糖組
——下一代疾病診療靶點的新賽道

王越

（江蘇省市場監(jiān)督管理局，江蘇 南京 210036）

長期以來，王越博士從事醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展和藥品監(jiān)督管理工作，積累了豐富的實踐經(jīng)驗，結(jié)合理論研究及前沿跟蹤，在國家藥品審評審批制度改革、藥品監(jiān)管體制機構改革，以及泰州中國醫(yī)藥城建設等重大歷史性舉措的江蘇實踐中發(fā)揮了重要作用。十三五期間，江蘇省藥品監(jiān)督管理局監(jiān)管成效顯著，區(qū)域藥品安全狀況全國領先。帶領專業(yè)團隊持續(xù)助力全省醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展，實現(xiàn)了江蘇制藥行業(yè)新藥申報和注冊多年位居全國榜首，新藥申報量持續(xù)占全國的30%以上，創(chuàng)新藥獲批數(shù)量最高占比達全國60% ~ 70%，仿制藥一致性評價通過率和總數(shù)持續(xù)保持全國第一。

1 聚糖：生物結(jié)構和功能多樣性的主要構件

糖類與脂類、蛋白質(zhì)和核酸，同為組成生命的基礎大分子。然而，與核苷酸構成基因、氨基酸構成蛋白質(zhì)的線性和單一組合連接方式不同，單糖聚合為聚糖（glycan）可以由多種單糖、多位點、多空間方位的方式連接，產(chǎn)生多種結(jié)構的多聚體，包括了線性和分支狀結(jié)構，如由單一葡萄糖就可聚合成直鏈淀粉和肝糖原這2種結(jié)構全然不同的聚糖。除了為生物體儲存和提供能量外，還有一大類由多種單糖聚集而成的聚糖（例如N-糖鏈或O-糖鏈等）修飾在核酸、蛋白質(zhì)或脂類等分子上。其中，存在于細胞表面的糖鏈，與細胞膜脂質(zhì)及蛋白質(zhì)共價連接，形成了豐富的細胞表面動態(tài)結(jié)構。在生命活動中，聚糖與其他3類生物大分子協(xié)同，參與生物的多種生理和病理過程之中。

聚糖以其復雜性和多變性，構成了生物多樣性的重要一環(huán)。人類基因組約有30 000 ~ 60 000條基因；人類蛋白質(zhì)組有1 000 000種以上的蛋白；而有一半以上的蛋白都有不同的聚糖進行修飾，產(chǎn)生出無數(shù)的變化。例如：紅細胞表面的血型H抗原決定簇，以是否具有末端N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）或半乳糖（Gal）殘基，決定ABO不同血型。可以說，生物系統(tǒng)的信息流始于基因組，它決定著生物的種性。由基因編碼形成的各種蛋白質(zhì)構成了生物功能的基石，而聚糖則像建筑于其上的屋宇一樣，展示著生命的多樣性，調(diào)節(jié)并影響生理和病理過程。例如：受精過程中，聚糖調(diào)節(jié)精子獲能和精卵識別過程；N-聚糖多分支結(jié)構上發(fā)生多巖藻糖基化和唾液酸化促進了腫瘤的發(fā)生發(fā)展；聚糖與聚糖結(jié)合蛋白既調(diào)節(jié)免疫功能，又介導了病原體與宿主的相互作用，等等。正因為聚糖的特殊地位及其結(jié)構的多樣性和可塑性，它們成為生物功能多樣性和疾病發(fā)展的關鍵因素。聚糖在生命活動中作用的重要性，以及作用的復雜性，吸引了大批科學家對其開展深入研究，進而逐漸形成了一門新興學科——糖組學（glycomics）。

2 糖組：疾病診斷與治療的新興靶點

參與生命過程的細胞和組織中的全套聚糖，稱為糖組（glycome）。類似于基因組學和蛋白質(zhì)組學，糖組學專注于定義復雜碳水化合物的結(jié)構和功能，如在糖蛋白、糖脂和糖胺聚糖中發(fā)現(xiàn)的復合聚糖（complex glycan）。基因組學的研究發(fā)現(xiàn)了細胞中能夠合成蛋白質(zhì)的指令，蛋白組學的研究揭示了在機體生命不同階段發(fā)揮重要功能的蛋白質(zhì)。然而，進一步的研究發(fā)現(xiàn)，蛋白質(zhì)的行為通常取決于其所依附的聚糖。因而糖組學的研究被認為是基因組學研究之后的又一重要進階。

糖組學研究發(fā)現(xiàn)，聚糖的生物合成和降解對正常細胞功能至關重要，而糖基化的改變與疾病相關。如免疫和炎癥過程中，聚糖與選擇素（selectin，一種可解碼聚糖結(jié)構攜帶信息的糖蛋白）之間的相互作用在血液白細胞歸巢，以及腫瘤的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。近年來，以聚糖在細胞黏附過程中的作用為靶標而設計的抗體和小分子拮抗劑進入臨床研究階段。在感染過程中，細菌表面的黏附分子和病毒表面的外殼蛋白，通過細胞表面的聚糖與細胞結(jié)合，入侵宿主；而宿主細胞的表面復雜黏蛋白，通過結(jié)合多糖阻止病原體的侵入。研究人員在了解病原體和人體細胞基于聚糖和聚糖結(jié)合蛋白的“斗爭史”的基礎上，衍生開發(fā)出了新型抗生素、聚糖疫苗和抗病毒藥物。在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中，腫瘤細胞普遍存在蛋白糖基化的改變和異常，被認為是腫瘤細胞特性改變，或為腫瘤細胞轉(zhuǎn)移的結(jié)構基礎?；诖?，以糖蛋白為基礎的生物標志物被發(fā)現(xiàn)并用于腫瘤診斷，如癌胚抗原（CEA）、癌抗原（CA199、CA125）和前列腺特異性抗原（PSA）等。以聚糖和糖型為基礎的新型腫瘤標志物也已成為臨床診斷的新方向。

然而，盡管糖組學從提出概念至今已有30多年的發(fā)展，人們對復合聚糖結(jié)構和功能的了解也有了很大進步，但遺憾的是仍鮮見將其相關知識轉(zhuǎn)化用于藥物研發(fā)的成功案例，糖組學領域里的轉(zhuǎn)化醫(yī)學研究仍面臨著挑戰(zhàn)。

3 糖組學應用于生物醫(yī)藥領域的機遇與挑戰(zhàn)

聚糖的構效關系研究顯示，聚糖常常表現(xiàn)出功能和結(jié)構重疊關系，即：某一結(jié)構的聚糖可能因合成的地點或結(jié)合的底物不同，而具有許多不同的功能；或反之，幾個結(jié)構相似的不同聚糖可能產(chǎn)生相同的功能。因此，從疾病診斷、治療藥物和試劑開發(fā)的角度來看，阻礙基于聚糖的臨床應用轉(zhuǎn)化的瓶頸主要存在于合成方法、分析手段和生物學功能的描述架構中。同時，整合上述3種研究方法，對于闡明聚糖的構效關系，從而開發(fā)出創(chuàng)新藥物和診斷試劑尤為重要。

一、聚糖研究需要更成熟的合成方法。在生物體內(nèi)，聚糖的合成是通過生物合成酶的協(xié)同作用產(chǎn)生的，沒有模板的輔助或復制，完全不同于基因和蛋白的合成方式。因此，復合聚糖不能采用簡單的擴增策略合成。而現(xiàn)有的聚糖合成方法僅能采用化學合成、酶催化合作以及微生物合成。這些方法各有優(yōu)勢，但都有一定的局限性。要開展大規(guī)模的針對聚糖的功效研究，必須要有新的低成本且高效的合成技術，以便捷地獲得聚糖供研究使用。

二、聚糖研究需要更完善的分析手段。聚糖的結(jié)構單元、化學鍵和空間組成的多樣性和復雜性，使得無論是在體內(nèi)、體外分析聚糖的組成和結(jié)構都非常具有挑戰(zhàn)性?，F(xiàn)在通過質(zhì)譜（成像）、高效液相、毛細管電泳（CE）、芯片、核磁共振（NMR）以及正交標記等互相協(xié)調(diào)、各取所長地對聚糖開展綜合分析，但仍常遇盲人摸象的困境。因此，需要在更多的學科交流和團隊合作下，開發(fā)更完善的分析手段，以獲得聚糖的功能和構造關系。

三、聚糖生物學功能的闡述需要新的描述框架。在生物體內(nèi)，聚糖主要在多細胞層面上發(fā)揮功能，并且多以多價相互作用的方式進行。若用制藥行業(yè)經(jīng)典的體外細胞模型、小分子先導化合物的篩選方式、以化學計量比為1∶1的強聚糖結(jié)合劑的篩選方法，就可能會在研究特定的生物過程中，忽略掉復合聚糖在其中作用的至關重要的信息。比如在設計抑制白細胞歸巢和外滲的化合物的例子中，就需要同時考慮多價性和結(jié)構復雜性。因此，新的聚糖生物功能的描述框架，是目前將聚糖研究的成果用于藥物開發(fā)工作的另一挑戰(zhàn)。

機遇與挑戰(zhàn)并存。有全球產(chǎn)業(yè)市場分析指出全球糖組學/糖生物學的市場規(guī)模，預計在2020—2027年將以12.6%的年復合增長率增長，從2020年的9.2億美元，攀升至2027年的21億美元。

4 本期文章點評

本期《藥學進展》“糖組學及其在疾病診療中的應用前景”專題邀請到多位糖組學和糖生物學研究領域的專家學者撰寫綜述，就聚糖相關分子與疾病的研究進展，特別是對老年性疾病中糖相關分子作用的糖組學研究成就，以及糖組學理論應用于肝病的診療實踐，進行了深入的介紹，旨在通過聚焦糖組學研究成果，為新靶點的發(fā)現(xiàn)以及疾病診療開拓新的思路、創(chuàng)出新的疆域。

由復旦大學基礎醫(yī)學院病原生物學系陳力教授團隊撰寫的《糖相關分子在疾病中作用的研究進展》一文聚焦糖相關分子與人類健康和疾病的關系，介紹了常見腫瘤的血清糖相關標志物、常見病原體感染靶點的相互作用的聚糖，以及糖蛋白甘露糖糖苷酶（glycoprotein mannosidase，gpM）的生物學功能與相應gpM缺陷所引起的疾病。文章匯集大量研究成果，強調(diào)了聚糖及相關分子，在腫瘤、感染和遺傳疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中起著無可替代的重要作用。

南京醫(yī)科大學病理學系蘇東明教授和病理生理學系梁秀彬教授團隊撰寫的《蛋白質(zhì)糖基化與衰老相關性疾病關系的研究進展》一文詳細介紹了衰老過程中糖組學的改變情況。在衰老的復雜進程中，人體內(nèi)的分子、細胞和器官損傷的積累，使得年長者在疾病的易感性方面產(chǎn)生了顯著的變化，引發(fā)了一系列的老年性疾病，如心血管、神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病等。利用生物標志物對衰老的過程進行預測、診斷，是及時開展衰老相關性疾病治療的必要條件。聚糖及其復合物在細胞內(nèi)和細胞間的生物學過程中的重要作用，提示了它們具有成為老年性疾病生物標志物的可能。在與衰老相關的糖組學研究中，有可能發(fā)現(xiàn)多因素的老年性疾病潛在的診斷和預后生物標志物，并使之應用于臨床實踐，造福人類。

先思達生物科技有限公司通過前期挖掘腫瘤組織和細胞糖組數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)肝病聚糖和糖組的特異性改變和異常，率先將有關理念應用于肝病相關檢測中。由陳萃英博士團隊撰寫的《糖組檢測在肝臟疾病診療中的應用現(xiàn)狀與未來展望》綜述了糖組檢測在肝纖維化、肝硬化、肝癌診斷和肝移植中的進展和潛力，為慢性肝病患者的全周期管理提供新的手段和信息。

5 展望

我們正處于廣闊的知識前沿，人們將逐漸揭示聚糖復合物在自然界的作用，以及它們?nèi)绾螀⑴c到生物學、健康和疾病的各個方面。這種代際變化將類似于過去幾十年中基因組學和蛋白質(zhì)組學被見證的變化。隨著愈來愈多的研究關注聚糖在發(fā)育、慢性疾病、感染和腫瘤等生理病理過程中的變化，這一學科在后基因組時代的生命科學研究中，正逐漸成為新的前沿和熱點。

與此同時，在臨床轉(zhuǎn)化過程中，糖組學的研究成果逐漸顯示出的成功案例，正在激勵著科學家們不斷將其應用到實踐中。例如，用于抗流感的磷酸奧司他韋、用于抗凝的肝素、基于6-磷酸甘露糖路徑的溶酶體貯積病的酶替代療法，以及用于肝癌早期診斷的核心巖藻糖基化的α-甲胎蛋白（AFP-L3）的獲批和臨床應用，展現(xiàn)了聚糖在醫(yī)學診斷和治療中的價值。加之擬糖藥物領域近年來的飛速發(fā)展，預示著糖組學在藥物和診斷產(chǎn)品開發(fā)、藥品上市后的監(jiān)測和警戒，以及基于真實世界數(shù)據(jù)審評的臨床研究中有著巨大潛力和廣闊前景。