女性性激素水平與女性性功能障礙關(guān)系的研究進(jìn)展

鞠蕊,阮祥燕

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院/北京婦幼保健院內(nèi)分泌科，北京 100026)

近年來，隨著女性自我健康意識的逐漸提高和社會對女性整體生活質(zhì)量的日趨重視，女性性功能障礙(female sexual dysfunction，F(xiàn)SD)作為影響女性生活質(zhì)量的健康議題受到關(guān)注，越來越多的女性開始以科學(xué)客觀的方式認(rèn)識自身性活動。在許多西方國家中，中老年女性仍然認(rèn)為性在生活質(zhì)量中占有非常重要的地位[1]。由于卵巢功能的下降，更年期和絕經(jīng)后女性出現(xiàn)一系列的生理變化，導(dǎo)致其生活質(zhì)量明顯降低[2]，其中包括FSD[3-5]。國內(nèi)外的研究表明，絕經(jīng)通常發(fā)生在40～58歲，而大多數(shù)女性在50歲左右會經(jīng)歷更年期[4,6-10]，預(yù)計(jì)到2030年，我國女性的預(yù)期壽命將達(dá)到84.86歲[11]，因此女性一生中將有1/3～1/2的時(shí)間在絕經(jīng)期中度過。年齡和絕經(jīng)對女性性功能的影響也引起廣泛重視[12]。卵巢衰竭導(dǎo)致女性體內(nèi)雌激素下降是絕經(jīng)后內(nèi)分泌變化的標(biāo)志性事件。然而，女性體內(nèi)的許多其他內(nèi)源性激素(雄激素、孕激素、泌乳素、催產(chǎn)素和糖皮質(zhì)激素等)均可能潛在影響女性性功能。目前，性激素與FSD的相關(guān)性尚存爭議，尤其是女性體內(nèi)雄激素變化與FSD發(fā)生的關(guān)系、激素替代治療(hormone replacement therapy，HRT)對FSD的改善作用、雄激素治療改善FSD等問題尚未達(dá)成共識[13-17]?，F(xiàn)就女性性激素與FSD的關(guān)系、激素治療FSD的效果等相關(guān)研究予以綜述。

1 雌激素與FSD

國際上對于圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)雌激素水平變化與FSD關(guān)系的研究最多。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的主要生物學(xué)變化是卵巢功能衰竭，從而引發(fā)循環(huán)雌激素水平降低[18]。女性體內(nèi)雌激素降低可在多維度對FSD產(chǎn)生直接影響[19-20]。國內(nèi)外研究一致表明，陰道干燥和性交痛是絕經(jīng)后FSD的首要原因[21-23]，首先，由于陰道黏膜變薄、外陰陰道萎縮等泌尿生殖系統(tǒng)的改變導(dǎo)致絕經(jīng)期泌尿生殖系統(tǒng)綜合征，陰道黏膜和大小陰唇血管充血減少、陰道彈性減弱、陰道分泌物明顯減少、陰道干燥、陰道內(nèi)微生物環(huán)境改變等生理變化，導(dǎo)致性交困難和性交痛。其次，生殖道血管的充血能力明顯下降、組織間隙血管充盈減少、性生活過程中肌肉痙攣頻率明顯下降、陰蒂血管充血消退過快等也可導(dǎo)致性高潮障礙[20]。由于雌激素減少，圍絕經(jīng)期女性出現(xiàn)一系列身體和精神的變化，如月經(jīng)紊亂、潮熱、失眠、情緒障礙、肌肉關(guān)節(jié)痛等更年期癥狀，上述情況均可在中樞性意識上對FSD產(chǎn)生負(fù)面影響，間接導(dǎo)致女性發(fā)生性欲低下、性厭惡、性喚起障礙及性高潮障礙[5,24]。與雄激素相比，雌激素在女性性欲的調(diào)節(jié)方面的作用更大。美國學(xué)者對43名年輕女性整個(gè)月經(jīng)周期中的雌二醇、孕酮、睪酮與性欲之間的關(guān)系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，女性性欲與體循環(huán)中雌二醇的周期性高峰有關(guān)，而與睪酮無關(guān)[25]。澳大利亞學(xué)者歷時(shí)8年追蹤了226名絕經(jīng)后婦女的性激素水平與性功能的變化情況發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)相關(guān)的女性性欲下降與循環(huán)中雌二醇的降低更緊密相關(guān)，而非睪酮的降低[24]。

2 雄激素與FSD

雄激素對女性健康起重要作用，但女性體內(nèi)的內(nèi)源性雄激素與FSD的關(guān)系目前仍不清楚[15]。女性體內(nèi)的雄激素主要有脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone，DHEA)、雄烯二酮、睪酮、雙氫睪酮等。睪酮主要由黃體生成素刺激卵巢中的卵泡膜細(xì)胞分泌，DHEA由促腎上腺皮質(zhì)激素控制腎上腺分泌。DHEA和雄烯二酮被認(rèn)為是前體物質(zhì)，在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為睪酮和雙氫睪酮發(fā)揮生物活性。睪酮是女性體內(nèi)具有雄激素活性的主要成分，血液中60%～65%的總睪酮與性激素結(jié)合球蛋白緊密結(jié)合，不能直接被組織利用，主要作為體內(nèi)睪酮的儲備，只有不到2%的總睪酮呈游離狀態(tài)稱為游離睪酮，游離睪酮以及與白蛋白結(jié)合的睪酮被稱為生物活性睪酮。人體皮膚是雄激素產(chǎn)生的重要部位，女性體內(nèi)的雄激素約50%在外周組織生成[26]。皮膚中的5α-還原酶通過將DHEA轉(zhuǎn)化為具有生物活性的雙氫睪酮而發(fā)揮作用。另外，人體器官或組織(如肝臟、肌肉、脂肪組織、皮膚、腎臟或骨骼)中的17-羥基類固醇脫氫酶也可將睪酮轉(zhuǎn)化為雌二醇，進(jìn)而發(fā)揮雌激素的作用。

目前，對圍絕經(jīng)期女性體內(nèi)雄激素變化的研究結(jié)果并不一致。有研究指出，女性不同時(shí)期體內(nèi)游離睪酮的占比相對固定，故通過檢測體內(nèi)游離睪酮的水平即可評估生物活性睪酮的含量，且在月經(jīng)周期的不同時(shí)期，血清睪酮、性激素結(jié)合球蛋白水平均無顯著差異[15]。另有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，女性體內(nèi)約50%的循環(huán)睪酮由腎上腺分泌，其余由卵巢分泌；且腎上腺分泌的雄激素恒定，月經(jīng)周期中卵巢分泌的睪酮水平呈波動狀態(tài)[15]。有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后期女性的卵巢仍可能分泌激素，絕經(jīng)后10年仍能產(chǎn)生雄激素[27]。另外，絕經(jīng)后期女性雌激素水平明顯下降，導(dǎo)致性激素結(jié)合球蛋白降低，間接引發(fā)循環(huán)中游離睪酮的增加，這可能是絕經(jīng)后女性循環(huán)雄激素升高的原因之一[28]。

由于雄激素的生理學(xué)復(fù)雜，其在多種組織中存在內(nèi)分泌代謝和轉(zhuǎn)化，且現(xiàn)有的雄激素檢測手段(如免疫發(fā)光法)敏感性和特異性不佳等，女性體內(nèi)內(nèi)源性雄激素水平與性功能尤其是性欲之間的關(guān)系仍需更多的高質(zhì)量研究提供臨床依據(jù)[15,29]。一些學(xué)者認(rèn)為，雄激素是女性性欲和性動機(jī)的主要影響激素，對女性健康有重要作用[26]。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的性欲減退、性喚起障礙、性生活滿意度下降、認(rèn)知能力下降、情緒障礙等均可能與雄激素缺乏有關(guān)。女性絕經(jīng)前后體內(nèi)雄激素水平的降低可導(dǎo)致性欲顯著下降[30]。一項(xiàng)對北美1 600萬女性的流行病學(xué)調(diào)查顯示，大部分50歲以上女性血清雄激素水平的降低與性欲下降有關(guān)[31]。丹麥的一項(xiàng)研究也提出，雄激素水平對圍絕經(jīng)期癥狀有巨大影響，較低水平的睪酮與絕經(jīng)后女性FSD顯著相關(guān)[32]。對生育晚期女性連續(xù)監(jiān)測4年的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，女性的性欲與循環(huán)總睪酮的波動有關(guān)，波動范圍越大，性欲越低[33]。還有文獻(xiàn)指出，女性雄激素水平的下降與年齡相關(guān)，而不僅是一種絕經(jīng)后的特異表現(xiàn)[1]。澳大利亞的一項(xiàng)研究表明，生育年齡女性血清DHEA、雄烯二酮、總睪酮、游離睪酮水平隨年齡增長而明顯降低，但絕經(jīng)后女性的雄激素水平隨年齡增長并無明顯變化[34]，以上兩項(xiàng)研究解釋了部分生育期女性出現(xiàn)性欲下降表現(xiàn)早于絕經(jīng)期的原因。另有文獻(xiàn)報(bào)道，圍絕經(jīng)期女性FSD與雄激素水平降低無關(guān)，提出雄激素水平不可用于評估女性性欲下降[29,35]。瑞士的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前后女性的雄激素水平與各維度性功能障礙均無關(guān)聯(lián)[36]。美國一項(xiàng)納入780名45～54歲女性、隨訪長達(dá)7年的隊(duì)列研究結(jié)論顯示，睪酮與FSD無關(guān)[37]。另有文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)過渡期女性的雄激素活性升高與圍絕經(jīng)期冠心病的患病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)[38]。

3 其他激素與FSD

大腦的邊緣系統(tǒng)和大腦皮質(zhì)更高的區(qū)域是調(diào)節(jié)性欲的重要器官[39]。性興奮的產(chǎn)生還涉及多巴胺、催乳素、促黑素、去甲腎上腺素、血管升壓素等激素、神經(jīng)遞質(zhì)和各種心理社會因素之間的相互作用[40]。大量有關(guān)動物和人的性欲相關(guān)的心理、藥理學(xué)研究指出，性欲可以通過影響以下藥物或疾病途徑而被抑制[40-42]：①降低大腦多巴胺水平；②通過5-羥色胺2A受體增強(qiáng)腦部5-羥色胺的作用；③應(yīng)用阿片類的藥物等。研究表明，多巴胺可能是調(diào)節(jié)性欲的關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)。研究發(fā)現(xiàn)，多巴胺可能增強(qiáng)大鼠的性欲、主觀興奮感以及性刺激開始后繼續(xù)性活動的欲望[43]；大鼠體內(nèi)的雌二醇可促進(jìn)多巴胺的釋放，睪酮可加強(qiáng)控制多巴胺釋放的一氧化氮的合成[44]。因此，性激素可通過增加多巴胺釋放來提高性刺激的反應(yīng)。內(nèi)源性阿片類物質(zhì)可能與性欲的感知調(diào)節(jié)有關(guān)。正如獲得性高潮等自然的性反饋機(jī)制依賴于既往建立的性緊張情緒，繼而充分體現(xiàn)其愉悅感。性高潮之后性欲降低，需要一定的間歇時(shí)間才能再次達(dá)到以前的水平和強(qiáng)度。與多巴胺在自然反饋中的作用不同，阿片類藥物可能會減少性活動中的愉悅感，從而減少性高潮的體驗(yàn)，因此它可能對性欲有抑制作用[29,40]。

另外，催乳素在下丘腦室旁核和視上核合成，由垂體后葉的神經(jīng)末梢釋放到人體循環(huán)中，被認(rèn)為在性行為、性反應(yīng)、性喚醒和性高潮中起重要作用，但目前催乳素對性功能的具體作用尚未被完全闡明。有研究指出，催乳素對性欲有抑制作用，但有研究得出相反的結(jié)論[29]。研究顯示，催乳素可提高雌性大鼠的性欲望，但可能依賴于性激素的協(xié)同作用，催乳素基因敲除大鼠也能正常交配[45]。另一項(xiàng)研究在雌性小鼠的前額葉內(nèi)側(cè)皮質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了催乳素受體陽性的細(xì)胞，當(dāng)雌性小鼠的催乳素受體不表達(dá)、催乳素基因缺失或注射催乳素拮抗劑后，雌性小鼠的性欲明顯喪失[46]。對健康女性的研究發(fā)現(xiàn)，性高潮后血清催乳素水平顯著升高[47]，且女性性高潮可增加垂體的供血[48]。對健康絕經(jīng)前女性的研究發(fā)現(xiàn)，黃體中期的催乳素水平低于卵泡期，這與女性性功能指數(shù)量表陰道潤滑評分較低相關(guān)，但口服避孕藥女性未發(fā)現(xiàn)上述催乳素水平的波動[29]?；诂F(xiàn)有的研究證據(jù)，尚不足以說明催乳素對FSD的作用。

4 HRT與FSD

國內(nèi)外研究均指出，絕經(jīng)前后女性體內(nèi)雌激素下降是導(dǎo)致FSD的重要影響因素[23,49]。國內(nèi)外專家組的指南提出，HRT是治療更年期女性血管舒縮癥狀和泌尿生殖器萎縮最有效的方法，HRT可明顯改善包括性欲障礙在內(nèi)的FSD[18,50]。美國一項(xiàng)為期4年的前瞻性隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑治療患者相比，經(jīng)皮17β雌二醇治療48個(gè)月的健康絕經(jīng)早期女性的女性性功能指數(shù)量表總分、陰道潤滑、性交痛等均明顯改善[51]。澳大利亞一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與服用安慰劑相比，口服結(jié)合雌激素女性的性欲、性高潮頻率和陰道潤滑均明顯改善；且服用安慰劑女性的潮熱等血管舒縮癥狀的發(fā)生率明顯升高，潮熱頻率對性高潮有顯著的不良影響[52]。一項(xiàng)橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后早期口服雌二醇片2 mg/雌二醇地屈孕酮片(2 mg∶10 mg)女性的FSD和性欲障礙發(fā)生比例明顯低于未用藥的同時(shí)期女性[23]。但有研究認(rèn)為，雌激素治療并不能改善女性性功能。一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，口服0.625 mg結(jié)合雌激素16周后，F(xiàn)SD未改善[53]。美國婦女健康倡議研究對16 608例50～79歲絕經(jīng)婦女進(jìn)行3年隨訪研究發(fā)現(xiàn)(隨機(jī)分為0.625 mg結(jié)合雌激素+2.5 mg醋酸甲羥孕酮組和安慰劑組)，HRT對改善性功能障礙無顯著效果[54]。理論上，口服雌激素能增加性激素結(jié)合球蛋白，降低循環(huán)中的游離睪酮水平，故認(rèn)為，雌激素對性欲和性喚醒等性功能障礙無改善作用?；诂F(xiàn)有的研究證據(jù)，國內(nèi)外指南均推薦絕經(jīng)后女性HRT主要用于改善潮熱等血管舒縮癥狀，而陰道干燥和疼痛以及外陰陰道萎縮的治療推薦首選陰道局部雌激素治療，如合并上述更年期癥狀時(shí)才建議全身用藥[18,50]。目前FSD不是絕經(jīng)后女性HRT的適應(yīng)證。

近年來，應(yīng)用雄激素治療改善女性FSD的作用逐漸受到重視。但目前尚無雄激素的治療能有效改善FSD的可靠證據(jù)，可能是由于應(yīng)用雄激素的女性均同時(shí)應(yīng)用雌激素或雌孕激素聯(lián)合治療。盡管一些應(yīng)用雄激素的女性在性生活頻率、滿意性事件、性欲等方面均有改善，但無法證明是雄激素的獨(dú)立影響還是與雌激素的協(xié)同作用，或雄激素經(jīng)過芳香化轉(zhuǎn)化為雌激素而產(chǎn)生的效果[6]。因此，還需要進(jìn)行更多女性激素治療對圍絕經(jīng)期女性FSD影響的高質(zhì)量研究。

5 小 結(jié)

隨著女性年齡增大和進(jìn)展為絕經(jīng)期，F(xiàn)SD的發(fā)生率明顯升高，嚴(yán)重影響圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量。圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性FSD受生理、心理、社會環(huán)境等因素的影響，卵巢功能衰竭導(dǎo)致的雌激素降低是FSD的重要影響因素。但目前尚未對女性體內(nèi)雄激素的變化與FSD發(fā)生的相關(guān)性及其影響程度達(dá)成一致意見。為更好地提高圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性的生活質(zhì)量，需要對圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后女性FSD與性激素水平變化的關(guān)系、HRT對FSD的影響進(jìn)行更多的研究，以為臨床診療提供依據(jù)。