替羅非班聯(lián)合替格瑞洛對(duì)PCI患者冠脈血流 心肌損傷標(biāo)志物及炎癥因子的影響

王秋婷 方毅華

急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)屬急危重癥心血管疾病，由冠狀動(dòng)脈急性、持續(xù)性缺血缺氧導(dǎo)致心肌壞死，該病病情發(fā)展快，致殘率、病死率極高。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)是AMI的最有效治療手段，恢復(fù)心肌血流，縮小心肌缺血范圍，盡可能挽救更多心肌。但PCI術(shù)中可能再發(fā)血栓脫落或形成支架內(nèi)血栓，造成遠(yuǎn)端微血管栓塞，影響冠脈血流、組織水平灌注恢復(fù)，故術(shù)中加強(qiáng)抗凝血、抗血小板治療尤為重要。替格瑞洛為選擇性二磷酸腺苷(adenosine diphoephate，ADP)受體拮抗劑，常與阿司匹林聯(lián)用以降低PCI術(shù)后患者血栓性心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。替羅非班對(duì)血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體具高度選擇性和特異性，可與纖維蛋白原競(jìng)爭(zhēng)性與血小板結(jié)合，通過阻斷血小板最后聚集通道而發(fā)揮抗血小板凝聚作用。研究發(fā)現(xiàn)，替羅非班與替格瑞洛聯(lián)合用于PCI術(shù)中可有效改善患者心肌微循環(huán)，療效較單藥使用更好。但PCI術(shù)中替羅非班用量對(duì)出血等不良反應(yīng)發(fā)生率影響較大，故探究適宜的替羅非班用量具有積極的臨床意義?；诖?，本研究旨在探究不同劑量替羅非班聯(lián)合替格瑞洛對(duì)急診PCI患者冠脈血流、心肌損傷標(biāo)志物及炎癥因子水平影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年10月至2019年12月湖北省赤壁市人民醫(yī)院胸痛中心收治行PCI術(shù)治療的188例AMI患者為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法，將其分為對(duì)照組(

n

=62)、半量組(

n

=63)與全量組(

n

=63)。對(duì)照組患者術(shù)后行替格瑞洛單藥治療，半量組患者術(shù)后行替格瑞洛+半量替羅非班聯(lián)合治療，全量組患者術(shù)后行替格瑞洛+全量替羅非班聯(lián)合治療，3組患者術(shù)后均常規(guī)服用雙抗血小板治療。3組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)心電圖和影像學(xué)檢查、磷酸激酶同工酶及血鈣蛋白等檢測(cè)證實(shí)符合《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②發(fā)病12 h內(nèi)入院，并擬行PCI手術(shù)治療者；③首次發(fā)生心肌梗死者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴嚴(yán)重肝腎功能障礙或心腦血管危重癥者；②嚴(yán)重心衰或未控制高血壓者；③哺乳期或妊娠婦女；④對(duì)本研究藥物過敏或存在藥物配伍禁忌者；⑤半年內(nèi)有腦血管、外傷等大手術(shù)史者；⑥有PCI手術(shù)史或?yàn)樵侔l(fā)心肌梗死者；⑦3個(gè)月內(nèi)服用過GPⅡb/Ⅲa類受體拮抗劑藥物治療或服用阿司匹林等抗血栓藥物者；⑧心源性休克者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過，入選患者均知情并同意參與研究，簽署同意書。

1.3 治療方法 3組患者確診后均進(jìn)行血壓、血脂、血糖控制，予以阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20051408)每次10 mg，1次/天；單硝酸異山梨酯片(魯南貝特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H10940039)每次20 mg，2次/天；術(shù)前口服阿司匹林片(江西制藥有限責(zé)任公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H36020722)300 mg、替格瑞洛(AstraZeneca AB，批準(zhǔn)文號(hào)：J20130020)180 mg。對(duì)照組術(shù)后予以阿司匹林每次100 mg，1次/天，替格瑞洛每次90 mg、2次/天。PCI術(shù)中，半量組和全量組患者在導(dǎo)絲通過病變靶位后，將替羅非班(Iroko Cardio Australia Pty Ltd.，批準(zhǔn)文號(hào)：H20090786)注射入冠狀動(dòng)脈內(nèi)，10 μg/kg于3 min內(nèi)完成注射。術(shù)后，半量組按0.075 μg/(kg·min)通過微量泵持續(xù)注入替羅非班，持續(xù)24 h；全量組按0.15 μg/(kg·min)通過微量泵持續(xù)注入替羅非班，持續(xù)24 h。3組患者術(shù)后均予以雙抗血小板口服治療，阿司匹林100 mg/d+替格瑞洛90 mg/d，兩組患者均隨訪至術(shù)后6個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 冠脈血流 比較3組患者術(shù)后即刻TIMI血流幀數(shù)(corrected TIMI frame count，cTFC)及冠脈血流再通情況。cTFC計(jì)算：以對(duì)比劑完全充盈冠狀動(dòng)脈起始處并觸及冠狀動(dòng)脈管壁兩側(cè)的額幀數(shù)作為起點(diǎn)，以對(duì)比劑到達(dá)遠(yuǎn)端分支血管并讓特定解剖標(biāo)志顯影時(shí)的幀數(shù)作為終點(diǎn)，左前降支 cTFC=計(jì)算幀數(shù)/1.7，檢測(cè)由2名手術(shù)醫(yī)師分別完成，取平均值。以冠狀動(dòng)脈造影法觀察兩組治療后冠脈慢血流或無復(fù)流情況，按TIMI血流分級(jí)為4級(jí)，以血管閉塞完全、遠(yuǎn)端無血流為0級(jí)；以血管閉塞不完全、遠(yuǎn)端血管床不充盈為1級(jí)；以血管閉塞不完全、遠(yuǎn)端血管床充盈、血流經(jīng)狹窄處流速減慢為2級(jí)；以血管閉塞不完全、遠(yuǎn)端血管床可完全充盈、血流流速正常為3級(jí)。以0～1級(jí)為冠狀動(dòng)脈未再通，2～3級(jí)為冠狀動(dòng)脈再通。

1.4.2 心肌損傷標(biāo)志物峰值時(shí)間 比較3組患者血清肌紅蛋白(myoglobin,MB)、心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cardiac troponin I,cTn I)、α-羥丁酸脫氫酶(a-hydroxybutyrate dehydrogenase,α-HBDH)峰值時(shí)間，采集3組患者術(shù)后即刻、10、14、24及36小時(shí)外周靜脈血3 mL，MB、cTn I使用全自動(dòng)免疫熒光酶標(biāo)儀(Azure Biosystems)進(jìn)行檢測(cè)，α-HBDH 采用全自動(dòng)生化分析儀(Mindray)進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于上海酶聯(lián)科技生物有限公司，操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

1.4.3 炎癥因子 比較3組患者術(shù)前、術(shù)后第15天血清C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、髓過氧化物酶(myeloperoxidas,MPO)水平，采集靜脈血5 mL，采用ELISA檢測(cè)，試劑盒均購(gòu)于上海酶聯(lián)科技生物有限公司。

1.4.4 心血管事件 記錄3組患者隨訪期間(6個(gè)月)心血管事件發(fā)生情況，并計(jì)算發(fā)生率。

1.4.5 不良反應(yīng) 密切觀察并記錄3組患者治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后冠脈血流cTFC及再通率比較 3組患者的cTFC及冠脈血流再通率進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。全量組與半量組cTFC及冠脈血流再通率均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)；半量組與全量組相比，cTFC及冠脈血流再通率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表2。

表2 3組患者術(shù)后冠脈血流cTFC及再通率比較

2.2 心肌損傷標(biāo)志物峰值時(shí)間比較 術(shù)后，3組患者血清MB、cTn I、α-HBDH峰值時(shí)間進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。半量組與全量組血清MB、cTn I、α-HBDH峰值時(shí)間相比對(duì)照組均提前(

P

<0.05)；半量組與全量組相比，血清MB、cTn I、α-HBDH峰值時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表3。

表3 3組患者心肌損傷標(biāo)志物峰值時(shí)間比較

2.3 炎癥因子水平比較 術(shù)前，3組患者血清炎癥因子CRP、TNF-α、MPO水平進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。術(shù)后第15 天，3患者組血清CRP、TNF-α、MOP水平均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)；3組患者血清CRP、TNF-α、MPO水平差值進(jìn)行比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，進(jìn)一步兩兩比較，半量組和全量組患者手術(shù)前后血清CRP、TNF-α、MPO水平差值高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)，半量組與全量組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

>0.05)。見表4。

表4 3組患者炎癥因子水平比較

2.4 心血管事件發(fā)生情況比較 3組患者心血管事件總發(fā)生率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較，對(duì)照組與半量組相比，半量組隨訪期內(nèi)心血管事件總發(fā)生率更低(

χ

=14.295，

P

<0.0167)；對(duì)照組與全量組相比，全量組隨訪期內(nèi)心血管事件總發(fā)生率更低(

χ

=20.042，

P

<0.0167)；半量組與全量組相比，兩組心血管事件總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=0.681，

P

>0.0167)。見表5。

表5 3組患者心血管事件發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率進(jìn)行比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

P

<0.05)。進(jìn)一步兩兩比較，卡方分割，對(duì)照組與半量組相比，半量組不良反應(yīng)總發(fā)生率更低(

χ

=33.001，

P

<0.0167)；對(duì)照組與全量組相比，全量組不良反應(yīng)總發(fā)生率更低(

χ

=15.181，

P

<0.0167)；半量組與全量組相比，半量組不良反應(yīng)總發(fā)生率更低(

χ

=4.629，

P

<0.0167)。見表6。

表6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

3 討論

PCI為臨床治療AMI患者的首選方案，但需配合抗血小板藥物使用，以防止血栓脫落或形成支架內(nèi)血栓，影響療效。阿司匹林、替格瑞洛均為臨床常用抗血小板藥物，二者可經(jīng)阻滯TXA通路、P2Y12 ADP受體通路來避免血小板聚集，但對(duì)血小板聚集的最后通路無明顯作用。研究表明血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體在血小板聚集過程中作用關(guān)鍵，使用II b/IIIa受體拮抗劑可阻斷其最后通路。替羅非班即為受體拮抗劑，具有較強(qiáng)的抗血小板作用，并可直接于冠狀動(dòng)脈給藥，具高度特異性，可快速、直接、可逆地作用于血小板，抑制血栓形成。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合替格瑞洛對(duì)PCI患者cTFC及冠脈血流再通率的提高效果較單用替格瑞洛更顯著，可預(yù)防和減少血栓形成，改善PCI術(shù)后患者冠脈血流狀況，但替羅非班不同劑量的影響不甚顯著。

MB、cTn I和α-HBDH均為心肌損傷標(biāo)志物，其血清含量與心肌受損程度成正比。當(dāng)PCI術(shù)后血管再通，MB、cTn I、α-HBDH等隨血流恢復(fù)進(jìn)入血液，產(chǎn)生峰值遷移，故MB、cTnI、α-HBDH血清峰值時(shí)間具監(jiān)測(cè)意義。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，2種劑量替羅非班均可提前血清MB、cTn I、α-HBDH峰值時(shí)間，盡早實(shí)現(xiàn)冠脈血流再灌注，有效救治梗死心肌組織，減輕心肌損傷程度，這與替羅非班強(qiáng)效的抗血小板作用、內(nèi)皮保護(hù)作用有關(guān)。替羅非班不僅可通過與GPⅡb/Ⅲa受體相拮抗來阻斷血小板聚集的最后通路，還可抑制血小板釋放血清素、血栓素A等來抑制血管收縮，維持遠(yuǎn)端冠狀動(dòng)脈血管的舒張反應(yīng)，還可通過增加內(nèi)源性NO來調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，因而對(duì)冠脈血流的改善效果更佳，從而提前血清心肌損傷標(biāo)志物峰值時(shí)間。

AMI的發(fā)生和PCI術(shù)均會(huì)加重患者機(jī)體炎癥反應(yīng)，表現(xiàn)為血清炎性因子水平升高，而持續(xù)性炎癥反應(yīng)反過來會(huì)加重血液高凝、血管內(nèi)皮損傷等，增加病情惡化、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。CRP屬急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，是炎癥和組織損傷非特異性標(biāo)志物，其血清含量在有急性炎癥、組織損傷等發(fā)生時(shí)迅速上升，且上升幅度與阻止損傷程度呈正相關(guān)；TNF-α具免疫、炎癥調(diào)節(jié)作用，高濃度TNF-α?xí)档托募∈湛s功能，誘發(fā)心肌功能失調(diào)、心肌炎癥；MPO作為白細(xì)胞衍生酶，在AMI發(fā)生時(shí)可有硬化斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞分泌，是急性冠狀動(dòng)脈綜合征早期標(biāo)志物，其血清水平與炎性活躍度呈正相關(guān)，高水平將加劇動(dòng)脈硬化、促進(jìn)疾病發(fā)展。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，替羅非班聯(lián)合替格瑞洛能夠降低血清CRP、TNF-α、MPO水平，緩解炎癥反應(yīng)，半劑量與全劑量替羅非班效果相當(dāng)，這與替羅非班的抗炎性作用密切相關(guān)，且半劑量替羅非班不影響抗炎效果。此外，本研究結(jié)果還顯示，與對(duì)照組相比，半量組和全量組患者心血管事件發(fā)生率及不良反應(yīng)發(fā)生率降低，且半量組不良反應(yīng)發(fā)生率低于全量組，表明半劑量替羅非班有著更好的安全性。

綜上所述，替羅非班聯(lián)合替格瑞洛均可有效提高急診PCI患者冠脈血流再通率，改善心肌損傷，減輕炎癥反應(yīng)，降低心血管事件發(fā)生率，且半劑量替羅非班安全性更高。