wú)法從正規(guī)渠道獲得肉毒毒素，極有可能應(yīng)用假藥或者未經(jīng)批準(zhǔn)和上市的產(chǎn)品，其實(shí)際用量無(wú)法用標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范來(lái)衡量，加之無(wú)資質(zhì)從業(yè)人員的不規(guī)范操作，可能使得藥物彌散至重要部位，導(dǎo)致全身中毒[6]。肉毒毒素注射僅限于肌肉內(nèi)部，而癥狀在遠(yuǎn)離注射部位的地方發(fā)展。在注射前對(duì)血液進(jìn)行抽吸的標(biāo)準(zhǔn)做法可能會(huì)避免肉毒毒素直接注射到血管中。遠(yuǎn)程效應(yīng)可能是由于肉毒毒素被具有順行和逆行軸突運(yùn)輸?shù)纳窠?jīng)元攝取[7]，或通過(guò)肌肉部位附近的毛細(xì)血管攝取肉毒毒素分布于全身。通常被認(rèn)為會(huì)影響擴(kuò)散到目標(biāo)組織外的風(fēng)險(xiǎn)的因素包括:制備特性(如毒素的分子大小和結(jié)構(gòu))、給藥和注射技術(shù)、制劑的內(nèi)在特性(如蛋白質(zhì)含量)和注射肌肉的部位[8]。高劑量和高頻率的注射可能會(huì)使局部膽堿能神經(jīng)末梢飽和，使未結(jié)合的毒素?cái)U(kuò)散到鄰近結(jié)構(gòu)或進(jìn)入血流[9]。

肉毒毒素中毒往往為多系統(tǒng)癥狀，無(wú)特異性，與其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病癥狀類似，容易漏診誤診。田英平等[10]認(rèn)為如果滿足以下條件可臨床診斷為肉毒毒素中毒:①肉毒毒素美容注射史;②眼部肌肉、口咽肌、呼吸肌受累，尤其是序貫發(fā)生，常無(wú)感覺(jué)障礙;③排除重癥肌無(wú)力、格林-巴利綜合征等其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。進(jìn)行肉毒桿菌毒素檢測(cè)可明確診斷，但有時(shí)即使典型癥狀明顯，而肉毒桿菌毒素檢測(cè)依然為陰性。肌電圖、腦電圖檢查有助于鑒別病因。劉燕敏[11]認(rèn)為腦電圖可以評(píng)估肉毒毒素中毒的嚴(yán)重程度。

注射肉毒毒素導(dǎo)致中毒的癥狀為：早期以頭暈，頭疼、乏力、視物模糊、上瞼下垂的癥狀為主，其癥狀恢復(fù)較慢。后期可發(fā)展為吞咽困難、咀嚼無(wú)力、構(gòu)音不清、嘔吐等癥狀，但口咽部及消化道癥狀恢復(fù)相對(duì)較快。發(fā)病高峰期為注射后2周內(nèi)，發(fā)病1個(gè)月后患者有明顯改善或痊愈。大部分患者肌肉功能恢復(fù)大致順序：咽喉肌、眼瞼肌、胃腸平滑肌、四肢遠(yuǎn)端肌肉、四肢近端肌肉、頸部 肌肉、呼吸肌[12]。

病情轉(zhuǎn)歸及預(yù)后時(shí)間，正常肉毒毒素注射后對(duì)肌肉的作用時(shí)間為：1～2天開(kāi)始起效，一周至一個(gè)月是藥物發(fā)揮藥效的高峰時(shí)期，此時(shí)美容效果最佳。之后效果逐漸減弱。維持6到8個(gè)月。我中心收治的患者，發(fā)病潛伏期主要集中在6h～8d。一般認(rèn)為肉毒中毒的潛伏期越短，病情越重[13]，本研究中病例主要以輕、中度表現(xiàn)為主，輕度患者不影響正常生活，可治療后留院觀察，中度患者建議住院治療，以免發(fā)生更嚴(yán)重的并發(fā)癥。本次研究中無(wú)呼吸衰竭甚至死亡的病例。文獻(xiàn)中有關(guān)于注射肉毒毒素美容后導(dǎo)致呼吸衰竭的報(bào)道[14]可經(jīng)參考。

抗毒素是主要的治療方法。抗毒素的作用是與游離的肉毒毒素結(jié)合并中和。但它對(duì)已經(jīng)附著在突觸前神經(jīng)元上的毒素?zé)o效。因此國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中[15,16]大多建議盡早使用抗毒素；本研究中，多數(shù)患者于發(fā)病10d之內(nèi)接受了抗毒素治療，病情輕重明顯影響抗毒素的使用劑量，急診病例多在6萬(wàn)U以下，住院病例多在10萬(wàn)U以下，所有患者的預(yù)后隨訪良好；目前對(duì)于肉毒毒素抗毒素的應(yīng)用缺少相應(yīng)指南，經(jīng)查閱文獻(xiàn)以及臨床經(jīng)驗(yàn)我們建議，首次可肌注10,000IU抗毒素，每12小時(shí)1次;皮膚試驗(yàn)陽(yáng)性或弱陽(yáng)性的患者給予10,000 IU脫敏注射，每天1次。對(duì)于所有患者，一旦病情好轉(zhuǎn)或停止惡化，可減少注射劑量。輕度中毒不超過(guò)3d，中度中毒不超過(guò)5d，重度一般不超過(guò)10d。若癥狀持續(xù)不緩解，可適當(dāng)延長(zhǎng)，若出現(xiàn)重度中毒，尤其是出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí)應(yīng)及時(shí)給予機(jī)械通氣，必要時(shí)氣管切開(kāi)，保證呼吸。今后仍需更多樣本或前瞻性研究來(lái)明確使用抗毒素的最佳時(shí)間及使用劑量。因?yàn)榕R床所用的抗毒素主要成分是馬肉毒免疫球蛋白，這種異源性蛋白可能導(dǎo)致部分人群引起過(guò)敏反應(yīng)，在抗毒素皮試時(shí)，若出現(xiàn)明顯的過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停用并給予抗過(guò)敏治療 ；同時(shí)給予營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等綜合治療對(duì)于病情緩減同樣重要。若抗毒素皮試（+），但必須進(jìn)行抗毒素治療的患者，可進(jìn)行小劑量多次的脫敏治療。

值得注意的是，此類患者均有不同程度的焦慮，因此應(yīng)進(jìn)行心理疏導(dǎo)，消除其不安感能提高治療的有效率。

總之，肉毒毒素中毒是一種由于不規(guī)范注射肉毒毒素而引起的嚴(yán)重不良事件。注射肉毒毒素要獲得最佳的治療效果并盡可能地減少并發(fā)癥，必須正確處理、儲(chǔ)存、稀釋、準(zhǔn)確選擇注射部位和使用推薦的藥物劑量。一旦發(fā)生肉毒中毒，需要及時(shí)進(jìn)行抗肉毒毒素的治療，以提高患者的臨床療效。本研究總結(jié)歸納了收治的肉毒毒素中毒患者的治療方法，但樣本量較少，且以輕度中度中毒患者為主，具體的治療規(guī)范和指南仍需大樣本量和多中心臨床研究來(lái)確定抗毒素的最佳治療時(shí)間和采用劑量。