TNF-α拮抗劑與炎癥性腸病合并肝炎病毒感染的關系

白欣宇 張峰睿 繆應雷

炎癥性腸病(IBD)是一類病因不明的慢性腸道非特異性炎性疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。IBD目前難以治愈，嚴重影響了患者的生活質量，給患者的家庭和社會帶來了巨大的經濟負擔[1]?；蛞赘行浴h(huán)境因素、腸道菌群及免疫功能異常在IBD的發(fā)生、發(fā)展中可能發(fā)揮著重要作用，其中免疫功能異常是IBD治療的重要靶點。TNF-α在IBD患者的腸黏膜組織和血清中表達上調，在IBD的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的促炎作用。因此，抑制TNF-α表達已成為IBD的有效治療方法之一。TNF-α拮抗劑是一種目前被廣泛應用于治療IBD的生物制劑，可使IBD患者的治療方案更加多樣化和個性化，但患者發(fā)生機會性感染的風險也隨之升高[2-3]，常見的機會性感染病原體包括肝炎病毒、水痘-帶狀皰疹病毒、EB病毒、巨細胞病毒、艱難梭菌、結核分枝桿菌等[4]。由于在中國病毒性肝炎的發(fā)病率和患病率均較高，因此需高度重視在使用TNF-α拮抗劑過程中發(fā)生的肝炎病毒感染和再激活問題[5]。本文就使用TNF-α拮抗劑治療IBD導致肝炎病毒感染和再激活的機制及防治措施作一綜述。

1 TNF-α拮抗劑在IBD中的應用

TNF-α是一種由活化的單核-巨噬細胞分泌的細胞因子，在IBD的發(fā)病機制中發(fā)揮著重要作用[6]。TNF-α通過改變腸上皮細胞中黏附蛋白的排列順序，從而誘導腸上皮細胞凋亡，破壞腸道屏障功能，并促進NF-κB活化，加重腸黏膜炎性反應[7]。因此，使用TNF-α拮抗劑可以有效降低IBD患者腸黏膜組織和血清中TNF-α的表達水平，抑制IBD患者的腸道炎性反應[8]。目前臨床上常用的TNF-α拮抗劑主要包括英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗及戈利木單抗，其中英夫利昔單抗的應用較廣泛，其是一種人鼠嵌合體IgG1單克隆抗體；阿達木單抗和戈利木單抗是兩種完全人源化單克隆抗體；賽妥珠單抗是一種與聚乙二醇綴合的人源化Fab片段[9]。TNF-α拮抗劑主要適用于中、重度UC和CD的誘導緩解及維持緩解治療。此外，針對糖皮質激素依賴、抵抗或免疫抑制劑治療無效的患者，TNF-α拮抗劑也是一種良好的藥物選擇[10-11]。然而，IBD患者常存在免疫功能異常，加之TNF-α拮抗劑可能導致IBD患者的免疫功能減弱，故較易發(fā)生機會性感染。

2 TNF-α拮抗劑導致的HBV感染

2.1 TNF-α拮抗劑導致HBV感染和再激活的機制

HBV是一種雙鏈DNA病毒，具有包膜的病毒體感染肝細胞后，松弛環(huán)狀DNA(rcDNA)在肝細胞核內通過病毒聚合酶被修復為共價閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)，cccDNA為病毒轉錄復制的模板，在受感染的細胞中穩(wěn)定表達，可以作為HBV再激活的貯藏庫，在機體中保持潛伏狀態(tài)[12-13]。因此，HBV感染后難以清除，并且具有再激活的潛力，這為IBD患者HBV再激活提供了理論基礎。

TNF-α可以刺激CD8+T細胞對抗HBV感染，且TNF-α和干擾素-γ(IFN-γ)可以抑制HBV基因表達，并誘導受HBV感染的肝細胞通過細胞凋亡清除病毒[14]。因此，適當?shù)腡NF-α水平可能在機體感染HBV時發(fā)揮保護性作用。使用TNF-α拮抗劑可以使HBV逃脫機體本身的抗病毒免疫反應，從而導致并加劇HBV感染。應用TNF-α拮抗劑導致HBV感染和再激活可以分為兩個階段：首先，在使用TNF-α拮抗劑過程中，患者處于免疫抑制狀態(tài)，這會升高HBV感染風險；其次，當患者停止使用TNF-α拮抗劑后，免疫機制恢復可能會破壞被HBV感染的肝細胞，導致病毒再釋放[15]。近年來關于HBV復制和cccDNA調控方面的研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α及相關細胞因子在調控cccDNA功能中起著重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α與IFN-α及IFN-γ一樣，可以激活宿主中APOBEC蛋白，從而導致HBV感染細胞中cccDNA的降解[16]。因此，TNF-α拮抗劑阻斷了這種內源性抗病毒途徑，可能導致HBV復制水平增高及HBV再激活。

2.2 預防及治療措施

在中國HBV感染的發(fā)病率和患病率均較高，目前存在約7 000萬的HBV感染者，患病率為5%～6%[17]。中國IBD患者中HBV的感染率遠高于歐洲、美國、韓國等地區(qū)，在2017年中國的一項研究發(fā)現(xiàn)，980例IBD患者中HBV的感染率(以HBsAg陽性為標準)為7.86%[18]；而在2009年西班牙的一項多中心研究發(fā)現(xiàn)，2 076例IBD患者中HBsAg陽性率為0.68%[19]；在2012年韓國的一項研究發(fā)現(xiàn)，3 249例IBD患者中HBV的感染率為4.1%[20]。因此，中國更應關注在對IBD患者使用TNF-α拮抗劑過程中HBV的感染和再激活的情況。

歐洲克羅恩病和結腸炎組織(ECCO)共識意見推薦，所有IBD患者在診斷時都應接受HBV檢測，使用TNF-α拮抗劑的患者在接種乙型肝炎疫苗(簡稱乙肝疫苗)后應關注抗-HBs抗體水平，因為免疫抑制的原因，可能需要更高劑量的免疫抗原才能發(fā)揮保護性作用[21]。近年來研究表明，接受免疫抑制治療的IBD患者在接種乙肝疫苗后，難以達到理想的抗-HBs抗體水平。一項關于IBD患者接受TNF-α拮抗劑治療對HBV預防措施的影響的研究發(fā)現(xiàn)，在TNF-α拮抗劑治療開始時接種乙肝疫苗的患者，其對疫苗的反應度比在TNF-α拮抗劑維持治療期間接種疫苗的患者高5倍[22]。然而，在Belle等[23]的研究中，進行3組乙肝疫苗接種后(分別在第0、1、6個月接種)發(fā)現(xiàn)，抗-HBs抗體水平>10 UI/L者在IBD組和健康對照組中占比分別為80.2%和94.1%，而抗-HBs抗體水平>100 UI/L者在IBD組和健康對照組中占比分別為45.8%和77.9%；且該研究發(fā)現(xiàn)，無論是使用TNF-α拮抗劑、免疫抑制劑或者是兩者聯(lián)合治療，都沒有影響疫苗的應答率，提示IBD患者對乙肝疫苗的免疫反應可能存在固有缺乏。因此，對于將要使用TNF-α拮抗劑治療的IBD患者均應常規(guī)篩查乙肝兩對半，并對抗-HBs抗體陰性的IBD患者及早進行免疫接種。

Murdaca等[24]的研究發(fā)現(xiàn)，HBsAg陽性患者HBV再激活的概率顯著高于HBV隱性感染者，所以針對將要使用TNF-α拮抗劑治療的HBsAg陽性的IBD患者，2017年中國《炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見》[25]建議，不論HBV-DNA水平如何，都應在使用TNF-α拮抗劑前1～2周開始進行預防性抗HBV治療，并且持續(xù)至TNF-α拮抗劑治療結束后至少12個月。拉米夫定、阿德福韋、替諾福韋、恩替卡韋是目前常用的抗HBV治療藥物，但由于長期應用拉米夫定可能產生耐藥性，因此在長期治療中推薦使用耐藥率較低的藥物，如替諾福韋或恩替卡韋[26]。針對使用TNF-α拮抗劑治療的IBD患者，HBV感染的早期篩查、及時預防和規(guī)律治療對于患者預后的改善是十分重要的。

3 TNF-α拮抗劑導致的丙型肝炎病毒感染

3.1 TNF-α拮抗劑導致丙型肝炎病毒感染和再激活的機制

丙型肝炎病毒(HCV)是一種單股正鏈RNA病毒，屬于黃病毒科的肝炎病毒屬[27]。HCV感染會激活多種模式識別受體(PRR)，并觸發(fā)其下游信號轉導通路，從而誘導IFN和TNF-α等多種炎性細胞因子的表達[28]。據統(tǒng)計，全世界目前約有1億人已感染或曾感染過HCV，每年HCV可導致約70萬人死亡[29]。大多數(shù)感染HCV的患者沒有任何癥狀，直至發(fā)展為肝硬化甚至肝細胞癌，這為HCV感染的早期診斷、早期治療帶來困難。

HCV感染與使用TNF-α拮抗劑治療之間的關系，是IBD治療中所需要關注的重要問題，但目前這方面的研究報道較少[30-31]。研究表明，TNF-α可以通過促進樹突狀細胞成熟，抑制HCV復制，從而在機體感染HCV時發(fā)揮保護性作用，但這一作用在慢性HCV感染中則表現(xiàn)得并不明顯[32]。HCV核心蛋白具有抑制TNF介導的細胞凋亡信號通路的潛力，使得TNF-α在HCV感染中的保護性作用減弱，為HCV的復制及躲避宿主抗病毒防御機制提供了選擇性優(yōu)勢[33]。此外，TNF-α拮抗劑可以通過抑制TNF-α表達以減輕機體對HCV的炎性反應，從而在HCV感染的發(fā)病機制中起作用[34]。然而，與上述研究結論相反，He等[35]的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TNF-α基因多態(tài)性可能對HCV的易感性和病毒清除率沒有影響。Pompili等[36]對慢性丙型肝炎患者的疾病情況、合并癥、TNF-α拮抗劑種類、先前的抗HCV治療、合用的免疫抑制劑、肝功能檢查、HCV-RNA水平、組織病理學、并發(fā)癥和結局進行了匯總分析，發(fā)現(xiàn)TNF-α拮抗劑在短期內不會升高患者的氨基轉移酶水平或病毒載量。因此，TNF-α拮抗劑可以改善IBD患者的臨床進程，且可能不會在短期內使慢性HCV感染者的病情惡化[37]。目前，TNF-α和TNF-α拮抗劑對HCV感染的影響尚存在爭議，考慮到TNF-α拮抗劑強烈的免疫抑制作用，使用TNF-α拮抗劑仍有可能升高HCV感染和再激活的風險。

3.2 預防及治療措施

Huang等[38]的研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者與非IBD患者的HCV感染率相近，在714例IBD患者中HCV的感染率為0.42%，而在22 373名非IBD者中HCV的感染率為0.36%。2017年中國《炎癥性腸病合并機會性感染專家共識意見》[25]建議，HCV感染不應是IBD患者使用TNF-α拮抗劑治療的禁忌證，但在治療前和治療過程中應密切關注HCV再激活的可能。Reid等[39]建議在HCV感染率較低的地區(qū)，應根據患者的具體情況，通過有針對性的篩查來代替普遍篩查，這與英國皇家全科醫(yī)師學院(RCGP)的指南內容一致。而2014年ECCO的共識意見推薦，在對IBD患者使用生物制劑治療前，應篩查抗HCV抗體，對于抗HCV抗體陽性的患者應通過檢測HCV-RNA確診[21]。若抗HCV抗體陽性，建議評估HCV基因型、冷球蛋白、全血細胞計數(shù)、總蛋白、白蛋白、總膽固醇、凝血酶原時間、肌酐和尿液檢查，以及肝臟超聲檢查[36]。IBD患者在使用TNF-α拮抗劑治療期間應每3個月進行1次肝功能檢查，以保證用藥安全。目前暫無針對HCV的疫苗，但是95%的HCV感染者經過治療可以痊愈。

中國《丙型肝炎防治指南(2019年版)》[40]建議，所有HCV-RNA陽性的患者，不論是否有肝硬化、合并慢性腎臟疾病或者肝外表現(xiàn)，均應接受抗病毒治療。中國目前主要使用的丙型肝炎直接抗病毒藥物(DAA)包括來迪派韋、索磷布韋、維帕他韋和依米他韋等。有研究發(fā)現(xiàn)，使用來迪派韋/索磷布韋治療，能夠在治愈丙型肝炎的同時緩解IBD的癥狀，但其機制尚未明確[41]。Zein等[42]的研究發(fā)現(xiàn)，依那西普作為慢性丙型肝炎患者的輔助用藥可以抑制TNF介導的HCV復制，并增強IFN-α-2b和利巴韋林的抗病毒作用，為需要使用TNF-α拮抗劑治療的慢性丙型肝炎患者提供了新的選擇。Lin等[30]的研究也證實了對合并慢性丙型肝炎的IBD患者聯(lián)合使用IFN與TNF-α拮抗劑治療是安全的。但由于上述研究的樣本量較少，故在對TNF-α拮抗劑使用前后HCV-RNA水平變化方面的分析存在局限性。越來越多的研究表明，感染HCV的IBD患者一般不需要停止使用TNF-α拮抗劑，但應定期檢測肝功能和HCV-RNA，并進行肝活組織檢查，根據IBD的病情嚴重程度及肝病的階段綜合確定治療方案[43]。

4 總結與展望

TNF-α拮抗劑已被廣泛應用于IBD患者，可使患者的癥狀改善、病情緩解并提高生活質量，但同時TNF-α拮抗劑在一定程度上抑制了IBD患者的免疫功能，升高了機會性感染風險。近年來，有關免疫抑制劑的應用導致IBD患者肝炎病毒感染和再激活的報道逐漸增多，已引起學者們的關注。適當?shù)腡NF-α水平可以通過刺激CD8+T細胞對抗感染，抑制肝炎病毒基因表達，誘導受HBV感染的肝細胞凋亡等多種方式清除病毒，而TNF-α拮抗劑的使用可能阻斷了這類內源性保護作用途徑，從而升高了肝炎病毒感染和再激活的風險。因此，進一步了解TNF-α拮抗劑與IBD合并病毒性肝炎之間的具體關系，完善用藥前肝炎病毒感染的相關篩查及預防措施具有重要的臨床價值。目前肝炎病毒感染和復制的機制尚未完全明確，關于TNF-α拮抗劑與肝炎病毒感染和再激活的詳細機制尚缺乏進一步的闡述和研究論證。今后應通過探索TNF-α拮抗劑同時緩解IBD和丙型肝炎癥狀的具體機制，深入研究TNF-α在HCV感染中的作用機制，為對IBD患者使用TNF-α拮抗劑過程中預防肝炎病毒的感染和再激活提供更多的理論依據，或者是否可以通過探索TNF-α在急性肝炎和慢性肝炎中的不同作用，確定使用TNF-α拮抗劑的時機和療程，為IBD患者提供更優(yōu)質、更安全的治療方案。