鐵在動脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用

阿里米江·阿布里米提，吐爾孫阿依·依斯米提拉，穆葉賽·尼加提

(1.新疆醫(yī)科大學(xué)，烏魯木齊 830000； 2.新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院急救中心，烏魯木齊 830000)

2018年中國心血管病報告指出，我國心血管疾病患病率及病死率均呈上升趨勢，心血管疾病導(dǎo)致的死亡約占居民疾病死亡的40%，其中動脈粥樣硬化是心血管疾病的主要致死原因[1]。目前我國心血管疾病患者約2.9億，其中冠心病患者約1 100萬，心力衰竭患者約450萬，高血壓患者約2.45億[2]。動脈粥樣硬化是一種復(fù)雜的代謝性心血管疾病，以動脈內(nèi)膜局部脂質(zhì)入侵集聚、泡沫細(xì)胞增多、炎癥病變加劇、粥樣斑塊壞死、潰瘍出血及血栓形成為基本特征。目前關(guān)于動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制存在多種假說，如炎癥反應(yīng)學(xué)說、內(nèi)皮損傷學(xué)說、脂質(zhì)浸潤學(xué)說、代謝異常學(xué)說等，但任何一種單一的假說均不能完全揭示動脈粥樣硬化發(fā)生的具體機(jī)制[3]。研究表明，鐵參與動脈粥樣硬化的形成，且在許多生理過程中均必不可少，包括氧氣運輸、氧化磷酸化以及DNA修復(fù)等[4-6]。此外，鐵還可作為輔助因子調(diào)節(jié)各種酶，參與氧化和還原過程[7]。同時，體外和體內(nèi)研究也表明鐵代謝在動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[8-9]?，F(xiàn)就鐵在動脈粥樣硬化進(jìn)展中的作用予以綜述。

1 動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

動脈粥樣硬化是一種慢性炎癥性疾病，可導(dǎo)致心肌梗死、腦卒中、不穩(wěn)定型心絞痛和心源性猝死[10-11]。動脈粥樣硬化不僅與脂質(zhì)積聚有關(guān)，還參與病變的進(jìn)展，如白細(xì)胞向病變部位的聚集，白細(xì)胞可分泌生長因子，在晚期病變中誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖[12-14]。而動脈壁中的低密度脂蛋白滯留被認(rèn)為是動脈粥樣硬化的第一步[15-16]。1973年，有學(xué)者提出了損傷反應(yīng)理論，該理論指出動脈粥樣硬化是由內(nèi)皮損傷引起[17]。1995年，Williams和Tabas[18]首次提出了早期動脈粥樣硬化形成的反應(yīng)-滯留假說，而這一理論源于動脈粥樣硬化斑塊形成中膽固醇滯留在血管壁中的假說。研究表明，氧化低密度脂蛋白可作為抗原，通過產(chǎn)生抗氧化低密度脂蛋白抗體引發(fā)免疫反應(yīng)[19]。在動脈粥樣硬化進(jìn)展期，巨噬細(xì)胞通過吸收氧化低密度脂蛋白將其從動脈部位清除，但卻導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成和炎癥反應(yīng)激活，從而產(chǎn)生晚期病變的壞死核心[20]。

動脈粥樣硬化進(jìn)展的特征是巨噬細(xì)胞內(nèi)氧化脂蛋白和膽固醇酯積累，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成，最終致內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和壞死。動脈粥樣硬化斑塊由脂質(zhì)、纖維化和炎癥細(xì)胞組成[21]。動脈硬化晚期病變的壞死核心可加速單核細(xì)胞的表達(dá)，而單核細(xì)胞又可分化為巨噬細(xì)胞，釋放細(xì)胞因子和生長因子，進(jìn)一步促進(jìn)炎癥過程[22]。動脈粥樣硬化斑塊內(nèi)泡沫細(xì)胞的密度和壞死核的大小是斑塊破裂與血管閉塞的關(guān)鍵決定因素[23]。因此，進(jìn)一步了解巨噬細(xì)胞在動脈粥樣硬化中的作用，可為動脈粥樣硬化的治療提供新思路。

2 鐵代謝

2.1鐵的來源和分布 鐵是人體必需的微量營養(yǎng)素之一，90%的鐵需求來源于衰老紅細(xì)胞的分解[24]。大多數(shù)鐵以三價鐵離子(Fe3+)的形式進(jìn)入體內(nèi)，F(xiàn)e3+主要存在于植物中，吸收前需經(jīng)腸黏膜中的鐵還原酶還原。二價鐵離子(Fe2+)可直接被食物吸收，因此其生物利用度較高。人體平均每日攝入鐵12～15 mg，但僅有1～2 mg被人體利用[25]。

人體內(nèi)平均含鐵3～5 g，其中一部分鐵與紅細(xì)胞中的血紅蛋白結(jié)合，其余則儲存于肝臟和脾臟的肝細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中，與鐵蛋白結(jié)合[24]。所有人類細(xì)胞均含有一定比例的鐵，這些鐵被整合到鐵硫簇中或儲存于線粒體。細(xì)胞外的鐵僅約占全身鐵的0.1%，且主要與血清中的轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合[26]。

2.2鐵調(diào)素-鐵調(diào)素軸對有效鐵和循環(huán)鐵的直接控制 鐵的流失不受調(diào)節(jié)，大多數(shù)鐵在體內(nèi)作為紅細(xì)胞被保存和回收。巨噬細(xì)胞吞噬衰老的紅細(xì)胞，并將鐵釋放到循環(huán)中，而釋放的鐵主要用于骨髓造血或被儲存于肝臟[27]。全身的鐵穩(wěn)態(tài)主要由鐵調(diào)素調(diào)節(jié)，并通過十二指腸的飲食吸收來維持。十二指腸細(xì)胞色素B、二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1等鐵轉(zhuǎn)運蛋白在十二指腸鐵吸收中起重要作用，F(xiàn)e3+首先被十二指腸細(xì)胞色素B還原為Fe2+，F(xiàn)e2+再由二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1轉(zhuǎn)運入腸細(xì)胞[28]。鐵可以通過基底外側(cè)膜轉(zhuǎn)運蛋白儲存或輸出到循環(huán)中。鐵調(diào)素通過鐵轉(zhuǎn)運蛋白的吸收和降解來負(fù)調(diào)節(jié)十二指腸中鐵的吸收[29]。如在缺鐵條件下，鐵調(diào)素水平降低、十二指腸鐵轉(zhuǎn)運蛋白水平升高，導(dǎo)致鐵吸收加快；在鐵過量條件下，鐵調(diào)素水平升高、十二指腸鐵轉(zhuǎn)運蛋白水平降低，導(dǎo)致鐵吸收被抑制[25]。

2.3鐵的運輸和儲存 轉(zhuǎn)鐵蛋白是血清中主要的鐵結(jié)合蛋白，可將Fe3+輸送至細(xì)胞中。在有氧環(huán)境或水溶液中，鐵處于氧化態(tài)(Fe3+)，由于可溶性較差，需要與蛋白質(zhì)或親水性螯合劑結(jié)合才能被生物利用。而Fe2+作為電子供體，則可溶于水溶液。雖然鐵對生命很重要，但游離鐵具有潛在的毒性。如Fe3+參與芬頓氧化還原，產(chǎn)生反應(yīng)性羥基，抑制許多大分子(包括DNA和蛋白質(zhì))物質(zhì)的表達(dá)[30]。由于人體內(nèi)沒有鐵的排泄機(jī)制，調(diào)節(jié)鐵的攝取是直接控制鐵穩(wěn)態(tài)的唯一機(jī)制。在十二指腸和空腸腸腔內(nèi)，鐵首先被二價金屬轉(zhuǎn)運蛋白1吸收，然后再被轉(zhuǎn)移至血液中[31]。鐵蛋白是主要的鐵儲存蛋白，由鐵蛋白重鐵鏈1和鐵蛋白輕鏈組成，24個鐵蛋白亞基被組裝成一個高分子量的鐵蛋白殼，這個鐵蛋白殼可以螯合約4 500個Fe3+原子[32]。然而，絕大多數(shù)鐵用于血紅蛋白的合成，儲存鐵的量約占人體內(nèi)儲存鐵的1/3[30]。

3 鐵與動脈粥樣硬化

3.1鐵與內(nèi)皮激活和內(nèi)皮功能障礙 研究證實，內(nèi)皮功能障礙是許多心血管疾病的早期病理生理改變，包括冠心病和高血壓[33]。內(nèi)皮功能障礙通常與活性氧類(reactive oxygen species，ROS)/不對稱二甲精氨酸(asymmetric dimethylarginine，ADMA)/內(nèi)皮型一氧化氮合酶/二甲基氨基水解酶Ⅱ通路的改變有關(guān)[34]。血管內(nèi)皮細(xì)胞是鐵過載損傷的主要靶細(xì)胞之一，其參與機(jī)制可能與ROS的過量產(chǎn)生有關(guān)[35]。鐵的氧化活性較強(qiáng)，人體攝入過量的鐵可迅速氧化體內(nèi)不穩(wěn)定的生物分子，產(chǎn)生大量的氧自由基，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞和其他靶細(xì)胞。血管內(nèi)皮細(xì)胞的產(chǎn)生與細(xì)胞內(nèi)ROS生成互為因果，內(nèi)皮細(xì)胞功能異常與多種血管內(nèi)皮功能失調(diào)性疾病高度相關(guān)[36]。作為一個獨立的預(yù)測因子，ADMA可促使血管內(nèi)皮細(xì)胞中的一氧化氮合酶解偶聯(lián)，從而促進(jìn)ROS的產(chǎn)生[37]。此外，線粒體是多功能細(xì)胞器，可引起細(xì)胞功能障礙或細(xì)胞凋亡[38]。正常線粒體可產(chǎn)生大量ROS，并以正反饋方式釋放ROS，導(dǎo)致其激增；線粒體膜電位振蕩導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔開放、外膜破裂，引起線粒體不可逆性損傷基質(zhì)膨脹、細(xì)胞色素C的釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，即線粒體是鐵過載導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的靶細(xì)胞器[39]。過量的ROS可抑制二甲基氨基水解酶Ⅱ和ADMA的積累，而ADMA可減少一氧化氮合成，產(chǎn)生更多的ROS，從而形成惡性循環(huán)；同時，過量的ROS進(jìn)入線粒體，激活ROS引起的ROS釋放機(jī)制形成另一個惡性循環(huán)，這兩個循環(huán)共同導(dǎo)致ROS爆發(fā)、線粒體功能障礙，進(jìn)而損害血管內(nèi)皮細(xì)胞[40]。

此外，鐵過載還可通過促炎作用驅(qū)動內(nèi)皮功能障礙[41]。鐵過載通過上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞中血管細(xì)胞黏附分子-1、細(xì)胞間黏附分子-1等促炎標(biāo)志物的表達(dá)，降低內(nèi)皮型一氧化氮合酶的活性，損害血管內(nèi)皮的舒張功能[42]。此外，血管內(nèi)皮細(xì)胞中線粒體轉(zhuǎn)運體ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運體亞家族B成員8(ATP-binding cassette subfamily B member 8，ABCB8)下調(diào)可導(dǎo)致鐵依賴的線粒體ROS產(chǎn)生，進(jìn)而導(dǎo)致線粒體活性降低和血管內(nèi)皮損傷[43]。因此，鐵螯合劑治療可減輕內(nèi)皮氧化應(yīng)激，修復(fù)損傷的內(nèi)皮細(xì)胞。神經(jīng)纖毛蛋白1或ABCB8下調(diào)均可影響線粒體ROS產(chǎn)生，神經(jīng)纖毛蛋白1和ABCB8通過共同途徑促進(jìn)鐵穩(wěn)態(tài)、線粒體功能和內(nèi)皮細(xì)胞的衰老[44]。內(nèi)皮細(xì)胞在調(diào)節(jié)全身鐵穩(wěn)態(tài)中起核心作用，鐵依賴的內(nèi)皮功能障礙可導(dǎo)致血管疾病和非血管疾??；此外，鐵過載可增加單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的黏附，通過內(nèi)皮層遷移、內(nèi)皮損傷、凋亡、增加內(nèi)皮通透性，從而降低一氧化氮的生物利用度[45]。

3.2鐵與血管平滑肌細(xì)胞功能障礙 血管平滑肌細(xì)胞在血管穩(wěn)態(tài)和張力調(diào)節(jié)中起關(guān)鍵作用，病理情況下，血管平滑肌細(xì)胞從收縮表型轉(zhuǎn)換為合成表型，造成血管硬化和管腔狹窄，導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)生[46]。鐵過載可引起血管平滑肌細(xì)胞增殖、凋亡、ROS產(chǎn)生、表型轉(zhuǎn)換和鈣化等功能障礙[47]。動物實驗表明，鐵主要沉積于動脈中膜，使斑塊內(nèi)的血管平滑肌細(xì)胞獲得巨噬細(xì)胞樣表型，從而導(dǎo)致鐵過載的血管平滑肌細(xì)胞出現(xiàn)遷移、膠原減少以及泡沫細(xì)胞和脂質(zhì)水平增加，形成不穩(wěn)定斑塊，易于破裂，而血管平滑肌細(xì)胞中鐵的積累也創(chuàng)造了一個促氧化的微環(huán)境，促進(jìn)泡沫細(xì)胞的發(fā)育和斑塊的破裂[48]。

3.3鐵與巨噬細(xì)胞功能障礙 巨噬細(xì)胞是動脈粥樣硬化病變中的主要免疫細(xì)胞群，在動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用。在動脈粥樣硬化斑塊中檢測到兩種不同的巨噬細(xì)胞亞型[27]，即M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞。M1型巨噬細(xì)胞可通過產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子增加或維持炎癥反應(yīng)，M2型巨噬細(xì)胞是抗炎巨噬細(xì)胞，參與組織修復(fù)，M1型巨噬細(xì)胞與M2型巨噬細(xì)胞之間的平衡參與動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制[49]。M1型巨噬細(xì)胞可促進(jìn)腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶高表達(dá)[50]。在晚期、不穩(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊中，包含以M1型巨噬細(xì)胞為主的炎癥因子和大量富含脂質(zhì)的壞死核[51]。同時，內(nèi)源性非酯化脂肪酸、氧化脂質(zhì)以及細(xì)胞因子(如γ干擾素)等也有助于M1型巨噬細(xì)胞的激活[52-53]。M1型巨噬細(xì)胞可通過脂質(zhì)積累轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，這也是動脈粥樣硬化形成的關(guān)鍵步驟[35]。此外，脂質(zhì)攝入是動脈粥樣硬化斑塊中M1型巨噬細(xì)胞分化的主要刺激因子，可誘導(dǎo)炎癥細(xì)胞因子的產(chǎn)生和泡沫細(xì)胞的形成，M1型巨噬細(xì)胞通過旁分泌方式誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖，使平滑肌細(xì)胞從介質(zhì)遷移至內(nèi)膜，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化[54]。同時，由M1型巨噬細(xì)胞釋放的基質(zhì)金屬蛋白酶1、基質(zhì)金屬蛋白酶3和基質(zhì)金屬蛋白酶9可水解纖維帽內(nèi)的膠原纖維，從而導(dǎo)致斑塊失穩(wěn)[55]。鐵過載可改變巨噬細(xì)胞的功能，包括促進(jìn)ROS的產(chǎn)生、炎癥反應(yīng)、泡沫細(xì)胞的形成、糖酵解和巨噬細(xì)胞極化。巨噬細(xì)胞內(nèi)鐵水平升高可導(dǎo)致M1型巨噬細(xì)胞增加，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化[56]。鐵調(diào)素是體內(nèi)穩(wěn)態(tài)的激素調(diào)節(jié)劑，可降低血清鐵水平并增加巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵聚集，鐵調(diào)素缺乏可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞鐵水平降低、炎癥反應(yīng)減少，從而起到抗動脈粥樣硬化的作用[7]。一項動物模型實驗表明，鐵可通過白細(xì)胞介素-6/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子3通路激活巨噬細(xì)胞，并上調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)[57]。還有研究發(fā)現(xiàn)，鐵過載不僅可導(dǎo)致巨噬細(xì)胞積聚和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化，還可通過增強(qiáng)糖酵解誘導(dǎo)M1型巨噬細(xì)胞極化[56]。

與M1型巨噬細(xì)胞相比，脂質(zhì)中的M2型巨噬細(xì)胞水平降低，且不轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞，同時M2型巨噬細(xì)胞可吞噬動脈粥樣硬化斑塊中的凋亡泡沫細(xì)胞，從而促進(jìn)組織修復(fù)并抑制病變進(jìn)展[58]。但在晚期動脈粥樣硬化斑塊中，凋亡泡沫細(xì)胞衍生的細(xì)胞碎片以及脂質(zhì)的積累增加可能超過M2型巨噬細(xì)胞的胞吐能力，從而促進(jìn)壞死核心的形成，導(dǎo)致炎癥、壞死和血栓形成[59]。

4 小 結(jié)

隨著居民生活水平的提高以及膳食的改善，鐵過載所造成的損害也越來越受到人們的關(guān)注。巨噬細(xì)胞胞內(nèi)鐵代謝的改變可影響其炎癥和脂質(zhì)反應(yīng)，從而加速動脈粥樣硬化發(fā)生。針對巨噬細(xì)胞和鐵調(diào)素的靶向治療以及通過鐵限制和抗炎策略可能成為治療心血管疾病的新方向，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步探討。鐵參與動脈粥樣硬化形成的機(jī)制復(fù)雜，未來仍需更多分子生物學(xué)研究、動物模型以及臨床試驗證明鐵在動脈粥樣硬化中的具體作用機(jī)制和途徑。