嗜黏蛋白阿克曼氏菌在2型糖尿病治療中的研究進(jìn)展▲

陳瑞麟 韋晗寧

(桂林醫(yī)學(xué)院1 公共衛(wèi)生學(xué)院，2 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生物教研室，廣西桂林市 541000，電子郵箱：chenruilin999@126.com)

【提要】 嗜黏蛋白型阿克曼氏菌(A.muciniphila)是一種存在于腸道中的正常微生物，能夠合成除蘇氨酸外的所有必需氨基酸，分解多種糖類。研究表明，2型糖尿病患者腸道內(nèi)A.muciniphila的豐度與肥胖、胰島素抵抗程度及機(jī)體低程度炎癥有關(guān)，植物營(yíng)養(yǎng)素及降糖藥物的降糖作用與其在腸道中對(duì)A.muciniphila豐度的調(diào)節(jié)作用有關(guān)， A.muciniphila能夠通過(guò)修復(fù)被破壞的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路和紊亂的腸道微生物結(jié)構(gòu)來(lái)保護(hù)腸道屏障。A.muciniphila有望成為新一代的益生菌，并作為靶點(diǎn)控制其豐度，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)2型糖尿病的精準(zhǔn)治療。本文就A.muciniphila在2型糖尿病患者治療中的作用做一綜述。

據(jù)世界衛(wèi)生組織在2021年4月頒布的《全球糖尿病協(xié)定(The Global Diabetes Compact)》中介紹，全球目前共有4.22億糖尿病患者，每年有160萬(wàn)人因糖尿病而死亡[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者占糖尿病總患者數(shù)的絕大部分，T2DM病因主要是胰腺分泌胰島素異?；蚣?xì)胞利用葡萄糖效率下降引起體內(nèi)胰島素代償性分泌過(guò)多導(dǎo)致的胰島素抵抗(insulin resistance，IR)[2]，靶組織胰島素作用受體缺陷和胰島B細(xì)胞缺陷造成的空腹高糖血癥使B細(xì)胞因糖脂毒性而衰竭，從而導(dǎo)致T2DM[3]。降糖藥物在改善T2DM患者血糖與IR的同時(shí)，也使患者腸道微生物結(jié)構(gòu)及數(shù)量發(fā)生變化，這在T2DM治療中逐漸受到重視。嗜黏蛋白型阿克曼氏菌(Akkermansiamuciniphila，A.muciniphila)能夠合成除蘇氨酸外的所有必需氨基酸，分解多種糖類。因此，本文對(duì)A.muciniphila在T2DM治療中的作用做一綜述。

1 A.muciniphila的基本屬性

1.1A.muciniphila的生物學(xué)特征A.muciniphila于2004年由Derrien等[4]分離提純并正式命名，為革蘭陰性菌，屬于疣微菌門(mén)，不活動(dòng)、不產(chǎn)芽孢、呈橢圓形，是目前存在于人類腸道黏膜上數(shù)量最多的黏蛋白降解型微生物，在腸道菌群中占 3%～5%。A.muciniphila雖然屬于疣微菌門(mén)，但其編碼序列卻與疣微菌門(mén)中其他代表性菌種如ChthoniobacterflavusEllin428、PedosphaeraparvulaEllin514,OpitutusterraePB90-1,MethylacidiphiluminfernorumV4和OpitutaceaebacteriumTAV2有著明顯的不同，最高相似度僅有28.8%，且A.muciniphila是目前唯一一種在腸道中被發(fā)現(xiàn)的疣微菌門(mén)菌種[5]。A.muciniphila主要以宿主腸道中黏膜柱狀上皮細(xì)胞間的杯狀細(xì)胞所分泌的黏蛋白作為氮源與碳源[6]，在分解黏蛋白作為自身養(yǎng)分的同時(shí)，A.muciniphila將黏蛋白分解為乙酸與丙酸并供其他腸道微生物使用，同時(shí)A.muciniphila的黏蛋白降解作用也會(huì)刺激嗜黏蛋白微生物網(wǎng)絡(luò)以保護(hù)腸道屏障避免受到破壞[7]，其形成的良性循環(huán)，也是A.muciniphila作為黏蛋白降解菌能與宿主和諧共生甚至成為益生菌的原因之一。A.muciniphila的最適培養(yǎng)溫度為37℃，最適培養(yǎng)pH值為6.5；菌體處于不同的培養(yǎng)基質(zhì)中時(shí)，其長(zhǎng)軸為0.6～1.0 μm，通常單個(gè)生長(zhǎng)，但有黏蛋白存在時(shí)會(huì)呈聚集狀態(tài)[3]。有研究發(fā)現(xiàn)，A.muciniphila具有降低血胰島素、總膽固醇濃度和改善機(jī)體胰島素敏感性、修復(fù)腸道屏障并維持其完整性等作用[8-9]。

1.2A.muciniphila的相關(guān)基因A.muciniphila的基因組由一個(gè)環(huán)狀染色體組成，A.muciniphilaATCC-835的完整基因組包含2 664 102 bp，其中G+C含量占55.8%；整個(gè)基因組中的預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)編碼序列共有2 176個(gè)，占基因組容量88.8%；其中有714個(gè)基因與各種水解酶、脂質(zhì)前體、維生素H、維生素B12、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸和輔酶(coenzyme A，CoA)等生物活性大分子物質(zhì)合成反應(yīng)有關(guān)，有514個(gè)基因與基因-蛋白-反應(yīng)有關(guān)；A.muciniphila自身可合成除蘇氨酸外的所有人體必需氨基酸，包括一些在黏蛋白中大量存在的氨基酸，還能夠分解多種糖類，如果糖、纖維二糖、半乳糖等[5,10-11]。以上一系列特性為A.muciniphila在腸道增殖生長(zhǎng)創(chuàng)造了良好的條件，使得A.muciniphila適應(yīng)腸道黏膜生存環(huán)境并成為優(yōu)勢(shì)黏蛋白降解菌。

2 A.muciniphila與T2DM的關(guān)系

A.muciniphila在腸道中的豐度與T2DM患者的體重、體內(nèi)炎性因子、三酰甘油水平及IR的程度呈負(fù)相關(guān)。二甲雙胍是治療T2DM的常用藥物，能有效降低患者血糖、糖化血紅蛋白和細(xì)菌脂多糖水平，增加腸道中短鏈脂肪酸及閉合蛋白ZO-1表達(dá)而修復(fù)腸道屏障，同時(shí)提升A.muciniphila等腸道益生菌的豐度[12-13]。服用二甲雙胍的T2DM患者糞便中A.muciniphila豐度比沒(méi)有服用二甲雙胍的患者高出4倍以上，二甲雙胍還能使經(jīng)抗生素治療后T2DM患者腸道中的A.muciniphila豐度上升20%[14-16]。研究表明，二甲雙胍可調(diào)節(jié)高血糖小鼠腸道微生物結(jié)構(gòu)與數(shù)量，其對(duì)腸道生態(tài)的調(diào)節(jié)與A.muciniphila有關(guān)：二甲雙胍抑制葡萄糖鈉共轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium/glucose cotransporter 1，SGLT1)和果糖轉(zhuǎn)運(yùn)體-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體5(glucose transporter 5,GLUT5)表達(dá)，提升小腸內(nèi)A.muciniphila的豐度[17-18]。植物營(yíng)養(yǎng)素可以調(diào)整T2DM患者的腸道微生物環(huán)境，這與其提高腸道中A.muciniphila豐度密切相關(guān)。研究表明，改變?nèi)粘Ｉ攀辰Y(jié)構(gòu)(攝入高纖維素、多酚類物質(zhì)和植物蛋白)能減輕T2DM患者體重和體脂率，降低患者血清三酰甘油、游離脂肪酸、低密度脂蛋白膽固醇水平，改善胰島素敏感度，提升腸道中F.prausnitzii和A.muciniphila等抗炎性微生物數(shù)量[19]。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，胭脂樹(shù)提取物、黑莓葉及果實(shí)混合物能降低T2DM小鼠模型血糖、血脂水平，并且能提高腸道中A.muciniphila豐度[20-21]。還有研究表明，外源性補(bǔ)充A.muciniphila可降低T2DM小鼠模型腫瘤壞死因子α、脂多糖等促炎癥因子水平，減輕糖脂毒性和氧化應(yīng)激，增加腸黏液分泌和提升腸道抗菌肽Reg3γ的表達(dá)水平，修復(fù)腸道屏障，這與調(diào)節(jié)腸道微生物組成和各種微生物豐度有密切關(guān)系[22-23]。今后仍需要進(jìn)一步研究證實(shí)植物營(yíng)養(yǎng)素的降糖作用與A.muciniphila之間潛在的分子機(jī)制。

3 A.muciniphila與IR的關(guān)系

IR主要是對(duì)胰島素依賴性大的細(xì)胞(如骨骼肌細(xì)胞和脂肪細(xì)胞)失去對(duì)正常水平的胰島素循環(huán)產(chǎn)生應(yīng)答的一種病理狀態(tài)，涉及許多調(diào)節(jié)蛋白與酶的反應(yīng)，具體的病理生理學(xué)機(jī)制仍未完全明確。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)缺陷在IR的發(fā)生中具有重要作用，而這種缺陷通常是由于促炎性細(xì)胞因子大量表達(dá)所導(dǎo)致，如κB激酶β抑制劑/核因子κB(inhibitor of kappaB kinase β/nuclear factor kappaB，IKKβ/NF-κB)通路和c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinase，JNK)通路被認(rèn)為是機(jī)體炎癥與IR相關(guān)聯(lián)的潛在可能性通路[24]。有研究證實(shí)，使用藥物調(diào)節(jié)JNK通路活性小鼠的腸道微生物后，腸道中A.muciniphila豐度提升，轉(zhuǎn)錄JNK的基因表達(dá)水平下降，JNK通路活性也被抑制[25]。也有研究發(fā)現(xiàn)，IKKβ/NF-κB通路受到抑制時(shí)小鼠腸道A.muciniphila豐度提升[26]，這可能與A.muciniphila膜外蛋白Amuc1100的抑制炎癥作用有關(guān)[27]。機(jī)體內(nèi)臟器周?chē)罅可L(zhǎng)的異常脂肪細(xì)胞分泌的促炎細(xì)胞因子，是導(dǎo)致IR的重要原因[28]。腫瘤壞死因子α是由脂肪細(xì)胞分泌，被認(rèn)為與IR有關(guān)的細(xì)胞因子[29]。腫瘤壞死因子α能通過(guò)磷酸化胰島素受體底物1(insulin receptor substrate 1，IRS-1)中的絲氨酸殘基，降低骨骼肌和脂肪組織中的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子-4水平，從而阻止葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞，造成高糖血癥[24]。有研究證實(shí)，提升小鼠腸道中A.muciniphila豐度或可通過(guò)攝入提純的Amuc1100以降低其血清腫瘤壞死因子α的表達(dá)水平[30-31]， 且A.muciniphila可促進(jìn)代謝紊亂的機(jī)體恢復(fù)，其機(jī)制可能是通過(guò)提升腸道細(xì)胞緊密連接蛋白和閉合蛋白的表達(dá)水平，從而恢復(fù)腸道屏障致密度[32]。促炎因子表達(dá)水平上升會(huì)導(dǎo)致機(jī)體抗氧化物酶水平下降，從而導(dǎo)致組織細(xì)胞代謝中產(chǎn)生的氧化自由基無(wú)法及時(shí)清除，過(guò)量氧化自由基在組織中局部堆積，對(duì)細(xì)胞造成氧化損傷，造成機(jī)體胰島素敏感度下降，引起IR[24]；此外，肥胖及IR人群中的黃素單氧酶編碼基因Fmo3表達(dá)水平升高，氧化三甲胺水平升高是心血管疾病及IR危險(xiǎn)因素[33]，攝入抗氧化物(如菊粉多聚糖、玻尿酸膽紅素)后A.muciniphila豐度提升[34-35]，A.muciniphila的膜外蛋白Amuc1100可能通過(guò)抑制小鼠體內(nèi)黃素單氧酶編碼基因Fmo3，從而保護(hù)小鼠體內(nèi)氧化三甲胺產(chǎn)生氧化損傷[27]。肥胖可增加內(nèi)源性大麻素通路系統(tǒng)(endocannabinoid system，eCB)的活性，腸道中eCB系統(tǒng)改變與機(jī)體內(nèi)毒素水平失調(diào)和胰島素敏感度降低有關(guān)；使用大麻素1拮抗劑處理肥胖小鼠后，可阻止促炎性M1型巨噬細(xì)胞進(jìn)入脂肪組織，降低小鼠機(jī)體促炎性細(xì)胞因子水平，小鼠腸道中A.muciniphila的豐度也隨之提升[36]。A.muciniphila與機(jī)體胰島素傳導(dǎo)通路間的相互作用尚未完全明確，但目前的研究表明，利用腸道A.muciniphila作為靶目標(biāo)改善機(jī)體IR可能是一個(gè)潛在的方向。

4 展 望

A.muciniphila在機(jī)體代謝性相關(guān)疾病中的作用受到越來(lái)越多學(xué)者的關(guān)注，A.muciniphila更多的作用也逐漸被挖掘出來(lái)。經(jīng)過(guò)巴氏消毒后A.muciniphila雖已喪失活力，但仍保持著相應(yīng)的調(diào)節(jié)代謝作用，且對(duì)人體安全性較高[30,37]，有望成為新一代的益生菌。隨著對(duì)A.muciniphila認(rèn)識(shí)的不斷深入，通過(guò)檢測(cè)腸道中A.muciniphila豐度作為輔助診斷代謝性疾病，或以腸道A.muciniphila作為靶點(diǎn)控制其豐度，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)某些疾病的精準(zhǔn)治療也都將成為可能。