腸道菌群與慢性疼痛的研究進(jìn)展

樂悅，王漢兵，呂永，王龍

(1.武漢大學(xué)人民醫(yī)院麻醉科，武漢430060； 2.佛山市第一人民醫(yī)院麻醉科，廣東 佛山528000)

疼痛是由實(shí)際存在或潛在的組織損傷所引起的不舒服知覺和心理感覺。疼痛是一種主觀體驗(yàn)，不僅涉及傷害感受，還涉及情感認(rèn)知等因素。先天對疼痛不敏感的患者通常遭受嚴(yán)重的組織損傷，長期經(jīng)歷慢性疼痛的患者身體衰弱且生活質(zhì)量大大降低。慢性疼痛在全球范圍內(nèi)的發(fā)病率為12%～30%[1]。目前慢性疼痛發(fā)生發(fā)展的分子和細(xì)胞學(xué)機(jī)制尚未完全明確，且臨床對于慢性疼痛的治療大多只能通過藥物緩解而不能達(dá)到根治的目的，目前尚缺乏安全有效的治療方法。慢性疼痛有多種類型，包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷引起的神經(jīng)病理性疼痛、內(nèi)臟病變或功能紊亂引起的內(nèi)臟痛、外周組織損傷或炎癥引起的炎性痛，以及包含纖維肌痛在內(nèi)的一系列病理生理未明的疼痛。傳統(tǒng)意義上認(rèn)為，腸-腦軸通過整合免疫、神經(jīng)和激素信號，參與腸道和大腦之間的雙向聯(lián)系[2]。近年來研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群、腸-腦軸與多種類型的慢性疼痛存在密切聯(lián)系，且腸道菌群還會影響阿片類藥物的耐受性[3]。干預(yù)調(diào)節(jié)腸道菌群可能成為臨床上治療慢性疼痛的新途徑?，F(xiàn)就腸道菌群與各種慢性疼痛關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腸道菌群概述

人體腸道內(nèi)大約有1014個(gè)微生物，其包含的基因總數(shù)大約是人體基因組的100倍[4]。腸道菌群攜帶著人體的“第二基因”，因此它被視為人體的又一“隱藏的器官”。腸道菌群可以通過腸道與中樞系統(tǒng)產(chǎn)生復(fù)雜的通訊聯(lián)系，這三者之間的關(guān)系也被稱為微生物腸-腦軸[5]。一方面，腸道菌群可通過腸-腦軸影響大腦的發(fā)育和功能；另一方面，大腦也可以通過腸-腦軸改變腸道菌群的結(jié)構(gòu)組成。腸道菌群與宿主之間的動態(tài)平衡對于維持宿主健康有重要作用，如對能量的調(diào)節(jié)、保持腸道屏障完整性從而保護(hù)免受病原體侵害、促進(jìn)大腦發(fā)育、維持免疫系統(tǒng)功能等[6]。同樣，腸道菌群與宿主之間的失衡會導(dǎo)致多種疾病，如代謝性疾病、心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病[7]。雖然傳統(tǒng)意義上認(rèn)為神經(jīng)系統(tǒng)疾病是大腦等高級神經(jīng)中樞紊亂所導(dǎo)致的疾病，但近年來越來越多的學(xué)者提出可能是由于外周(如腸道菌群)的改變而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。有研究表明，腸道菌群參與許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病的調(diào)節(jié)，如阿爾茨海默病、帕金森病、創(chuàng)傷性腦損傷、抑郁和慢性疼痛[8-10]。近年來，腸道微生物群在疼痛調(diào)節(jié)中的新作用引起廣泛關(guān)注。

2 腸道菌群與慢性疼痛的聯(lián)系

2.1腸道菌群與內(nèi)臟痛 內(nèi)臟痛是指內(nèi)臟器官的疼痛，如由腸易激綜合征、炎性腸病、功能性腹痛綜合征等引起。腸道菌群已被證實(shí)與包括腸易激惹綜合征在內(nèi)的一系列胃腸道疾病相關(guān)，其不僅具有維持胃腸道局部神經(jīng)和免疫系統(tǒng)的作用，還可影響胃腸道的內(nèi)臟敏感性和對疼痛刺激信號的反應(yīng)性。有研究表明，無菌小鼠出生時(shí)表現(xiàn)出內(nèi)臟超敏性，并伴有脊髓Toll樣受體表達(dá)和細(xì)胞因子升高，且在常規(guī)腸道微生物群定植后減輕，說明腸道共生菌群對保持結(jié)腸感覺神經(jīng)元興奮性的平衡有一定調(diào)節(jié)作用[11]。同樣發(fā)現(xiàn)在無菌小鼠的大腦中，扣帶回皮質(zhì)的體積減小，而中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)體積增大，表明腸道菌群可能參與疼痛處理相關(guān)的大腦區(qū)域的發(fā)育[11]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用抗生素治療可以減輕小鼠腹腔內(nèi)注射乙酸或結(jié)腸內(nèi)注射辣椒素所引起的內(nèi)臟疼痛超敏反應(yīng)，表明通過誘導(dǎo)胃腸道微生物群可以緩解內(nèi)臟痛[12]。對年幼小鼠給予抗生素以擾亂腸道菌群可增加其在成年后內(nèi)臟疼痛超敏反應(yīng)，同時(shí)還伴有內(nèi)臟局部免疫反應(yīng)[13]。一項(xiàng)糞菌移植研究表明，將便秘為主要癥狀患者的糞便菌群移植到大鼠體內(nèi)可引起大鼠內(nèi)臟超敏反應(yīng)[14]。

宿主-腸道菌群之間的相互作用調(diào)節(jié)胃腸道神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)，進(jìn)一步影響其功能，具體表現(xiàn)為胃腸道敏感性和收縮性的變化。對腸道菌群進(jìn)行合理的調(diào)控可能是調(diào)節(jié)患者胃腸道內(nèi)臟痛的有效途徑。臨床上可通過飲食干預(yù)策略來調(diào)節(jié)腸易激惹綜合征患者的疼痛癥狀。另外抗生素利福昔明也可減輕腸易激綜合征患者的疼痛[15]，嗜酸乳桿菌NCFM可減輕成人功能性腹痛綜合征的疼痛癥狀[16]，鼠李糖乳桿菌GG株治療可減輕兒童功能性胃腸道疾病引起的腹痛[17]。另外，糞菌移植對腸易激綜合征、炎性腸病患者也有一定的療效[18]。以上證據(jù)均表明，某些胃腸道疾病相關(guān)的內(nèi)臟疼痛超敏反應(yīng)與腸道菌群紊亂存在一定聯(lián)系，且在恢復(fù)腸道菌群穩(wěn)態(tài)后可相對緩解胃腸道疾病引起的內(nèi)臟痛。

2.2腸道菌群與神經(jīng)病理性疼痛 神經(jīng)病理性疼痛是由于疾病或物理化學(xué)性損傷導(dǎo)致軀體感覺神經(jīng)系統(tǒng)損傷而產(chǎn)生的疼痛。神經(jīng)病理性疼痛與個(gè)體的感覺異常(痛覺過敏)、異常疼痛(自發(fā)性疼痛)有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，予以抗生素預(yù)處理的小鼠糞便中細(xì)菌量減少了75%，該組小鼠背根神經(jīng)節(jié)中巨噬細(xì)胞和細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α的浸潤度低于對照組小鼠，并且脂多糖可以消除由于去除腸道菌群而產(chǎn)生保護(hù)作用，同時(shí)發(fā)現(xiàn)預(yù)處理的小鼠經(jīng)奧沙利鉑誘導(dǎo)產(chǎn)生的機(jī)械痛覺過敏減少，隨后進(jìn)一步證實(shí)，奧沙利鉑誘導(dǎo)的機(jī)械痛覺過敏在去除腸道菌群后有所緩解[19]。另有研究發(fā)現(xiàn)，小鼠經(jīng)伊立替康化療后空腸、回腸和結(jié)腸的腸黏膜結(jié)構(gòu)受損，腸黏膜通透性增加[20]。細(xì)菌通過移位釋放脂多糖，并引起持續(xù)性疼痛導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞活化，而在Toll樣受體4基因敲除的小鼠中并未出現(xiàn)明顯改變，同樣服用高濃度制劑益生菌DSF可以緩解經(jīng)紫杉醇誘導(dǎo)產(chǎn)生的神經(jīng)病理性疼痛[21]。

腸道菌群不僅與神經(jīng)病理性疼痛存在直接聯(lián)系，還能通過誘發(fā)其他疾病而產(chǎn)生神經(jīng)病理性疼痛的并發(fā)癥。糖尿病引起的遠(yuǎn)端對稱多發(fā)性神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，約占糖尿病性神經(jīng)病的75%。研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)不僅可導(dǎo)致1型糖尿病，也對1型糖尿病的進(jìn)展及并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展有重要作用[22-23]。另外，腸道菌群紊亂導(dǎo)致的腸道炎癥反應(yīng)所產(chǎn)生的腸道營養(yǎng)不良與2型糖尿病存在一定的聯(lián)系[24]。化療引起的周圍神經(jīng)病變是在癌癥化療期間由某些化療藥物的不良反應(yīng)所產(chǎn)生的感覺、運(yùn)動及自主神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙。超過30%的化療引起的周圍神經(jīng)病變患者存在周圍神經(jīng)性疼痛，并由此導(dǎo)致大部分患者無法繼續(xù)接受足療程、足劑量的化療。有研究顯示，腸道菌群不僅在化療反應(yīng)抑制腫瘤生長的過程中發(fā)揮重要作用，還能促進(jìn)化療引起的周圍神經(jīng)病變的發(fā)生發(fā)展[25-26]。

上述證據(jù)均表明，腸道菌群在神經(jīng)損傷或其他疾病引起的神經(jīng)病理性疼痛以及疼痛合并癥的中樞和外周敏化中起關(guān)鍵作用，同時(shí)臨床上可利用益生菌作為佐劑來緩解相關(guān)神經(jīng)病理性疼痛。

2.3腸道菌群與炎性痛 炎性痛是包括關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的由炎癥反應(yīng)引起的疼痛，表現(xiàn)為疼痛閾值的降低和疼痛反應(yīng)的增加。浸潤免疫細(xì)胞和歸巢細(xì)胞釋放緩激肽、前列腺素、腫瘤壞死因子-α、P物質(zhì)、白細(xì)胞介素-1β、CXC趨化因子配體1、嘌呤等促炎因子，激活或敏化外周傷害性感受器，引起外周疼痛超敏反應(yīng)。隨后激活胞內(nèi)下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路(如環(huán)磷酸腺苷、蛋白激酶A、蛋白激酶C和促分裂原活化的蛋白激酶)，導(dǎo)致初級感覺神經(jīng)元中某些受體和離子通道磷酸化，致使神經(jīng)元過度興奮，外周敏化，使正常時(shí)不能引起疼痛的低強(qiáng)度刺激也能導(dǎo)致疼痛。

骨關(guān)節(jié)炎是一種退行性關(guān)節(jié)病變，疼痛是主要的臨床癥狀，在疾病發(fā)生發(fā)展中局部或全身性炎癥普遍存在。給小鼠注射尿酸鈉晶體會引起關(guān)節(jié)炎、痛覺過敏以及白細(xì)胞介素-1β和CXC趨化因子配體1的表達(dá)增加，而無菌小鼠和經(jīng)抗生素治療的小鼠在注射尿酸鈉晶體后白細(xì)胞介素-1β和CXC趨化因子配體1的表達(dá)顯著降低[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，與正常小鼠相比，無菌小鼠因角叉菜膠、脂多糖、腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β和CXC趨化因子配體1引起的炎性痛程度相對減輕，無菌小鼠疼痛超敏性降低與刺激后白細(xì)胞介素-10的表達(dá)增加有關(guān)，并可被抗白細(xì)胞介素-10中和抗體逆轉(zhuǎn)[28]。有臨床研究發(fā)現(xiàn)，胃腸道微生物群中的鏈球菌屬與骨關(guān)節(jié)炎疼痛相關(guān)[29]。上述研究表明，腸道菌群與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)，且腸道菌群紊亂可導(dǎo)致炎癥狀態(tài)下炎癥介質(zhì)的釋放增加，從而進(jìn)一步促進(jìn)炎性痛的進(jìn)展。

2.4腸道菌群與纖維肌痛 纖維肌痛是一種復(fù)雜且病理生理還未明確的疾病，臨床上尚未發(fā)現(xiàn)特異性分子生物標(biāo)志物或生理生化指標(biāo)的改變，其疾病特征是慢性廣泛的肌肉骨骼疼痛。盡管纖維肌痛的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，癥狀涉及多個(gè)器官組織，但已有研究表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與其發(fā)病機(jī)制[30]。有一些研究試圖尋找某些可以解釋纖維肌痛的分子標(biāo)志物，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與疼痛調(diào)節(jié)相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)分解代謝的多態(tài)性會增加纖維肌痛的發(fā)病率[31]，如5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白基因[32]和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶基因[33]均具有這種多態(tài)性。近年來有研究表明，與健康人群相比，纖維肌痛患者腸道微生物組組成細(xì)菌多樣性降低，并且神經(jīng)遞質(zhì)代謝之間也存在差異[34-35]。目前腸道微生物組導(dǎo)致的神經(jīng)遞質(zhì)外周水平變化通過影響大腦功能來調(diào)控纖維肌痛病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，可能成為未來的研究熱點(diǎn)。

3 慢性疼痛的治療進(jìn)展

3.1益生菌和益生元治療 益生菌是指食用后對宿主有正面效益的可食入性微生物。益生菌在一定程度上可以影響并改變腸道菌群，且有改善消化、增強(qiáng)免疫力和降低某些疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的作用。有越來越多的實(shí)驗(yàn)研究探究益生菌調(diào)控腸道菌群與疼痛的關(guān)系。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)用鼠李糖乳桿菌GG株治療可減輕新生大鼠的慢性內(nèi)臟痛，并且改變一些可能與疼痛調(diào)節(jié)有關(guān)的關(guān)鍵腦神經(jīng)遞質(zhì)和生物胺[36]。在臨床試驗(yàn)中，羅伊乳桿菌DSM17938可以顯著減輕兒童功能性腹痛的癥狀[37]。益生菌還可以通過調(diào)控炎癥反應(yīng)來影響細(xì)胞因子的產(chǎn)生，包括促炎因子和抗炎因子[38-39]，因此益生菌還可能對炎性痛產(chǎn)生積極作用[40]。由于益生菌在免疫系統(tǒng)中具有調(diào)節(jié)作用，可用來減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的疼痛[41]。益生元是天然食物中不易被消化的多糖成分，但可被消化系統(tǒng)中的益生菌利用。益生元能促進(jìn)益生菌的生長，一定程度上對疾病的預(yù)防和治療有促進(jìn)作用[42]。益生元和低聚半乳糖混合物可以減輕成人胃腸道疾病引起的腹痛[43]。

益生菌和益生元可通過改變腸道菌群的種類和數(shù)量來調(diào)節(jié)機(jī)體的神經(jīng)、免疫系統(tǒng)，調(diào)控炎癥反應(yīng)等，從而緩解各種慢性疼痛。因此，可根據(jù)不同患者的病理生理、臨床癥狀及腸道菌株制訂個(gè)體化的治療方案，以緩解慢性疼痛。

3.2糞菌移植 糞菌移植是通過轉(zhuǎn)載健康人的糞便細(xì)菌和抗菌物質(zhì)至患者腸道從而達(dá)到緩解疼痛的目的。目前在臨床上糞菌移植已用于多種疾病的治療，包括艱難梭菌感染、潰瘍性結(jié)腸炎、自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、代謝疾病等[44-46]。有研究顯示，纖維肌痛患者經(jīng)正常治療效果不顯著，而經(jīng)過糞菌移植治療后患者完全康復(fù)[47]。糞菌移植通過糾正患者紊亂的腸道菌群，將其腸道菌群恢復(fù)至健康狀態(tài)，同時(shí)增加有益菌的數(shù)量構(gòu)成，通過腸道菌群的動態(tài)平衡來調(diào)節(jié)機(jī)體各項(xiàng)生理反應(yīng)，進(jìn)而達(dá)到緩解疼痛的目的。因此，臨床上結(jié)合糞菌移植和益生菌治療來緩解慢性疼痛將成為可能。

4 小 結(jié)

現(xiàn)有研究表明，腸道菌群參與內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛、纖維肌痛等慢性疼痛的發(fā)生發(fā)展。盡管慢性疼痛與腸道菌群、微生物腸-腦軸之間的聯(lián)系被日益發(fā)掘，但仍存在諸多問題，如有關(guān)腸道菌群紊亂與慢性疼痛發(fā)生的前后關(guān)系，腸道菌群在慢性疼痛的發(fā)展中的特異性標(biāo)志物，腸道菌群在不同類型的慢性疼痛(內(nèi)臟痛、神經(jīng)病理性疼痛、炎性痛、纖維肌痛)中的作用機(jī)制，各種類型的慢性疼痛通過調(diào)控腸道菌群的治療效果等。明確腸道菌群調(diào)節(jié)慢性疼痛的作用機(jī)制，對未來臨床上通過益生菌、益生元和糞便移植等方法調(diào)控腸道菌群來緩解慢性疼痛具有重要意義。