中醫(yī)藥防治糖尿病心肌病的研究探討

宋 玲，趙泉霖

（1.山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250014；2.山東中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院綜合內(nèi)科，山東 濟南 250014）

糖尿病心肌?。╠iabetic crdiomyopathy，DCM）是一種獨立的心臟病，患者有明確的糖尿病病史，且排除高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、動脈粥樣硬化等病因。臨床常表現(xiàn)為嚴重的心律失常、心臟肥大、肺淤血、心力衰竭，甚至猝死。DCM 的發(fā)病機制目前尚未完全明確，近年來的主要研究方向在心肌細胞的能量代謝紊亂、氧化應激、異常凋亡與心肌纖維化等方面［1］。西醫(yī)治療DCM 尚無特效藥，多在控制血糖的基礎上調(diào)控血脂、血壓，以及抗心力衰竭治療以延緩進程。西醫(yī)在血糖調(diào)控上短時間內(nèi)療效顯著，但存在不良反應，且DCM 屬于慢性病，病程長，患者依從性差，對療效影響較大。傳統(tǒng)中醫(yī)學強調(diào)辨證施治、因人施治、標本兼治，治療手段多樣，且中藥溫和、不良反應小，可在調(diào)控血糖的基礎上延緩DCM 進展，改善臨床癥狀，從而提高患者的生活質(zhì)量［2］。近年來，中醫(yī)藥在DCM 防治上的研究不斷深入，現(xiàn)概述如下。

1 DCM 的中醫(yī)病因、病機及治療原則

古代文獻未記載DCM 這一病名，現(xiàn)代醫(yī)家根據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“消渴病”并發(fā)“心悸”“胸痹心痛病”的范疇。消渴病的病因、病機主要在于陰津虧損，燥熱偏勝，而以陰虛為本，燥熱為標，兩者互為因果?，F(xiàn)代醫(yī)家認為消渴日久，病久入絡，血脈瘀滯，影響氣血正常運行，且陰虛內(nèi)熱，耗傷津液，久之耗氣傷陰，病損及心，繼而出現(xiàn)心氣、血、陰、陽不足以致氣滯、血瘀、痰濁、寒凝等閉阻心脈而發(fā)為本病［3］。心主血脈，血瘀日久則化濁致毒，毒瘀互結(jié)致使本病遷延難愈。因此，本病病位在心，涉及脾腎等多個臟腑，證屬本虛標實。DCM 病因、病機復雜，在臨床分型上尚未有明確標準，由于“虛、瘀（滯/痰）、毒”貫穿疾病始終，因此目前大致將其分為6 個證型，即氣陰兩虛證、痰濁阻滯證、心脈瘀阻證、陰陽兩虛證、心腎陽虛證及水氣凌心證；而在臨床上多以益氣補陰、活血化瘀、解毒通絡為治療原則，用藥多以滋陰益氣、活血化瘀為主，其次是清熱類［4］。

2 中醫(yī)藥防治DCM 的研究進展

2.1 單味中藥及其提取物

2.1.1 黃芪 黃芪，味甘，性微溫，無毒，入肺、脾經(jīng)，有補氣升陽、益氣固表、消托癰毒、利水退腫之功效?，F(xiàn)代藥理學研究證明，黃芪具有保護心肌、強心、雙向調(diào)節(jié)血壓的作用［5］。研究提示，黃芪多糖對DCM的氧化應激損傷具有積極作用，這可能與通過調(diào)控心肌超氧化物歧化酶2（SOD2）表達水平、抑制活性氧（ROS）生成有關，實驗提示黃芪多糖治療后可改善血糖水平、提高細胞抗氧化能力，從而阻斷心肌的氧化應激反應，改善心肌功能、保護心臟［6］。王瑜等［7］經(jīng)動物實驗證實，黃芪多糖或可通過抑制MAPK 信號通路活性抑制心肌細胞纖維化，從而有效減輕DCM 模型大鼠的心肌損傷。

2.1.2 人參 人參，味甘，性微溫，無毒，入肺經(jīng)，具有補氣活血、安神定魄、開心益智之功效?，F(xiàn)代藥理學實驗研究表明，人參可通過多種信號通路對人體的神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)等多個系統(tǒng)發(fā)揮作用［8］。人參皂苷是人參的主要藥理成分之一，人參皂苷Rg1 可發(fā)揮抗氧化及抗細胞凋亡作用，顯著保護糖尿病大鼠心肌損傷［9］。另有文獻提示，人參皂苷Rg1 在保護心肌缺血再灌注損傷、增強動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性、延緩內(nèi)皮細胞衰老、調(diào)節(jié)腦血管通透性等方面有重要作用［10］。另有研究表明，人參皂苷Rb1 可減少由于高血糖引起的線粒體ROS 產(chǎn)生，減少心肌細胞凋亡，從而緩解DCM 癥狀［11］。

2.1.3 丹參 丹參，味苦，微寒，無毒，歸心、肝經(jīng)，具有活血涼血、祛瘀消癰、清熱除煩之功效?，F(xiàn)代藥理學研究發(fā)現(xiàn)丹參水溶性化合物，如丹參素、丹酚酸A、丹酚酸B 等成分在抗心肌缺血、抑制心肌細胞肥大等方面發(fā)揮作用［12］；丹參脂溶性有效成分如丹參酮ⅡA 具有抗缺血、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化等心血管保護作用［13］。王娜等［14］研究證實，高糖可誘導心肌成纖維細胞的增殖和轉(zhuǎn)化，丹酚酸B 可通過抑制Wnt/β-catenin 信號通路有效抑制高糖誘導心肌成纖維細胞的增殖及轉(zhuǎn)分化。臧慧梅等［15］研究發(fā)現(xiàn)，應用丹酚酸B 可使2 型糖尿病模型小鼠過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）表達上調(diào)，抑制PPARγ的表達水平，從而改善2 型糖尿病小鼠的心肌肥厚。王翅遙等［16］研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸B 可通過激活沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）表達從而抑制糖尿病小鼠心肌細胞凋亡，提高心臟射血分數(shù)，改善心功能。

2.1.4 厚樸 厚樸，味苦、辛，性溫，歸脾、胃、肺、大腸經(jīng)，有行氣、燥濕之功效。藥理學研究發(fā)現(xiàn)，厚樸具有抗氧化、抗炎、抑制心肌成纖維細胞增生、延緩糖尿病并發(fā)癥等作用［17］。陳雄等［18］研究發(fā)現(xiàn)，厚樸酚可降低1 型糖尿病小鼠心肌的炎癥，并改善心肌損傷，機制是厚樸酚抑制了MAPK 通路的胞外信號調(diào)節(jié)激酶（ERK）、Jun 激酶（JNK）等關鍵信號通路的磷酸化，以及通過抑制IκB 的降解從而抑制NF-κB 通路，以減少炎癥反應、緩解DCM 小鼠心肌細胞的損傷。

2.2 中藥復方

2.2.1 益消方 吳淑馨等［19］把KKAy 小鼠2 型糖尿病小鼠模型隨機分為正常組、模型組，C57BL/6J 小鼠設為中藥組，模型組和對照組灌服蒸餾水，中藥組灌服楊曉輝自創(chuàng)益消方（由黃芪等中藥組成），在實驗的4、8、12 周觀察小鼠血清中IGF-1 的表達，檢測心肌組織胰島素樣生長因子1（IGF-1）mRNA 的表達；結(jié)果發(fā)現(xiàn)在實驗不同時期，中藥組小鼠血清IGF-1表達與模型組相比明顯升高，而與正常組相比，KKAy 糖尿病小鼠模型組的血清及心肌組織中IGF-1 的表達明顯降低，說明益消方對糖尿病小鼠心肌有一定的保護作用，作用機制可能是通過升高IGF-1 的表達來抑制心肌細胞的凋亡、促進心肌細胞的增殖以延緩心肌的纖維化。

2.2.2 益糖康 徐鵬［20］用高脂飲食喂養(yǎng)結(jié)合鏈脲佐菌素（STZ）腹腔注射建立2 型DCM 大鼠模型，并將大鼠分為正常對照組、模型對照組，以及益糖康高、中、低劑量組，在治療2、4 周后分別檢測各項實驗指標；結(jié)果發(fā)現(xiàn)益糖康可改善血糖和血脂代謝紊亂情況，正向改善大鼠的心肌形態(tài)，并可減輕心肌損傷、提高心肌收縮能力。其作用機制與益糖康提高FABP3 過表達的心肌細胞中線粒體的呼吸鏈復合物的含量、收縮心肌相關蛋白的含量，從而改善ATP 的生成環(huán)境、提高ATP 的含量、改善心肌的收縮能力有關。同時王仁和［21］通過動物研究發(fā)現(xiàn)，益糖康改善糖尿病大鼠的心肌功能、對糖尿病大鼠的心肌保護作用機制可能是通過激活AMPK/SIRT1 信號通路，降低心肌細胞的氧化應激，從而減少心肌細胞的凋亡。

2.2.3 加味生脈補心丹 湖南中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院的經(jīng)驗方加味生脈補心丹由人參、麥冬、生地、丹參等10 余種中藥組成［22］。吳華英等［23］將糖尿病模型GK 大鼠按隨機數(shù)字表將大鼠分為：模型組，西藥組（格列齊特緩釋片組），加味生脈補心丹低、中、高劑量6 組。治療10 周后發(fā)現(xiàn)加味生脈補心丹能有效降低血糖、正向改善大鼠心肌細胞形態(tài)、有效抗氧化、減少細胞的凋亡，說明加味生脈補心丹對糖尿病大鼠心肌病變有積極改善作用，其作用機制可能是通過增強抗氧化能力減少心肌細胞凋亡從而保護心肌。

2.2.4 豁痰解毒通絡飲 石銳等［24］將120 例DCM患者隨機分為2 組，觀察組在常規(guī)治療的基礎上給予豁痰通絡飲（由金銀花、半夏、丹參、水蛭、牡丹皮等組成）。治療60 d，觀察組的心功能、心臟超聲、糖化血紅蛋白、B 型腦鈉肽前體、SOD、過氧化氫酶等指標明顯優(yōu)于對照組；說明豁痰解毒通絡飲可有效保護DCM 患者心肌，改善心功能，其機制可能與降低血糖、提高抗氧化物酶的活性、減少炎性反應有關。

2.3 中成藥 王華偉等［25］發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸治療后的DCM 小鼠的Ankrd1 蛋白表達明顯下降。說明麝香通心滴丸可改善糖尿病小鼠的心肌病變，其作用機制可能與抑制Ankrd1 蛋白表達、減少心肌細胞凋亡有關。董麗等［26］在60 例DCM 心功能不全患者常規(guī)治療的基礎上給予蛭龍活血通瘀膠囊；治療3 個月后，治療組的血糖、血脂、心功能指標等明顯優(yōu)于對照組，證明蛭龍活血通瘀膠囊在改善DCM 患者心功能方面有確切療效。為探討蛭龍活血通瘀膠囊對db/db小鼠心肌組織內(nèi)皮功能的保護作用，董麗等［27］發(fā)現(xiàn)藥物干預16 周后蛭龍活血通瘀膠囊組小鼠心臟射血分數(shù)、脂聯(lián)素上升，細胞間黏附分子1（ICAM-1）、血管細胞黏附因子1（VCAM-1）mRNA 水平下降，從而減少了心肌細胞的炎性反應。范雅雯等［28］發(fā)現(xiàn)復方丹參滴丸可協(xié)調(diào)DCM 小鼠的血糖、血脂，抑制TGF-β1 和CollagenⅠ蛋白表達來延緩心肌細胞的纖維化，保護心臟。由此可見，活血化瘀類中成藥物可通過降脂降糖、減少心肌細胞凋亡等作用改善心功能，從而有效延緩DCM 的進展。

2.4 針灸治療 肖鳳英等［29］將DCM 大鼠行電針治療內(nèi)關穴8 周，超聲心動圖評價其心功能指標，結(jié)果表明DCM 小鼠的收縮及舒張功能明顯改善、心肌室壁厚度降低，說明電針治療內(nèi)關穴可減輕DCM 大鼠的心肌重構(gòu)，改善其心功能。王洪峰等［30］針刺治療DCM 大鼠肺俞、脾俞、腎俞、三陰交、內(nèi)關、胃脘下俞穴12 周，發(fā)現(xiàn)其血糖、TNF-α 表達水平均下降，心肌受損程度得到改善，延緩了病程。

由此可見，DCM 的中醫(yī)證型復雜多樣，各家治療也各具特色，但研究發(fā)現(xiàn)氣陰兩虛型在臨床分型中占比例最高，其次是痰濁阻滯型及心脈瘀阻型［31］，因此目前治療多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀通絡為主。

綜上所述，隨著飲食習慣、生活方式的改變，糖尿病的發(fā)病率一直趨高不下，DCM 的發(fā)病率也隨之上升，因此，對DCM 的防治也一直是國內(nèi)外研究熱點。目前已證明中藥單藥、復方制劑及中醫(yī)特色診療針灸技術(shù)在臨床防治DCM 上均有確切療效，應用前景良好。但由于DCM 的發(fā)病機制及中藥治療作用靶點未完全明確及其循證醫(yī)學體系不完善等阻礙了中醫(yī)藥在DCM 防治中的應用［32］。因此，今后應在現(xiàn)代科學技術(shù)的幫助下深入研究，探索DCM 發(fā)病機制的同時明確中藥治療靶點，在循證醫(yī)學的理念下將中藥研究成果應用到實際臨床中，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的作用。