亞低溫治療缺氧缺血性腦病的參數(shù)與療效相關(guān)性的系統(tǒng)綜述

鄒仙，苗靜琨，李春，陳啟雄

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院，兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，國(guó)家兒童健康與疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心，兒童發(fā)育重大疾病國(guó)家國(guó)際科技合作基地，兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，重慶 400014)

缺氧缺血性腦病(hypoxic-ischemic encephalopathy，HIE)是導(dǎo)致足月新生兒死亡及長(zhǎng)期神經(jīng)運(yùn)動(dòng)殘疾的主要病因之一，僅次于圍產(chǎn)期窒息[1]，占全世界嬰兒總死亡率的23%[2]。在存活的HIE患兒中，5%～10%會(huì)遺留永久性運(yùn)動(dòng)障礙，20%～50%會(huì)出現(xiàn)感覺認(rèn)知異常[3]。亞低溫能夠提高HIE患兒存活率，改善神經(jīng)預(yù)后。然而，并非每個(gè)患兒都能從中獲益，大部分研究肯定了亞低溫在中度HIE中的治療作用，但對(duì)重度HIE的療效尚有爭(zhēng)議。截止目前，隨著亞低溫在臨床的推廣，如何獲得更好的療效仍是HIE治療一個(gè)挑戰(zhàn)。一些研究從臨床、病理生理、神經(jīng)影像學(xué)等方面對(duì)亞低溫不同治療參數(shù)進(jìn)行了評(píng)估，但是仍缺乏系統(tǒng)描述，其臨床應(yīng)用有限。本文擬通過系統(tǒng)綜述總結(jié)合適的亞低溫治療參數(shù)，為臨床醫(yī)師進(jìn)行亞低溫管理提供參考。

1 資料和方法

1.1 一般資料

檢索PubMed、the Cochrane Library、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索條目包括“亞低溫”“缺氧缺血性腦病”和“新生兒”，同時(shí)對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行二級(jí)文獻(xiàn)檢索以獲得其他相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年8月31日。檢索公開灰色文獻(xiàn)、國(guó)家技術(shù)報(bào)告圖書館、灰色文獻(xiàn)報(bào)告和國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)注冊(cè)庫(kù)(ISRCTN)注冊(cè)表作為以灰色文獻(xiàn)發(fā)表的研究。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)研究對(duì)象符合HIE診斷；(2)接受亞低溫治療；(3)關(guān)于HIE低溫治療過程中相關(guān)參數(shù)比較的研究，并可以檢索全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)個(gè)案報(bào)道、綜述、信件或評(píng)論；(2)數(shù)據(jù)不完整或相互矛盾。

1.3 數(shù)據(jù)提取及質(zhì)量評(píng)估

3位研究者首先通過閱讀文章題目、摘要，獨(dú)立篩查可能滿足要求的文獻(xiàn)，然后閱讀全文明確滿足納入標(biāo)準(zhǔn)的文章。提取數(shù)據(jù)時(shí)，采用預(yù)先設(shè)定的表格記錄文章的信息，包括第一作者、出版時(shí)間、國(guó)籍、文章類型、樣本量、研究對(duì)象、干預(yù)、主要結(jié)局。必要時(shí)聯(lián)系原作者獲取缺失的信息。在文獻(xiàn)篩選和數(shù)據(jù)提取方面若有爭(zhēng)議，3位研究者通過討論達(dá)成一致意見。

應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)估納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial，RCT)的方法學(xué)質(zhì)量，將從以下幾個(gè)方面評(píng)估：隨機(jī)序列產(chǎn)生、分配隱藏、盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告及其他偏倚。對(duì)于RCT有3種可能，即低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和偏倚風(fēng)險(xiǎn)未知[4]。對(duì)于觀察性研究，使用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa scale, NOS)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，該量表從研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)三大部分進(jìn)行評(píng)分，采用星級(jí)系統(tǒng)的半量化原則評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量[5]。得分在6顆星及以上的研究被定義為高質(zhì)量研究，并被納入研究。質(zhì)量評(píng)估由上述3位研究者獨(dú)立進(jìn)行，若遇爭(zhēng)議將通過討論達(dá)成一致意見。

創(chuàng)建亞低溫參數(shù)表，其中包含亞低溫參數(shù)、文獻(xiàn)類型及出現(xiàn)頻次(出現(xiàn)頻次1次、2次、3次按照“1x、2x、3x”等按升序依次記錄)，根據(jù)文獻(xiàn)類型，這些參數(shù)被分成3組：多中心研究的RCT(A組)、單中心研究的RCT(B組)、觀察性研究(C組)。為了減少偏倚的影響，這些亞低溫參數(shù)將會(huì)根據(jù)所納入原始文獻(xiàn)的證據(jù)水平劃分為3個(gè)等級(jí)：Ⅰ級(jí)證據(jù)因素，在A組證據(jù)文獻(xiàn)中至少出現(xiàn)“2x”；Ⅱ級(jí)證據(jù)因素，在A組證據(jù)文獻(xiàn)中出現(xiàn)“1x”，且B組或者C組證據(jù)文獻(xiàn)中至少出現(xiàn)“1x”；Ⅲ級(jí)證據(jù)因素，在B組或者C組證據(jù)文獻(xiàn)中至少出現(xiàn)“1x”。

同時(shí)建立一個(gè)分級(jí)系統(tǒng)，在這個(gè)系統(tǒng)中每個(gè)證據(jù)水平都有不同的可靠度來預(yù)測(cè)結(jié)果：Ⅰ級(jí)證據(jù)因素對(duì)于判斷預(yù)后被認(rèn)為有最高可信度；Ⅱ級(jí)證據(jù)因素處于中間水平，具有一定的價(jià)值可預(yù)測(cè)結(jié)局；Ⅲ級(jí)證據(jù)因素被認(rèn)為具有較差的可信度，可能對(duì)預(yù)測(cè)結(jié)果有價(jià)值。

1.4 結(jié)局

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具及NOS質(zhì)量評(píng)估量表的質(zhì)量評(píng)估結(jié)果，以便在定性描述中對(duì)亞低溫參數(shù)進(jìn)行證據(jù)的推薦。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到1 476篇可能相關(guān)文獻(xiàn)。在瀏覽了文章題目及摘要后，剔除1 245篇文獻(xiàn)，剩余33篇文獻(xiàn)閱讀全文，其中14篇[10-23]文獻(xiàn)滿足納入標(biāo)準(zhǔn)(6篇為實(shí)驗(yàn)性研究，8篇為觀察性研究)。文獻(xiàn)檢索流程圖見圖1，納入文章的特點(diǎn)及質(zhì)量評(píng)估見表1、表2。

表1 納入的實(shí)驗(yàn)性研究特點(diǎn)

表2 納入的觀察性研究特點(diǎn)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 亞低溫參數(shù)

在納入文獻(xiàn)中，主要涉及4種亞低溫治療參數(shù)。在納入的14篇文獻(xiàn)中，5篇[10-11，16-18]文獻(xiàn)關(guān)于亞低溫溫度，2篇[10-11]文獻(xiàn)關(guān)于亞低溫療程，4篇[12-13，19-20]文獻(xiàn)關(guān)于亞低溫開始時(shí)間，其余5篇[14-15，21-23]文獻(xiàn)關(guān)于亞低溫治療方式。這4種參數(shù)不止在1篇中/高質(zhì)量的文獻(xiàn)中有重要意義。亞低溫溫度及療程被認(rèn)為是Ⅰ級(jí)證據(jù)，為預(yù)測(cè)亞低溫預(yù)后的可靠因素。亞低溫開始時(shí)間被認(rèn)為是Ⅱ級(jí)證據(jù)，對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)局有一定價(jià)值。亞低溫具體實(shí)施方式被歸為Ⅲ級(jí)證據(jù)，與預(yù)后的判斷有一定的相關(guān)性。見表3。

表3 亞低溫參數(shù)

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)

實(shí)驗(yàn)性研究及觀察性研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)如圖2所示。所有納入的研究都是中/高質(zhì)量，但僅有少部分文獻(xiàn)是高質(zhì)量的。納入的6篇RCT中有1篇[12]文獻(xiàn)缺乏具體隨機(jī)分配方法描述，其結(jié)論的價(jià)值將會(huì)低于RCT，僅有 2篇[10-11]文獻(xiàn)是來自多中心數(shù)據(jù)分析，有3篇[13-15]為單中心研究，表明可能存在選擇偏倚。納入的觀察性研究大多為回顧性的，表明可能存在選擇性偏倚的風(fēng)險(xiǎn)。

圖2 RCT的偏倚風(fēng)險(xiǎn)

2.4 亞低溫參數(shù)的解讀

亞低溫溫度及療程被認(rèn)為是Ⅰ級(jí)證據(jù)，是預(yù)測(cè)亞低溫預(yù)后的可靠因素。亞低溫開始時(shí)間被認(rèn)為是Ⅱ級(jí)證據(jù)，對(duì)于預(yù)測(cè)結(jié)局有一定價(jià)值。亞低溫具體實(shí)施方式被歸為Ⅲ級(jí)證據(jù)，與預(yù)后的判斷有一定的相關(guān)性。以上所有納入的研究均不能明確這些亞低溫參數(shù)和某項(xiàng)具體的預(yù)后之間的關(guān)系。

3 討論

本研究為關(guān)于亞低溫治療HIE時(shí)參數(shù)調(diào)節(jié)的首次系統(tǒng)綜述，進(jìn)一步鞏固了亞低溫參數(shù)影響HIE患兒亞低溫療效的證據(jù)。亞低溫的溫度、療程、開始時(shí)間及方式的改變對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后的影響比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但盡早開始亞低溫治療在一定程度上能改善短期預(yù)后，如減少驚厥發(fā)作、縮短上呼吸機(jī)時(shí)間和住院時(shí)間。即使超過 6 h 開始亞低溫治療，對(duì)部分患兒仍有效。其中，亞低溫溫度及療程被歸因于Ⅰ級(jí)證據(jù)因素，具有較高的可信度；亞低溫開始時(shí)間、具體實(shí)施方式呈現(xiàn)出中低水平可信度，未來需要多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

針對(duì)HIE的治療，亞低溫作為一種神經(jīng)保護(hù)策略，其安全性和有效性均已得到證實(shí)[9, 24-26]，但由于缺乏大樣本數(shù)據(jù)支持，使得目前亞低溫治療尚未探索到最佳治療方案。本研究在已有文獻(xiàn)基礎(chǔ)上盡可能地納入更多最新相關(guān)研究，以獲得最大利益。

3.1 亞低溫溫度及療程

經(jīng)典的亞低溫治療方案為目標(biāo)溫度33.5～34.0 ℃(皮膚、鼻咽部或食道溫度)下維持治療72 h，此方案基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從有效性和安全性的綜合考慮而得，但臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)亞低溫對(duì)HIE患兒療效有較大差異，對(duì)此部分學(xué)者試著探索更低溫度、更長(zhǎng)時(shí)間是否能取得更好治療效果。有文獻(xiàn)[10-11，16]表明，溫度低于33.5 ℃和(或)療程超過72 h并不能降低病死率及生后18月齡時(shí)中重度殘疾比例。然而，該研究未能有效地檢測(cè)溫度和療程兩者之間的交互作用，并且未作出多重比較的調(diào)整，這個(gè)結(jié)論需要謹(jǐn)慎解釋。其他作者也證實(shí)了更低的溫度能顯著降低血壓[17-18]，增加心血管功能紊亂風(fēng)險(xiǎn)。部分臨床試驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)過低的溫度并不能減少大腦神經(jīng)元死亡，相反會(huì)有更高的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生代謝紊亂、心臟驟停和死亡[27-29]；另有研究發(fā)現(xiàn)延長(zhǎng)亞低溫治療時(shí)間并不能增加大腦神經(jīng)元存活率、降低小膠質(zhì)細(xì)胞及星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化率，相反適當(dāng)縮短低溫時(shí)間也能提供神經(jīng)保護(hù)作用，但其神經(jīng)保護(hù)作用是否能達(dá)到傳統(tǒng)治療方案效果，尚未明確[30-32]。上述研究表明，亞低溫更低溫度、更長(zhǎng)療程并不能得到更好的遠(yuǎn)期預(yù)后，并且可能會(huì)增加不良事件發(fā)生率。因此，現(xiàn)有研究?jī)A向于支持目前的亞低溫方案，即在33.5～34.0 ℃下低溫治療72 h。此外，對(duì)于目前臨床試驗(yàn)中所提出的適當(dāng)縮短亞低溫治療時(shí)間也有一定神經(jīng)保護(hù)作用，未來需要進(jìn)一步的前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)來驗(yàn)證這些假設(shè)或結(jié)論。

3.2 亞低溫開始時(shí)間

新生兒缺氧缺血性腦損傷隨著時(shí)間的推移而發(fā)展。在最初6 h內(nèi)，病變部位血流量的波動(dòng)會(huì)引發(fā)興奮性毒性、自由基生成和組織水腫，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥、線粒體通透性增加和大腦自我調(diào)節(jié)功能的喪失[33-34]。因此，亞低溫治療時(shí)間窗被建議在生后6 h內(nèi)。理論上，越早開始亞低溫治療越能在早期抑制炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而減輕大腦損傷，一些研究者試著從臨床來驗(yàn)證這個(gè)理論。陳浪輝[35]探討了頭部亞低溫治療時(shí)間窗對(duì)新生兒中重度HIE療效的影響，發(fā)現(xiàn)相較于生后6 h后開始亞低溫治療，6 h內(nèi)開始亞低溫治療的患兒其新生兒神經(jīng)行為測(cè)定(NBNA)評(píng)分更高，病死率、致殘率更低。Youn Y A等[12]發(fā)現(xiàn)生后1 h內(nèi)開始亞低溫治療能顯著減少驚厥發(fā)生、縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間及住院時(shí)間。Thoresen M等[19]發(fā)現(xiàn)生后3 h內(nèi)開始亞低溫治療能更好地改善出生后18～20月齡時(shí)患兒的運(yùn)動(dòng)功能。以上研究表明，越早開始亞低溫治療，無論是短期還是長(zhǎng)期預(yù)后均能獲得更大的神經(jīng)保護(hù)作用。也有部分學(xué)者提出，目前雖已進(jìn)入亞低溫時(shí)代，但由于經(jīng)濟(jì)、技術(shù)等限制，亞低溫并未得到廣泛的應(yīng)用，臨床上有相當(dāng)一部分患兒入住NICU時(shí)可能已經(jīng)錯(cuò)過了最佳的治療時(shí)間，這部分患兒給予亞低溫治療是否仍有價(jià)值，尚有爭(zhēng)議。Laptook A R等[13]發(fā)現(xiàn)生后6～24 h開始亞低溫治療相較于常溫治療，仍能降低病死率和致殘率。Jia W等[20]對(duì)6 h內(nèi)及 6～12 h開始亞低溫治療的HIE患兒進(jìn)行療效比較，通過4 h的aEEG監(jiān)測(cè)，最后發(fā)現(xiàn)6 h內(nèi)及6～24 h開始亞低溫治療對(duì)中度HIE均有效，而對(duì)重度HIE，僅6 h內(nèi)開始有一定療效。總的來說，越早開始亞低溫治療，能更大程度上獲得更好的療效，即使超過6 h開始，它仍是部分有效的(主要是對(duì)中度HIE)，未來需要更多的RCT研究進(jìn)一步證實(shí)。

3.3 亞低溫治療方式

亞低溫傳統(tǒng)的治療方式有選擇性頭部亞低溫(冰帽系統(tǒng)) 和全身亞低溫(冰毯系統(tǒng))兩種方式。選擇性頭部亞低溫使鼻咽部溫度維持在 33.5～34.0 ℃ (目標(biāo)溫度) ，可接受溫度為33.0～34.5 ℃，同時(shí)直腸溫度維持在34.5～ 35.0 ℃。全身亞低溫使直腸溫度維持33.5～34.0 ℃(目標(biāo)溫度) ，可接受溫度為33.0～34.5 ℃。目前尚無證據(jù)表明哪種方式治療新生兒 HIE 臨床效果更好，臨床選擇多是根據(jù)經(jīng)驗(yàn)或者實(shí)際醫(yī)療條件。Celik Y等[14]從不良反應(yīng)、12月齡神經(jīng)運(yùn)動(dòng)發(fā)育、病死率等多方面對(duì)兩種亞低溫方式進(jìn)行了比較，Celik Y等[15]也比較了不良反應(yīng)、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間、氣管切開率，Elbahtiti A等[21]比較了短期結(jié)局(7～10 d的腦MRI表現(xiàn)、出院時(shí)病死率)，Sarkar S等[22-23]比較了副作用(臟器功能紊亂)及生后7～10 d腦MRI情況，以上研究均未發(fā)現(xiàn)兩種亞低溫方式有顯著差異。此外，Ikeda K等[36]也發(fā)現(xiàn)兩種治療方式的神經(jīng)結(jié)局雖然相似，但全身亞低溫能夠更好地抑制自由基的產(chǎn)生，選擇性頭部亞低溫也更合適復(fù)蘇后循環(huán)不穩(wěn)定的患兒。目前研究?jī)A向于選擇性頭部亞低溫與全身亞低溫在神經(jīng)保護(hù)方面并無明顯差異，當(dāng)必須要在兩者之間做出選擇時(shí)，需從不同角度考慮，尤其是血流動(dòng)力學(xué)方面。

本研究對(duì)HIE的亞低溫參數(shù)調(diào)節(jié)進(jìn)行了初步探索，填補(bǔ)了治療HIE研究的一些空白。亞低溫治療的溫度及療程支持目前所實(shí)施的方案，即在33.5～34.0 ℃下冷卻72 h。亞低溫具體方式的選擇需結(jié)合患兒實(shí)際情況，如循環(huán)情況。但無論采用何種方式，都建議盡早進(jìn)行亞低溫治療。由于納入文章質(zhì)量及數(shù)量的限制，亞低溫深度和療程被認(rèn)為具有較高的可信度，而亞低溫開始時(shí)間和方式為中低水平證據(jù)，需要進(jìn)一步的多元分析進(jìn)行驗(yàn)證。未來需大規(guī)模的前瞻性臨床研究以獲得更準(zhǔn)確的結(jié)果。