缺血性適應(yīng)在心血管外科的臨床研究進(jìn)展

蔣欽，魏大闖，黃克力，胡盛壽

(1.四川省人民醫(yī)院心臟外科，成都 610072； 2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院心外科，北京 100037)

冠心病是當(dāng)今成年人群常見(jiàn)罹患病種之一。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的快速就醫(yī)、急診介入手術(shù)和抗血栓藥物的治療大大提高了急性心肌梗死的早期預(yù)后。心肌梗死治療的關(guān)鍵是降低缺血再灌注損傷，后者直接影響心肌梗死的面積、心肌梗死后心力衰竭的進(jìn)展[1]。與其相似的是，心臟外科體外循環(huán)手術(shù)患者的心肌同樣經(jīng)歷了缺血與再灌注，此過(guò)程不可避免地會(huì)發(fā)生缺血再灌注損傷。缺血再灌注損傷可產(chǎn)生多種病理生理性反應(yīng)，目前尚無(wú)特異性藥物。缺血性適應(yīng)是由組織或器官間斷、重復(fù)、短暫的缺血誘發(fā)的神經(jīng)、體液改變，可對(duì)嚴(yán)重缺血再灌注損傷產(chǎn)生一定保護(hù)作用的內(nèi)源性機(jī)制。缺血性適應(yīng)不僅對(duì)心臟產(chǎn)生降低缺血再灌注損傷的作用，還可對(duì)腦、肝、腎等重要器官產(chǎn)生類(lèi)似作用。自從發(fā)現(xiàn)缺血性適應(yīng)減輕再灌注損傷現(xiàn)象已有30余年，不僅其作用效應(yīng)在多個(gè)物種相繼得到證實(shí)，其分子機(jī)制逐步得到闡明，而且其應(yīng)用亞學(xué)科范疇也不斷得到拓展[1]?，F(xiàn)綜述缺血性適應(yīng)在心血管外科各疾病領(lǐng)域的應(yīng)用狀況，分析化解臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用難題的辦法，探索缺血性適應(yīng)臨床研究的潛在方向。

1 缺血性適應(yīng)臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

缺血性適應(yīng)具有簡(jiǎn)便、安全、可重復(fù)應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)，是目前最有發(fā)展前景的心肌保護(hù)策略[1]。根據(jù)施行缺血時(shí)間與嚴(yán)重缺血的時(shí)間次序，分為預(yù)適應(yīng)、間適應(yīng)和后適應(yīng)，預(yù)適應(yīng)主要用于預(yù)防性減輕損傷(如心臟外科手術(shù))，間適應(yīng)和后適應(yīng)主要用于已發(fā)生缺血的補(bǔ)救性減輕再灌注損傷(如冠狀動(dòng)脈介入手術(shù))。根據(jù)施行缺血性適應(yīng)的組織的位置分為原位缺血性適應(yīng)和遠(yuǎn)程缺血性適應(yīng)。無(wú)論以上哪種分類(lèi)，基礎(chǔ)研究均表明缺血性適應(yīng)可降低缺血再灌注損傷的作用[2]，但臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用均有不同程度的困難[3]。

1.1體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植手術(shù) 有研究采用上臂施行4個(gè)周期5 min間斷缺血的遠(yuǎn)程缺血預(yù)適應(yīng)(remote ischemic preconditioning,RIPC)，結(jié)果顯示，未有明顯的臨床指標(biāo)改善效應(yīng)[4-5]，其納入對(duì)象均為體外循環(huán)下手術(shù)的后天性心臟病患者。在靜脈使用丙泊酚行擇期體外循環(huán)手術(shù)時(shí)，RIPC不影響術(shù)后心肌酶水平、呼吸機(jī)輔助時(shí)間、重癥監(jiān)護(hù)病房停留及住院時(shí)間[4]。在體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈和附加心臟瓣膜手術(shù)未采用標(biāo)準(zhǔn)化麻醉和術(shù)后監(jiān)護(hù)方案時(shí)，RIPC不能改變心肌酶水平、正性肌力藥物使用量、重癥監(jiān)護(hù)病房及醫(yī)院住院時(shí)間、6 min步行距離和生活質(zhì)量評(píng)分[5]。研究顯示，丙泊酚[6]和異氟烷[7]等麻醉藥物能影響體液保護(hù)因子釋放[8]，β受體阻滯劑[9]可覆蓋RIPC的作用效應(yīng)，心血管合并疾病[10]和高脂血癥[11]等混雜因素也可影響研究結(jié)果。雖然RIPC在冠心病體外循環(huán)手術(shù)下不能改善主動(dòng)脈球囊反搏裝置使用率等臨床指標(biāo)[12]，但仍是一項(xiàng)臨床應(yīng)用安全的方法。一項(xiàng)心肌梗死患者的血栓性狀態(tài)研究顯示，RIPC不能顯著改變凝血和纖維蛋白溶解功能，但可以降低心肌梗死后早期血小板反應(yīng)性[13]，該研究提示RIPC考慮用于冠心病旁路移植術(shù)降低血小板反應(yīng)性，有利于增加橋血管的通暢率。另一種缺血性適應(yīng)方案是缺血后適應(yīng)，研究顯示相比于術(shù)后直接開(kāi)放升主動(dòng)脈灌注，體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)通過(guò)3個(gè)周期(1 min/次)的阻斷開(kāi)放(缺血后適應(yīng))可以改善心臟彩色多普勒超聲檢查所見(jiàn)的左心室射血分?jǐn)?shù)，減少房室性心律失常發(fā)生[14]。

1.2心臟瓣膜手術(shù) 冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)的兩大臨床試驗(yàn)已納入部分合并心臟瓣膜手術(shù)患者，結(jié)果表明在重要臨床指標(biāo)方面未顯示RIPC的效用，但在排除冠心病的心臟瓣膜手術(shù)患者RIPC的效用在大多數(shù)其他研究中已得到證實(shí)[4-5]。研究顯示，在心臟瓣膜置換術(shù)患者應(yīng)用RIPC可降低術(shù)后心肌酶水平和重癥監(jiān)護(hù)病房住院時(shí)間，以及肺損傷、肝損傷，炎癥氧化損傷反應(yīng)的發(fā)生[15-16]，另一研究顯示，術(shù)后早期多次使用缺血性適應(yīng)不能降低心臟瓣膜術(shù)后急性腎損傷的發(fā)生率[17]，說(shuō)明瓣膜手術(shù)應(yīng)用RIPC對(duì)重要臟器的保護(hù)作用有明顯差異。經(jīng)皮主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后患者的心肌酶水平顯示升高，使用兩種不同類(lèi)型的介入瓣膜手術(shù)患者開(kāi)展RIPC研究，結(jié)果提示RIPC在兩種介入瓣膜手術(shù)中均不能改善心肌酶和生存指標(biāo)[18]。目前，在體外循環(huán)下行微創(chuàng)瓣膜外科手術(shù)開(kāi)展缺血性適應(yīng)的研究報(bào)道少見(jiàn)，如全胸腔鏡下二尖瓣成形或置換手術(shù)[19]。一項(xiàng)回顧性研究提示，全胸腔鏡下二尖瓣手術(shù)相比于常規(guī)正中切口入路術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物及炎癥反應(yīng)指標(biāo)有所降低，是否是外周動(dòng)脈插管誘導(dǎo)RIPC的作用有待進(jìn)一步研究[20]。

1.3先天性心臟病外科手術(shù) 成年心臟病患者可能因冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄影響心肌的基礎(chǔ)血流及儲(chǔ)備能力，而先天性心臟病患兒多無(wú)冠狀動(dòng)脈問(wèn)題。最早的RIPC臨床研究對(duì)象即是先天性房室間隔缺損患者，樣本數(shù)量也只有37例。研究結(jié)果顯示RIPC效果微弱，但心肌酶水平、正性肌力藥物術(shù)后支持使用量較對(duì)照組明顯降低，由此看到了RIPC的臨床轉(zhuǎn)化效應(yīng)方面的希望[21]。另一項(xiàng)研究顯示，RIPC及缺血后適應(yīng)對(duì)減輕室間隔缺損手術(shù)患者的心肌酶具有同等的保護(hù)作用[22]。RIPC可降低法洛四聯(lián)癥(tetralogy of Fallot，TOF)手術(shù)患者的心肌酶水平，減少呼吸機(jī)通氣時(shí)間，說(shuō)明發(fā)紺缺血缺氧并不能消除RIPC的影響[23]。另有研究表明，TOF手術(shù)患者心肌蛋白磷酸化水平比較高，RIPC不能改善心肌和白細(xì)胞蛋白磷酸化水平，預(yù)示RIPC不能改善TOF患者該項(xiàng)心肌能量代謝指標(biāo)[24]。而另一項(xiàng)擬納入120例TOF或室間隔缺損手術(shù)患者，開(kāi)展雙側(cè)下肢RIPC的臨床研究正在進(jìn)行之中，以用于驗(yàn)證加強(qiáng)RIPC是否可以減輕發(fā)紺性或非發(fā)紺性患兒心臟的手術(shù)損傷[25]。

1.4心律失常外科手術(shù) 一項(xiàng)包括老年人健康受試者的研究表明，RIPC可以增加心率變異性、減低交感神經(jīng)張力反射[26]，表明RIPC應(yīng)用在表現(xiàn)為以交感神經(jīng)亢進(jìn)、迷走神經(jīng)削弱的心房顫動(dòng)患者具有理論依據(jù)。研究顯示，RIPC可降低陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者射頻消融術(shù)后的復(fù)發(fā)率[27]。一項(xiàng)關(guān)于體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的研究顯示，RIPC可以降低術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率，并可調(diào)控心律失常相關(guān)的微RNA表達(dá)[28]。而大樣本體外循環(huán)下冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)為主的臨床研究，并未表明RIPC可以降低術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率[4]。因此，有待針對(duì)冠心病手術(shù)患者開(kāi)展RIPC隨機(jī)對(duì)照研究，研究RIPC對(duì)術(shù)后心房顫動(dòng)發(fā)生率的影響，并明確可能干擾RIPC作用于心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)的合并癥、術(shù)式、麻醉方案等情況。風(fēng)濕性二尖瓣疾病罹患永久性心房顫動(dòng)患者的隨機(jī)對(duì)照研究中顯示RIPC可增加射頻消融手術(shù)后心房顫動(dòng)轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律的成功率[29]。

1.5血管外科手術(shù) 超過(guò)20%的血管外科手術(shù)(腹主動(dòng)脈瘤、下肢動(dòng)脈栓塞和頸動(dòng)脈狹窄)可導(dǎo)致心肌酶升高，而應(yīng)用RIPC不能降低此類(lèi)患者心肌酶升高的發(fā)生率，也不能降低心肌酶升高的峰值[30]。另一項(xiàng)臨床研究表明，RIPC可以降低行血管外科手術(shù)患者的心肌酶和B型腦鈉肽的水平[31]。胸腹主動(dòng)脈替換術(shù)通常需要停循環(huán)完成血管吻合手術(shù)，停循環(huán)期間多采用深低溫作為神經(jīng)保護(hù)措施，而長(zhǎng)時(shí)間低溫低灌注狀態(tài)可導(dǎo)致脊髓神經(jīng)永久性損傷等嚴(yán)重并發(fā)癥。研究表明缺血預(yù)適應(yīng)和缺血后適應(yīng)均可減輕脊髓神經(jīng)損傷[32]，RIPC可保護(hù)由胸腹主動(dòng)脈手術(shù)停循環(huán)導(dǎo)致的腹腔臟器缺血再灌注損傷[33]。

1.6心臟移植手術(shù) 由于以腦死亡為標(biāo)準(zhǔn)選擇心臟移植供體導(dǎo)致供體嚴(yán)重短缺，因而循環(huán)死亡已形成心臟移植供體的實(shí)施標(biāo)準(zhǔn)。循環(huán)死亡的供體心臟均會(huì)經(jīng)歷循環(huán)停滯[收縮壓<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]的熱缺血過(guò)程，此過(guò)程的時(shí)長(zhǎng)是決定供體功能狀況的主要指標(biāo)[34]。為最大化恢復(fù)心臟功能減輕缺血再灌注損傷，常在獲取心臟后通過(guò)離體心臟灌注裝置灌注心臟停搏液。缺血后適應(yīng)可以減少移植心臟超氧化物的生成，產(chǎn)生像丙酮酸鹽一樣對(duì)心臟起到保護(hù)效果[35]。移植手術(shù)的供體心臟不受患者的自主神經(jīng)支配，因此接受移植手術(shù)的心臟供體天然遭受了缺血再灌注損傷過(guò)程，這種特殊模式不僅可用于檢驗(yàn)RIPC的作用效果，還能用于求證RIPC的作用機(jī)制。由于供體心臟與受體內(nèi)自主神經(jīng)無(wú)直接聯(lián)系，供體心臟在應(yīng)用RIPC后便只能反映受體體液因素的作用。研究顯示，在接受心臟移植的受體術(shù)前及術(shù)中應(yīng)用缺血性適應(yīng)可以降低再灌注后6 h的心肌酶水平，但不能改善患者住院期間的其他臨床指標(biāo)[36]。

1.7細(xì)胞移植外科手術(shù) 缺血性預(yù)適應(yīng)可以產(chǎn)生兩個(gè)間隔時(shí)相的保護(hù)期，其中第一時(shí)相發(fā)生在預(yù)適應(yīng)應(yīng)用后大概是30 min，主要是通過(guò)分泌的小分子保護(hù)性物質(zhì)起保護(hù)作用，如腺苷等；第二相發(fā)生在大概24 h后，主要作用基礎(chǔ)是通過(guò)轉(zhuǎn)錄合成一些有保護(hù)缺血的小分子量蛋白[2-3]。有研究表明，第二時(shí)相合成的小分子蛋白可能與募集骨髓干細(xì)胞到缺血區(qū)域參與修復(fù)有關(guān)[37]。冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)聯(lián)合經(jīng)橋血管移植骨髓細(xì)胞治療可改善心肌梗死合并心力衰竭患者術(shù)后的心臟收縮功能和6 min步行距離[38]。缺血性適應(yīng)可以增加急性心肌缺血大鼠模型的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的移植效率[39]，提高慢性缺血心肌的基質(zhì)細(xì)胞衍化因子1的表達(dá)水平[40]。在心肌梗死模型開(kāi)展細(xì)胞移植實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，缺血性適應(yīng)可改變移植細(xì)胞在受體實(shí)體臟器中的分布比例[41]，增加移植細(xì)胞在缺血心臟中的留置率，改善心肌遠(yuǎn)期收縮功能[42]。因此，對(duì)冠心病行骨髓細(xì)胞移植的患者開(kāi)展RIPC的臨床試驗(yàn)值得期待。

1.8心室輔助外科手術(shù) 通常RIPC的臨床試驗(yàn)方案采用骨骼肌組織缺血。衰竭的心肌組織消耗更多的酮和乳酸，蛋白質(zhì)水解率更高[43]。研究表明，對(duì)慢性心力衰竭患者應(yīng)用RIPC，雖不能改善患者的心臟收縮功能，但可降低患者體內(nèi)的N端腦鈉肽，增強(qiáng)骨骼肌功能，降低收縮壓[44]，提示RIPC可以調(diào)節(jié)心力衰竭患者的心肌-骨骼肌能量底物代謝，并調(diào)節(jié)其神經(jīng)張力。迄今雖無(wú)缺血性適應(yīng)在心室輔助方面的臨床研究，但在急性心肌梗死患者行心肌再灌注治療中，通過(guò)左心室卸負(fù)荷治療30 min后再開(kāi)通血管研究，觀察此方法無(wú)不安全現(xiàn)象發(fā)生，說(shuō)明減輕心室壁張力可以抵消缺血時(shí)間延長(zhǎng)帶來(lái)的不利影響[45]。接受心室輔助裝置的心力衰竭患者通常室壁張力和交感神經(jīng)張力較高[46]，心室輔助可以通過(guò)卸負(fù)荷減輕心肌機(jī)械性張力。RIPC理論上可用于調(diào)節(jié)神經(jīng)張力重塑結(jié)構(gòu)方面改善遠(yuǎn)期預(yù)后。因此，RIPC在心室輔助方面的應(yīng)用仍待嘗試。

2 臨床轉(zhuǎn)化中的干擾因素

缺血性適應(yīng)應(yīng)用在心臟外科手術(shù)中所遇到的轉(zhuǎn)化效應(yīng)挑戰(zhàn)，通常認(rèn)為是高齡、合并癥、藥物等因素，加之不甚合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)綜合所致[47]。缺血性適應(yīng)根據(jù)其應(yīng)用時(shí)相分為預(yù)適應(yīng)、間適應(yīng)和后適應(yīng)，盡管三者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中都有證實(shí)其效用，而臨床試驗(yàn)并未完全顯示其功效?？赡芤?yàn)榧{入的研究對(duì)象已存在冠狀動(dòng)脈缺血，且其病程時(shí)長(zhǎng)、嚴(yán)重程度、生活環(huán)境及生活地域[48]等因素均可干擾其臨床效應(yīng)。部分患者還可能并發(fā)心力衰竭，這與正常群體存在心肌能量底物代謝方面的差異。心力衰竭患者的心肌-骨骼肌能量代謝平衡改變也可影響缺血性適應(yīng)的效果。此外，缺血性適應(yīng)的臨床應(yīng)用仍缺乏一個(gè)固定的范式，如血管加壓帶的缺血區(qū)域位置選擇[49]、重復(fù)數(shù)量、單個(gè)周期時(shí)長(zhǎng)等應(yīng)用問(wèn)題。另外，社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素也是影響缺血性適應(yīng)的重要方面，研究顯示，發(fā)達(dá)國(guó)家首次就醫(yī)的冠心病患者的病變狹窄程度通常低于貧困地區(qū)[50]。因此，國(guó)內(nèi)城鄉(xiāng)之間、醫(yī)療資源技術(shù)的地區(qū)差異也可導(dǎo)致RIPC的作用效應(yīng)呈現(xiàn)差異。鑒于缺血性適應(yīng)的安全實(shí)用性，重復(fù)多次實(shí)施RIPC的臨床效應(yīng)也有待研究證實(shí)。

3 小 結(jié)

缺血性適應(yīng)是一種安全且潛在有效的機(jī)械性心臟保護(hù)技術(shù)。目前缺血性適應(yīng)在心血管外科臨床的應(yīng)用量較小，但其應(yīng)用領(lǐng)域仍在不斷擴(kuò)展。缺血性適應(yīng)在多種疾病治療中的應(yīng)用效果與臨床轉(zhuǎn)化藍(lán)圖仍有較大差距，通過(guò)甄別生活方式、合并疾病、藥物治療及手術(shù)麻醉方案的交互影響，不斷深入闡明其分子作用機(jī)制，篩選有益于開(kāi)展缺血性適應(yīng)的特定人群仍意義重大。當(dāng)以改善心肌酶學(xué)指標(biāo)為意義的傳統(tǒng)觀點(diǎn)遇到瓶頸時(shí)，將研究終點(diǎn)事件轉(zhuǎn)向以血流動(dòng)力學(xué)改變、心臟重構(gòu)等指標(biāo)改善時(shí)，研究缺血性適應(yīng)仍將是一項(xiàng)值得深究的嘗試。