早期乳腺癌的術(shù)中放療進(jìn)展

陳雨秋綜述，周國華，顧 軍審校

0 引 言

乳腺癌是全球女性最為常見的惡性腫瘤之一，嚴(yán)重威脅著女性的生命[1-2]。 隨著檢查手段的更新，越來越多乳腺癌患者在早期就被發(fā)現(xiàn)及治療。早期乳腺癌常用的手術(shù)方式包括乳腺癌保留乳房改良根治術(shù)(breast-conserving surgery, BCS)以及乳房全切術(shù)，多項(xiàng)研究表明BCS的預(yù)后效果不劣于乳房全切術(shù)[3-4]。

全乳放療(whole-breast radiotherapy, WBI)是行BCS后的最常用的輔助治療，無需化療的患者在術(shù)后8周進(jìn)行放療，需要化療的患者在末次化療后2-4周內(nèi)開始，放療采用常規(guī)分割方式(每天1次，1.8～2.0 Gy/次，每周5次)，全乳劑量45～50 Gy，大部分患者需要進(jìn)行瘤床加量(2.0～2.5 Gy/次，4～8次)，瘤床加量總劑量10～16 Gy。它可以有效的減少局部復(fù)發(fā)率以及延長乳腺癌患者的生存時間[5]，但也會對肺、心臟等乳腺鄰近器官組織造成傷害，可能會引起心臟毒性以及肺癌的發(fā)生，并且發(fā)生率隨著放療劑量的增大而上升[6-8]。全乳放療治療周期長、治療費(fèi)用較高、并發(fā)癥較多、美觀性一般，這導(dǎo)致許多患者延誤了放療的時間或者放棄了BCS治療而選擇乳房全切手術(shù)[9-11]。近年，許多學(xué)者對保乳手術(shù)后乳腺癌的復(fù)發(fā)模式做了多項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)保乳手術(shù)后乳腺癌的局部復(fù)發(fā)以靠近腫瘤床的部位為主[12]。鑒于這種復(fù)發(fā)模式，越來越多機(jī)構(gòu)選擇使用加速部分乳腺放射治療技術(shù)(accelerated partial breast irradiation，APBI)代替保乳手術(shù)后的全乳放療，即對手術(shù)切除區(qū)域鄰近乳腺組織進(jìn)行直接照射。APBI 技術(shù)包括近距離放射治療、三維適形放射治療或調(diào)強(qiáng)放射治療及術(shù)中放療(intraoperative radiation therapy, IORT)。

1 乳腺癌術(shù)中放療的簡介

術(shù)中放療是指在手術(shù)過程中直接針對瘤床的單次大劑量照射，它不受患者呼吸及體位的影響，保證了腫瘤床接收放射劑量的準(zhǔn)確性，也保護(hù)了周圍的正常組織。術(shù)中放療方式主要包括使用低能X射線的術(shù)中放療和使用小型線性電子加速器的術(shù)中放療，不同的設(shè)備治療劑量及時間不同。兩個代表性的大型臨床研究分別使用了這兩種方式，TARGIT研究使用50 kV的低能X射線在20～45 min內(nèi)向瘤床傳遞20 Gy，ELIOT研究使用4～12 MeV的電子束在3～5 min向瘤床釋放21 Gy[13-14]。經(jīng)過長時間的探索與研究，目前在現(xiàn)實(shí)世界中，雖然接受IORT的患者與研究制定的標(biāo)準(zhǔn)有一定的差異，但已逐步被醫(yī)師與患者接受。

2 乳腺癌術(shù)中放療的優(yōu)勢

對比傳統(tǒng)的全乳放療，IORT的治療周期短、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)更少、安全性佳、生活治療更高，并且有著不劣于全乳放療的療效，這使得更多的醫(yī)師及患者傾向于選擇BCS+IORT的治療方式。

2.1健康效益與經(jīng)濟(jì)成本IORT是一種具有很高的健康效益的治療策略，對比全乳放療其經(jīng)濟(jì)成本更低。多項(xiàng)研究均表明對于早期乳腺癌患者來說，術(shù)中放療有著不劣于全乳放療的療效，其總死亡率、5年及10年生存時間與全乳放療差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，甚至優(yōu)于全乳放療，并且IORT的非乳腺癌死亡率顯著優(yōu)于術(shù)后放療[15-17]。IORT的治療周期短，它是在手術(shù)過程中實(shí)施，術(shù)后無需為了放療而再次入院，而常規(guī)全乳放療是在手術(shù)或化療后一段時間再入院治療，治療周期長并且需要多次往返醫(yī)院。歐洲學(xué)者通過模型預(yù)測發(fā)現(xiàn)，在10年的時間范圍內(nèi)TARGIT-IORT(使用50 kV低能X線IORT)和全乳外照射治療成本分別為12 455英鎊和13 280英鎊[18]，IORT的使用能夠減少患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。并且對符合條件的乳腺癌患者使用IORT可顯著減少其治療行程，具有環(huán)境效益[19]。

2.2美容效果與生活質(zhì)量多篇文獻(xiàn)指出IORT的美容結(jié)果與全乳放療相似，甚至更佳[20-21]，并且IORT后的乳房相關(guān)的生活質(zhì)量更好[22]。它的急性期毒性包括需要3次以上抽吸的血腫、傷口感染、皮膚破裂，慢性并發(fā)癥包括纖維化、色素沉著、紅斑等[23-24]。ELIOT研究中，IORT的總體皮膚副作用明顯少于全乳外照射療法(external beam radiation therapy, EBRT)，紅斑發(fā)生率，干燥，色素沉著，瘙癢和肺纖維化顯著降低，但I(xiàn)ORT的脂肪壞死率高于EBRT[14]。TARGIT A研究中，兩組的任何并發(fā)癥和主要毒性反應(yīng)的發(fā)生頻率相似(包括需要清除的血腫，需要靜脈抗生素或手術(shù)干預(yù)的感染，皮膚破裂以及傷口延遲愈合)，IORT后傷口血腫需要3次以上抽吸的頻率高于全乳放療，但I(xiàn)ORT的RTOG 3級或4級放療相關(guān)毒性(照射野的皮炎、毛細(xì)血管擴(kuò)張和疼痛方面)明顯低于EBRT，并且IORT顯著減少了心臟事件的發(fā)生率[13]，這也有可能是IORT的非乳腺癌死亡率顯著低于EBRT的原因之一。

3 乳腺癌術(shù)中放療的局限性

雖然IORT的療程短、花費(fèi)少，但并不是所有患者都適宜選擇IORT。多項(xiàng)臨床研究表明IORT的術(shù)后局部復(fù)發(fā)率是明顯高于常規(guī)放療的，而影響復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素包括臨床特征、IORT的時間、限光筒的大小等。

3.1高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)利用術(shù)中照射技術(shù)實(shí)施APBI的兩項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對照臨床研究(TARGIT研究和ELIOT研究)均提示，IORT組的同側(cè)乳腺腫瘤復(fù)發(fā)(ipsilateral breast tumor recurrence, IBTR)的風(fēng)險(xiǎn)顯著高于常規(guī)全乳放療組。ELIOT臨床研究中，中位隨訪5.8年，利用電子線IORT后5年IBTR風(fēng)險(xiǎn)為4.4%(35/651)，而WBI后僅為0.4%(4/654)[14]。TARGIT臨床研究中，中位隨訪2.4年，低能X射線IORT后5年IBTR風(fēng)險(xiǎn)為3.3%(23/3375)，而在WBI組為1.3%(11/3375)[13,25]。IORT術(shù)后的高局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)限制了它的更廣泛的使用。

IORT的高IBRT與多種因素相關(guān)，包括臨床特征、IORT的時間、限光筒的大小等。ELIOT研究中，通過對復(fù)發(fā)的人群進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑大于2 cm，4個以上淋巴結(jié)陽性，組織學(xué)等級3級，三陰性乳腺癌，雌激素受體陰性，Ki-67大于20%是高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)因素[17]。這與多篇meta分析的結(jié)果相符[26-27]。同時，IORT的實(shí)施時間也是影響復(fù)發(fā)的一個因素[25]。延遲IORT是指于保乳術(shù)后病理明確后二次打開切口行IORT，延遲IORT的術(shù)后復(fù)發(fā)率明顯高于EBRT，并且也高于未延遲的IORT[28-29]。IORT可以抑制術(shù)后微環(huán)境對腫瘤的促進(jìn)作用[30]，但是延遲IORT已經(jīng)失去了這種作用。并且延遲IORT時，由于可能已經(jīng)有部分愈合或存在積液腔、瘢痕的原因?qū)е履[瘤位置定位偏差導(dǎo)致效果不佳[31]。盡管延遲IORT會提高局部復(fù)發(fā)率，但是其并沒有降低患者的生活質(zhì)量，并且其遠(yuǎn)處無復(fù)發(fā)生存率、總體生存率等均與EBRT組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[32]。

確定腫瘤床的適當(dāng)覆蓋范圍也是IORT治療過程中十分重要的環(huán)節(jié)[17]。復(fù)發(fā)模式研究表明復(fù)發(fā)患者的腫瘤灶位于有效放射線范圍之外[33]，這意味著較大的限光筒直徑可能會降低復(fù)發(fā)率[14]。目前GEC-ESTRO指南推薦限光筒直徑平均為6 cm[34]，但目前眾多的研究在施源器直徑方面均未達(dá)到GEC-ESTRO指南的推薦，關(guān)于施源器直徑和復(fù)發(fā)的關(guān)系還需要更多的研究來驗(yàn)證。

3.2患者選擇受限由于IORT的IBTR高于常規(guī)放療，2016年ASTRO APBI指南因此進(jìn)行了更新，較2009年指南更嚴(yán)格地規(guī)定了適宜行IORT的患者，并且提出IORT治療后，醫(yī)生應(yīng)至少常規(guī)隨訪10年，觀察腫瘤有無復(fù)發(fā)。2016年ASTRO APBI指南指出電子線IORT僅限于“適宜”行APBI的早期女性乳腺癌患者保乳術(shù)后輔助放療：年齡>50歲，無BRCA1/2突變，腫瘤直徑≤2 cm，T1分期，單灶癌，未進(jìn)行新輔助治療，切緣陰性≥2 cm，無脈管癌栓，無廣泛導(dǎo)管原位癌成分，激素受體陽性的浸潤性導(dǎo)管癌或其他預(yù)后良好類型，允許經(jīng)篩查發(fā)現(xiàn)、核分級低到中級別、腫塊直徑≤2.5 cm、切緣≥3 mm的單純導(dǎo)管原位癌[35]。

有學(xué)者根據(jù)ASTRO APBI指南及已報(bào)道的危險(xiǎn)因素對接受IORT的患者進(jìn)行嚴(yán)格的分類，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格挑選后適合IORT組的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著低于不適合組[36-38]。然而對于是否行新輔助治療仍存在爭議，ASTRO APBI指南不建議行新輔助治療的患者行IORT治療，但有研究表明使用新輔助治療加IORT的患者的局部無復(fù)發(fā)生存期、無病生存期、總生存期與未行新輔助治療的患者相比均沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，甚至其非乳腺癌死亡率和總死亡率更優(yōu)于未行組[16,39]。盡管使用新輔助治療的患者預(yù)后可能不劣于未使用的，但是有小樣本單中心回顧性分析報(bào)道這些患者可能會有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[40-41]。由于缺乏大樣本的研究或者高質(zhì)量的meta分析，對于新輔助治療與IORT的關(guān)系還需要進(jìn)一步的研究。

4 乳腺癌術(shù)中放療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)

在接受保乳手術(shù)治療的乳腺癌患者中，轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)是癌癥相關(guān)死亡率的主要原因[42]，手術(shù)切除原發(fā)腫瘤可引起傷口愈合反應(yīng)和炎性反應(yīng)，從而改變局部微環(huán)境并促進(jìn)剩余癌灶的生長及轉(zhuǎn)移[43]。術(shù)后大多數(shù)患者接受EBRT來消滅BCS后位于原始腫瘤部位周圍的癌細(xì)胞，并改變微環(huán)境抑制腫瘤的增殖[44]。BCS后來自患者的傷口滲出液體會刺激乳腺癌細(xì)胞的增殖，侵襲和遷移。IORT可以對腫瘤周圍癌細(xì)胞直接進(jìn)行殺傷，并且產(chǎn)生的旁觀者效應(yīng)可以極大的改變腫瘤的微環(huán)境，抑制單純BCS后的傷口滲出液體對乳腺癌細(xì)胞的增殖、侵襲、遷移的誘導(dǎo)作用[32]。同時IORT引起的旁觀者效應(yīng)抑制了BCS后傷口滲出液體對誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞產(chǎn)生癌干細(xì)胞表型和促進(jìn)上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化的作用[45-46]，經(jīng)IORT處理后的傷口滲出液體可以誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞相關(guān)凋亡基因表達(dá)上升，將代謝從糖酵解轉(zhuǎn)變?yōu)檠趸姿峄緩絒47]。IORT還可以通過影響腫瘤床乳腺脂肪組織衍生的骨髓間充質(zhì)基質(zhì)細(xì)胞來有效地改變腫瘤環(huán)境，抑制乳腺癌的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移[48]。

各種不同亞型的乳腺癌細(xì)胞在IORT后傷口滲出液體中產(chǎn)生不同的基因改變，并且不同亞型的乳腺癌患者IORT術(shù)后的傷口滲出液體中所含的細(xì)胞因子也是不同的。在Luminal A組中，對比IORT+BCS和BCS組的傷口滲出液體，發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞因子粒細(xì)胞集落刺激因子，肝細(xì)胞生長因子，白介素-1β，白介素-12，重組人趨化因子CCL3，干細(xì)胞生長因子和腫瘤壞死因子α有著顯著的差異，在Luminal B 組中，白介素-9，巨噬細(xì)胞移動抑制因子，血小板衍生生長因子，活化調(diào)節(jié)正常T細(xì)胞表達(dá)和分泌因子和腫瘤壞死因子β具有顯著的差異[47]。這些細(xì)胞因子都對乳腺癌細(xì)胞的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移有著特殊的意義。

5 乳腺癌術(shù)中放療后的補(bǔ)救措施及前景

并非所有的患者都適合在BCS后進(jìn)行IORT，有部分患者在進(jìn)行了IORT之后常規(guī)病理發(fā)現(xiàn)了高危因素(如廣泛的淋巴受累、切緣<1cm、廣泛的導(dǎo)管成分、多灶性、淋巴脈管浸潤等)，可以選擇再進(jìn)行額外的全乳照射，其預(yù)后情況與IORT組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，并且局部控制率更佳，但是術(shù)后并發(fā)癥顯著高于僅適用IORT組[49]。盡管這樣給臨床醫(yī)生緩解了部分壓力，但是并不提倡經(jīng)常依賴于這種補(bǔ)救措施，這樣就喪失了IORT的短周期、價格低的優(yōu)勢，并且給患者帶來了二次傷害。在術(shù)前合理地評估患者的狀況，選擇適合的放療方式，避免二次操作可以提高患者的滿意程度，并緩和緊張的醫(yī)患關(guān)系。

而這種IORT+EBRT的治療模式可能也會給局部晚期乳腺癌提供了新的治療思路。盡管在乳腺癌中尚且沒有這樣的文獻(xiàn)報(bào)道，但在局部晚期及局部復(fù)發(fā)結(jié)直腸癌中就存在這種治療模式。由于位置及并發(fā)癥的局限，單獨(dú)使用EBRT可能達(dá)不到有效劑量，而IORT的使用彌補(bǔ)了劑量的缺失，這就使得某些原本無法手術(shù)的患者獲得了手術(shù)的機(jī)會。對于晚期結(jié)直腸癌患者來說，單獨(dú)使用IORT也可以改善他們的總生存期情況， IORT+EBRT的使用較單獨(dú)使用IORT的局部控制率及無病生存率更佳，但總生存時間未增加，以及這種模式可能會導(dǎo)致傷口并發(fā)癥增加[50-51]。IORT或許可以作為瘤床加量的一種方式，后續(xù)再續(xù)貫使用EBRT用于局部晚期乳腺癌的治療。

6 結(jié) 語

IORT技術(shù)從首次報(bào)道至今已有悠久的歷史，經(jīng)過各項(xiàng)臨床研究及基礎(chǔ)研究，我們對其認(rèn)識越來越多，并且已經(jīng)有了較為成熟的指南指導(dǎo)臨床工作者開展BCS+IORT的治療方式。隨著后續(xù)技術(shù)的愈發(fā)改進(jìn)以及臨床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的積累，IORT的適應(yīng)癥有可能會有所擴(kuò)大，更多的患者會認(rèn)可并接受這種治療模式。隨著研究的深入，IORT的新的使用適應(yīng)癥、相關(guān)的放療增敏藥物、傷口滲出液體誘導(dǎo)的差異基因或蛋白的表達(dá)可能會得到廣泛的關(guān)注。