重癥急性胰腺炎后期非感染性白細(xì)胞升高及其臨床意義

劉改芳 吳婧 崔子瑾 高俊茶 鄭吉敏 史林平 趙云紅 張克西

河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，石家莊 050000

【提要】 收集2014年1月至2018年1月間河北省人民醫(yī)院收治的57例MSAP和SAP患者臨床資料。在糾正SIRS且白細(xì)胞計(jì)數(shù)降至正常后，14例患者出現(xiàn)非感染性白細(xì)胞升高，歸為后期非感染性白細(xì)胞升高組，升高的白細(xì)胞持續(xù)11～18 d后自行降至正常，無(wú)1例發(fā)生胰腺或胰周感染；31例SIRS糾正后白細(xì)胞恢復(fù)正常，歸為白細(xì)胞正常組；12例在SIRS糾正且白細(xì)胞正常后1～3 d發(fā)生感染性白細(xì)胞升高，歸為后期感染組。后期非感染性白細(xì)胞升高組患者以中性粒細(xì)胞升高為主，且伴血CRP升高。對(duì)此類患者，筆者不建議應(yīng)用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療。

重癥AP(MSAP+SAP)的病情極為兇險(xiǎn)，其中白細(xì)胞水平是在病程中需要密切監(jiān)測(cè)的指標(biāo)[1]。重癥AP病程中常見(jiàn)的引起白細(xì)胞升高的原因包括早期或二次打擊下引起的SIRS所導(dǎo)致的外周血白細(xì)胞升高；中晚期胰腺或胰周壞死組織感染，以及胰腺外其他臟器(如肺、泌尿道)和導(dǎo)管感染所導(dǎo)致的白細(xì)胞升高。然而，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)了第三種情況下的白細(xì)胞升高，即少數(shù)患者在SIRS糾正且白細(xì)胞水平已降至正常的情況下再次出現(xiàn)白細(xì)胞升高。這類患者在白細(xì)胞升高時(shí)無(wú)胰腺或胰周壞死組織，以及其他部位感染的跡象，并且經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查及臨床觀察已排除因病因未祛除而導(dǎo)致的二次打擊可能，筆者將此類白細(xì)胞升高命名為非感染性白細(xì)胞升高。本研究回顧性分析此類AP患者的臨床資料，探討非感染性白細(xì)胞升高與患者預(yù)后的關(guān)系。

一、資料與方法

1．研究對(duì)象：回顧性收集2014年1月至2018年1月間河北省人民醫(yī)院消化內(nèi)科及重癥醫(yī)學(xué)科收治的57例重癥AP患者臨床資料，其中MSAP 27例，SAP 30例。MSAP、SAP的診斷及分級(jí)符合2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胰腺疾病學(xué)組《中國(guó)急性胰腺炎診治指南(2019，沈陽(yáng))》[2]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)妊娠患者；(2)住院期間因其他疾病死亡的患者；(3)入院時(shí)發(fā)病時(shí)間已超過(guò)7 d的患者。

2．分組及觀測(cè)指標(biāo)：依據(jù)在SIRS糾正且白細(xì)胞降至正常水平后所記錄的非感染者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)水平，將高于正常上限者納入后期非感染性白細(xì)胞升高組(簡(jiǎn)稱白細(xì)胞升高組)，白細(xì)胞處于正常值范圍內(nèi)者納入白細(xì)胞正常組。兩組患者給予相同的治療措施。收集兩組患者的年齡、性別、病因、體重指數(shù)、疾病嚴(yán)重程度；治療前后的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(包括中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞)及CRP、降鈣素原水平、住院時(shí)間、病死率。而SIRS糾正且白細(xì)胞正常1～3 d后因感染引起白細(xì)胞升高者歸為后期感染組。

二、結(jié)果

1．一般資料：57例MSAP+SAP患者中白細(xì)胞正常組31例，白細(xì)胞升高組14例，后期感染組12例。白細(xì)胞升高組男性所占比例顯著高于白細(xì)胞正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩組患者的年齡、體重指數(shù)、病因、疾病嚴(yán)重程度的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2．非感染性白細(xì)胞升高的特點(diǎn)：白細(xì)胞升高組白細(xì)胞總數(shù)為15.83(13.33，18.06)×109/L，其中的中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)分別為13.50(10.72，16.4)×109/L 、(2.31±0.48)×109/L、0.20(0.15，0.29)×109/L；白細(xì)胞正常組分別為8.46(6.62，12.12)×109/L、6.26(4.64，10.64)×109/L、(2.07±0.70)×109/L、0.09(0.02，0.23)×109/L。與白細(xì)胞正常組比較，白細(xì)胞升高組的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.00)，而淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

白細(xì)胞升高組的CRP水平顯著高于白細(xì)胞正常組[96.5(66, 116.75)mg/L比26(8,112)mg/L]，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)

意義(P=0.02)，而降鈣素原水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[0.36(0.17,0.82)ng/L比0.35(0.20，0.43)ng/L，P=0.70]。

3．非感染性白細(xì)胞升高對(duì)患者后期感染率的影響：14例白細(xì)胞升高組的患者后期均未發(fā)生胰腺或胰周壞死組織感染及其他部位感染，升高的白細(xì)胞計(jì)數(shù)持續(xù)11～18 d后恢復(fù)正常。

4．非感染性白細(xì)胞升高對(duì)患者住院天數(shù)及病死率的影響：白細(xì)胞升高組的住院時(shí)間顯著長(zhǎng)于白細(xì)胞正常組[(23.07±2.40)d比(18.33±7.72)d，P=0.00]。白細(xì)胞正常組死亡2例，白細(xì)胞升高組無(wú)死亡患者，兩組間病死率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(4.88%比0，P=1.00)。

討論既往研究發(fā)現(xiàn)，集落刺激因子誘導(dǎo)的白細(xì)胞升高可顯著降低壞死性胰腺炎動(dòng)物模型胰腺及其他臟器繼發(fā)性感染的發(fā)生率[3]，提示白細(xì)胞在AP繼發(fā)感染過(guò)程中的保護(hù)性作用，但目前尚無(wú)對(duì)應(yīng)的臨床病例報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，57例MSAP+SAP患者中14例在SIRS糾正且白細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常后再次出現(xiàn)白細(xì)胞的非感染性升高，在隨訪時(shí)間內(nèi)均未發(fā)生感染。

非感染性白細(xì)胞升高的發(fā)生可能與機(jī)體的免疫狀態(tài)有關(guān)。研究顯示，AP的進(jìn)展伴隨著兩種不同的免疫反應(yīng)，胰腺損傷導(dǎo)致免疫激活及SIRS誘發(fā)的過(guò)度炎癥遞質(zhì)激活免疫抑制系統(tǒng)，機(jī)體發(fā)生代償性抗炎反應(yīng)綜合征(compensatory anti-inflammatory response-syndrome, CARS)[4]。SIRS與CARS間的平衡是決定AP患者預(yù)后的關(guān)鍵因素[5]。CARS特征為單核細(xì)胞上HLA-DR抗原表達(dá)減少，伴有抗炎性細(xì)胞因子的大量釋放。HLA-DR的減少進(jìn)一步導(dǎo)致Th細(xì)胞激活及抑制抗體的產(chǎn)生[6]。一旦平衡向CARS傾斜，發(fā)生感染性胰腺或胰周壞死及其他臟器感染的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加[7-8]。本研究結(jié)果顯示，非感染性白細(xì)胞升高是中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，而淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞計(jì)數(shù)均在正常范圍內(nèi)。中性粒細(xì)胞可釋放大量促炎性細(xì)胞因子，活化的中性粒細(xì)胞將其DNA、組蛋白、高遷移率族蛋白B1和顆粒成分釋放到細(xì)胞外空間，形成中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(neutrophil extracellular traps, NETs)[9]。NETs不僅具有抗感染作用，也參與無(wú)菌性炎癥的調(diào)節(jié)[10]。在MSAP+SAP患者外周血中可以檢測(cè)到較高水平的NETs[11]，而NETs在胰腺壞死組織周圍可以促進(jìn)SIRS發(fā)生[12]。但NETs也是把雙刃劍，持續(xù)而強(qiáng)烈的NETs會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞及胰腺組織損傷[11,13]。因此筆者推測(cè)，少數(shù)患者出現(xiàn)的非感染性白細(xì)胞升高，可能同時(shí)存在適度的NETs。

CRP不僅是急性期蛋白，也是免疫系統(tǒng)的組成部分[14]。已有研究證實(shí)CRP的抗感染作用。缺乏CRP的小鼠比野生型小鼠更容易受到肺炎球菌感染，表明微量的內(nèi)源性小鼠CRP能夠發(fā)揮抗肺炎球菌功能[15]。人CRP對(duì)轉(zhuǎn)基因小鼠沙門氏菌感染也具有保護(hù)作用[16]。本研究結(jié)果顯示，非感染性白細(xì)胞升高的患者CRP水平顯著升高，后期感染率為零，與上述文獻(xiàn)結(jié)果一致。對(duì)于AP患者，降鈣素原水平不能有效區(qū)分無(wú)菌性和感染性胰腺或胰周壞死[14]，但降鈣素原與AP的嚴(yán)重程度相關(guān)[17]。本研究結(jié)果顯示，感染性白細(xì)胞升高組的降鈣素原水平高于正常上限，然而與白細(xì)胞正常組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，考慮與兩組患者的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)。MSAP+SAP繼發(fā)胰腺或胰周壞死組織感染及其他部位感染是疾病晚期病情加重的主要原因，影響患者的病死率[18]，但本研究顯示非感染性白細(xì)胞升高組的病死率與白細(xì)胞正常組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

由于非感染性白細(xì)胞升高，擔(dān)心患者出現(xiàn)感染，遂加強(qiáng)管理和進(jìn)一步檢查，導(dǎo)致患者住院時(shí)間長(zhǎng)于白細(xì)胞正常組。

總之，對(duì)非感染性白細(xì)胞升高情況的認(rèn)識(shí)有助于今后改善臨床實(shí)踐。但本研究病例數(shù)較少，需擴(kuò)大樣本進(jìn)一步驗(yàn)證。目前AP患者預(yù)防性應(yīng)用抗生素的指征及時(shí)機(jī)尚有爭(zhēng)議[19]，故筆者建議在非感染性白細(xì)胞升高的情況下不應(yīng)用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突