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    腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)冠心病影響的研究進(jìn)展

    2021-12-01 01:50:56陳夢(mèng)琪劉正霞魯翔
    實(shí)用老年醫(yī)學(xué) 2021年9期
    關(guān)鍵詞:膽汁酸菌群產(chǎn)物

    陳夢(mèng)琪 劉正霞 魯翔

    CHD因其高發(fā)病率及高死亡率成為全球廣泛關(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題,尤其是老年群體患CHD的比例日益增高。CHD不僅僅是一種慢性炎癥性疾病,還是一種慢性代謝性疾病。近年來(lái),許多研究發(fā)現(xiàn)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與CHD的發(fā)生發(fā)展有關(guān)[1],因此,合理地調(diào)控機(jī)體腸道菌群及其代謝產(chǎn)物可能對(duì)CHD的防治具有重要意義。

    1 腸道菌群簡(jiǎn)介

    腸道菌群指腸道中寄居的大量細(xì)菌,是與宿主以共生關(guān)系存在于腸道內(nèi)的復(fù)雜群落。人類和腸道菌群的共存始于數(shù)百萬(wàn)年前,經(jīng)過(guò)不斷的進(jìn)化繁衍,腸道菌群與宿主之間逐漸形成了平衡,并在營(yíng)養(yǎng)吸收、調(diào)節(jié)免疫及內(nèi)分泌等方面起著重要作用。腸道菌群的細(xì)菌數(shù)量高達(dá)1014個(gè),擬桿菌門和厚壁菌門占腸道細(xì)菌群落的90%以上,所以厚壁菌門與擬桿菌門的比值是反映腸道菌群紊亂的重要指標(biāo)[2]。腸道菌群大約包含330萬(wàn)個(gè)基因,約為人類基因的150倍,現(xiàn)有的技術(shù)手段如指紋圖譜分析技術(shù)、分子雜交技術(shù)、實(shí)時(shí)熒光定量PCR技術(shù)和高通量測(cè)序技術(shù)等在很大程度上打破了以往對(duì)菌群研究的局限,提高了菌群檢測(cè)的豐度和多樣性,極大地提高了我們對(duì)腸道菌群與宿主之間復(fù)雜關(guān)系的理解。腸道菌群作為人類“第二”器官,其通過(guò)能量吸收、物質(zhì)代謝、免疫應(yīng)答等途徑參與人體生命活動(dòng)。由于菌群受到多種因素影響而處于動(dòng)態(tài)變化過(guò)程中,故不同生命階段和不同環(huán)境下的菌群存在很大的差異性[3]。當(dāng)腸道菌群穩(wěn)態(tài)被打破后,可能會(huì)引發(fā)多種代謝性疾病、炎癥性疾病甚至腫瘤等,嚴(yán)重威脅人類生命健康。

    2 腸道菌群對(duì)CHD的影響

    腸道菌群可以通過(guò)直接調(diào)節(jié)食物中能量的攝取而影響機(jī)體糖脂代謝;也可以間接改變腸道通透性影響機(jī)體循環(huán)中內(nèi)毒素的水平和炎癥反應(yīng),從而影響CHD的發(fā)生發(fā)展。有研究發(fā)現(xiàn),CHD病人腸道菌群穩(wěn)態(tài)被破壞,厚壁菌門/擬桿菌門的比值顯著升高,表明該比值的升高可能是CHD發(fā)展的一個(gè)促成因素[4]。此外,Chan等[5]在高脂喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除小鼠中發(fā)現(xiàn),外源性給予鼠李糖乳桿菌(益生菌)可以降低小鼠的血漿脂肪酸結(jié)合蛋白、膽固醇和TG水平,從而減少動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。Malik等[6]發(fā)現(xiàn)CHD病人每天服用植物乳桿菌299v,6周可顯著改善心臟血管內(nèi)皮功能。上述研究結(jié)果提示,腸道菌群平衡失調(diào),尤其是有害菌群比例升高可以促進(jìn)CHD的發(fā)生發(fā)展,而益生菌可以有效控制CHD的危險(xiǎn)因素,從而延緩CHD的進(jìn)展。

    3 腸道菌群代謝產(chǎn)物對(duì)CHD的影響

    3.1 腸道菌群代謝產(chǎn)物阻礙CHD的進(jìn)展

    3.1.1 短鏈脂肪酸:腸道菌群通過(guò)發(fā)酵分解碳水化合物和蛋白質(zhì)等飲食產(chǎn)生短鏈脂肪酸,主要包括醋酸鹽、丙酸鹽和丁酸鹽。這些以離子形式存在的脂肪酸可以進(jìn)入門靜脈循環(huán)系統(tǒng)激活G蛋白偶聯(lián)受體等多種短鏈脂肪酸受體,通過(guò)抑制腫瘤壞死因子和NF-κB信號(hào)通路調(diào)節(jié)機(jī)體免疫應(yīng)答,降低膽固醇水平和細(xì)胞間黏附分子表達(dá),改善血管內(nèi)皮功能,從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展。同時(shí),短鏈脂肪酸對(duì)維持腸道上皮細(xì)胞屏障功能具有一定作用,可改善腸道通透性,從而減少機(jī)體炎性反應(yīng)。目前短鏈脂肪酸在多種疾病中的有益作用已被廣泛報(bào)道[7]。

    3.1.2 次級(jí)膽汁酸:膽汁酸是由肝細(xì)胞合成,通過(guò)膽道途徑釋放到腸道中,然后在腸道菌群的作用下產(chǎn)生次級(jí)膽汁酸,促進(jìn)腸道吸收脂質(zhì)營(yíng)養(yǎng)。游離的次級(jí)膽汁酸具有多效性和激素活性,是有效的抗炎分子。他們通過(guò)作用于法尼醇X受體(FXR)和G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(TGR5)進(jìn)入門靜脈循環(huán),觸發(fā)激素樣信號(hào),調(diào)節(jié)宿主全身脂質(zhì)和葡萄糖代謝,同時(shí)維持腸道內(nèi)屏障結(jié)構(gòu)的完整性和通透性,減少促炎因子的釋放[8]。一項(xiàng)臨床研究發(fā)現(xiàn),血清石膽酸(次級(jí)膽汁酸的一種)可能是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[9]。

    上述證據(jù)表明,短鏈脂肪酸和次級(jí)膽汁酸對(duì)CHD的進(jìn)展有明顯阻礙作用,那么可以設(shè)想,通過(guò)改變飲食結(jié)構(gòu)或者其他手段,外源性補(bǔ)充短鏈脂肪酸和次級(jí)膽汁酸以及這兩種物質(zhì)的前體,可能成為CHD防治的新靶點(diǎn)。

    3.2 腸道菌群代謝產(chǎn)物促進(jìn)CHD的進(jìn)展

    3.2.1 氧化三甲胺(trimetlylamine oxide,TMAO):TMAO是一種具有生物活性的菌群相關(guān)代謝產(chǎn)物,先由富含磷脂酰膽堿、膽堿和左旋肉堿等肉類膳食通過(guò)腸道菌群代謝產(chǎn)生三甲胺,然后再被肝臟中的黃素單氧化酶迅速氧化為TMAO[10]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),TMAO可以降低肝臟中膽固醇7α-羥化酶的表達(dá),從而抑制膽固醇的轉(zhuǎn)運(yùn),導(dǎo)致細(xì)胞中膽固醇積聚,泡沫細(xì)胞形成增多;TMAO還能激活NLRP3炎性小體并增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子的釋放,增強(qiáng)血小板反應(yīng)活性和血栓形成風(fēng)險(xiǎn),造成血管內(nèi)皮損傷并加速脂質(zhì)斑塊附著[11]。一項(xiàng)臨床試驗(yàn)研究了2235例CHD病人空腹血漿TMAO水平與5年以上死亡率之間的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)血漿TMAO水平較高的病人死亡風(fēng)險(xiǎn)增加了約4倍[12]。一項(xiàng)包含了17項(xiàng)臨床研究共26 167例研究對(duì)象的薈萃分析顯示,TMAO水平與心血管死亡率呈正相關(guān),TMAO可以獨(dú)立預(yù)測(cè)CHD病人的死亡風(fēng)險(xiǎn),而不依賴于其他預(yù)測(cè)因子如BNP、IL-18和hs-CRP等[13]。由此推測(cè),臨床中加強(qiáng)對(duì)CHD高危人群血漿TMAO的定期監(jiān)測(cè),有助于CHD的進(jìn)展甚至預(yù)后的判斷。

    3.2.2 苯乙酰谷氨酰胺(phenylacetylglutamine,PAGln):PAGln是人類腸道菌群通過(guò)代謝將膳食中的苯丙氨酸轉(zhuǎn)化成苯乙酸,再與谷氨酰胺結(jié)合生成的代謝物質(zhì)。Hazen團(tuán)隊(duì)將初始隊(duì)列(n=1162)人群的血漿進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)PAGln與主要心血管不良事件(MACE)相關(guān)。然后利用質(zhì)譜靶向檢測(cè)方法對(duì)獨(dú)立的4000例受試者(驗(yàn)證隊(duì)列)血漿進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)患有MACE的受試者血漿PAGln水平較高(與非MACE病人相比,P<0.0001)。此外,對(duì)傳統(tǒng)心臟危險(xiǎn)因素如hs-CRP等進(jìn)行調(diào)整后,較高水平的PAGln仍然可以作為MACE發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。在人全血、分離的血小板和小鼠頸動(dòng)脈損傷模型中發(fā)現(xiàn),PAGln通過(guò)腎上腺素能受體發(fā)揮作用,顯著影響血小板的功能,增強(qiáng)血小板與膠原基質(zhì)的黏附,促進(jìn)鈣離子水平升高,從而加速體內(nèi)血小板的凝集和血栓的形成,導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,最終影響動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展[14]。

    3.2.3 其他代謝產(chǎn)物:脂多糖又稱內(nèi)毒素,是一種脂質(zhì)和多糖的復(fù)合物,曾在革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的外壁中被發(fā)現(xiàn)。腸道微生物來(lái)源的脂多糖可以穿過(guò)腸道黏膜進(jìn)入系統(tǒng)循環(huán),直接升高胞漿內(nèi)的鈣離子濃度,對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷;也可以與跨膜受體結(jié)合后激活免疫細(xì)胞釋放炎癥介質(zhì),增加微血管通透性,引起血小板與血管壁的黏附反應(yīng)。脂多糖是天然免疫信號(hào)中有效的激活劑之一,他可以引發(fā)過(guò)敏、自身免疫反應(yīng)和慢性炎癥等疾病狀態(tài)[15]。研究表明,脂多糖通過(guò)TLR4MyD88-NFB通路啟動(dòng)炎癥因子轉(zhuǎn)錄,誘導(dǎo)IL-1、IL-6和TNF-α的釋放,引發(fā)慢性低度炎癥,對(duì)CHD的進(jìn)展起著重要的促進(jìn)作用[16]。

    4 臨床指導(dǎo)防治CHD的發(fā)生發(fā)展

    4.1 調(diào)整飲食 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與宿主飲食息息相關(guān)。Marques等[17]通過(guò)給予小鼠高纖維飲食及補(bǔ)充短鏈脂肪酸來(lái)降低小鼠腸道菌群中厚壁菌門和擬桿菌門的比值,增加細(xì)菌的豐度,從而降低基礎(chǔ)血壓,減少心肌纖維化。目前,美國(guó)健康協(xié)會(huì)推薦的地中海飲食在降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)防其他慢性炎癥性疾病方面的作用已經(jīng)被廣泛地證明,尤其在老年人中效果更為顯著[18]。地中海飲食結(jié)構(gòu)中含有大量的蔬菜、新鮮水果、谷類食品、橄欖油和其他富含抗氧化劑的食物,其中水果蔬菜富含大量天然的兒茶素,可以降低全身血壓,同時(shí)減少動(dòng)脈粥樣硬化、血小板活化和血栓形成[19]。富含膳食纖維的谷類和水果蔬菜經(jīng)腸道消化后產(chǎn)生腸內(nèi)酯,被認(rèn)為是潛在的抗氧化劑,可以降低急性冠脈事件的風(fēng)險(xiǎn)。2017年的一項(xiàng)薈萃分析顯示,腸內(nèi)酯濃度升高,心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)可降低45%[20]。堅(jiān)持類似地中海飲食結(jié)構(gòu)可以減少血漿中LDL水平,促進(jìn)抗氧化基因的表達(dá),同時(shí)穩(wěn)定腸道微生態(tài),促進(jìn)有益腸源性代謝產(chǎn)物的生成,是CHD有效的預(yù)防手段。

    4.2 藥物干預(yù)

    4.2.1 益生菌:益生菌是一種活性微生物,能夠選擇性地促進(jìn)宿主腸道中一種甚至多種有益菌的生長(zhǎng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,給高脂喂養(yǎng)的載脂蛋白E基因敲除小鼠喂食鼠李糖乳桿菌GG,可以降低小鼠血清TG和膽固醇水平,減輕肝臟、腸系膜和皮下脂肪組織的重量,縮小動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的面積[5]。此外有研究證明,嗜酸乳桿菌可劑量依賴性地降低載脂蛋白E基因敲除小鼠血清中的TNF-α和LDL的水平,提高IL-10的水平和超氧化物歧化酶的活性,降低小鼠炎癥水平[21]。上述研究證實(shí),適當(dāng)補(bǔ)充益生菌可以穩(wěn)定腸道菌群的結(jié)構(gòu)和腸道屏障,激活免疫系統(tǒng),控制炎癥水平,調(diào)節(jié)糖脂代謝。因此,益生菌防治CHD是未來(lái)的發(fā)展方向,有待進(jìn)一步研究。

    4.2.2 抗生素:大量臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示,細(xì)菌、病毒等病原微生物感染也可能是CHD的發(fā)病因素??股乜梢越档鸵蚋腥疽鸬内吇装Y因子的產(chǎn)生和表達(dá),減少血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的損傷。阿奇霉素能夠降低肺炎衣原體感染的CHD病人的hs-CRP和IL-6等炎癥標(biāo)志物水平,從而減緩動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展[22]。同時(shí)有研究證實(shí),抗生素可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群穩(wěn)態(tài),改變菌群的比例和豐度,作用于CHD的發(fā)生發(fā)展過(guò)程,從而預(yù)防治療CHD。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),氨芐西林能夠降低血清膽固醇水平,通過(guò)減少LDL和極低密度脂蛋白的產(chǎn)生而縮小動(dòng)脈粥樣硬化病變區(qū)域[23]。但是應(yīng)用抗生素治療也存在不良反應(yīng),尤其是老年病人,抗生素的使用是否對(duì)CHD有保護(hù)作用仍然沒(méi)有明確的答案。

    4.2.3 其他干預(yù)手段:上述提到了TMAO的致動(dòng)脈粥樣硬化特性,其生物合成需要通過(guò)多個(gè)步驟實(shí)現(xiàn)。設(shè)想在其生物合成通路中加入三甲胺形成過(guò)程中生物合成酶的抑制劑,可以間接減少TMAO的產(chǎn)生,從而降低心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。目前,研究已篩選出一種化合物3,3-二甲基-1-丁醇,該化合物對(duì)膽堿裂解酶具有抑制效應(yīng),可以減少三甲胺的形成,降低循環(huán)中的TMAO水平,進(jìn)而終止其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的促進(jìn)作用[24]。還有研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)甲烷菌中的某些成員,可以甲基化胺作為生長(zhǎng)基質(zhì),阻止三甲胺向TMAO轉(zhuǎn)化,從而減少TMAO的產(chǎn)生[25]?;谏鲜鲈砗Y選出的物質(zhì)可能成為CHD防治中的新型干預(yù)手段。

    4.3 糞菌移植 糞菌移植是將供體糞便中的功能菌群導(dǎo)入受體,幫助受體重建腸道菌群結(jié)構(gòu)并保持微生物穩(wěn)態(tài)的一種有效手段。糞菌移植在恢復(fù)腸道菌群方面可能比益生菌更長(zhǎng)期有效。Gregory等[26]將產(chǎn)生TMAO豐度較高的糞菌移植到正常小鼠體內(nèi),發(fā)現(xiàn)小鼠發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)升高,提示動(dòng)脈粥樣硬化易感性可以通過(guò)腸道菌群移植而傳播,因此推測(cè)腸道菌群可能作為CHD的新型治療靶點(diǎn)。然而,糞菌移植目前還存在許多風(fēng)險(xiǎn)和爭(zhēng)議,供體糞菌中的有效成分在現(xiàn)有的技術(shù)手段下還不能完全明確,可能會(huì)轉(zhuǎn)移危險(xiǎn)代謝物質(zhì),尤其對(duì)于老年病人來(lái)說(shuō),會(huì)引起新的腸道并發(fā)癥甚至更多更嚴(yán)重的不良反應(yīng)。

    5 討論與展望

    近年來(lái),由于腸道菌群及其代謝產(chǎn)物在人類疾病中的參與度越來(lái)越高,基于目前所有研究,可以認(rèn)為腸道菌群及其代謝產(chǎn)物是CHD發(fā)生發(fā)展中的重要環(huán)節(jié),其中既有積極作用,也存在有害影響。值得注意的是,腸道菌群因其數(shù)量龐大、種類繁多、長(zhǎng)期處于動(dòng)態(tài)變化狀態(tài)且容易受到各種環(huán)境因素的影響,導(dǎo)致模型建立困難,臨床前研究還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠,腸道菌群影響CHD的具體作用機(jī)制在分子水平上無(wú)法明確闡述。因此,我們還需要進(jìn)一步深入探究腸道菌群及其代謝產(chǎn)物與CHD之間的關(guān)系,精準(zhǔn)靶向干預(yù)腸道菌群及其代謝產(chǎn)物,這將為CHD的預(yù)防、診療帶來(lái)新的希望。

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