小劑量托伐普坦對高齡難治性心力衰竭患者的療效及安全性觀察

陳軍張自秀沈瑞麗林嘉文張書富

上海市楊浦區(qū)中醫(yī)醫(yī)院，上海 200090)

難治性心力衰竭指患者在經(jīng)過臥床休息、控制飲食及合理用藥后，并祛除感染，風(fēng)濕活動(dòng)，可以手術(shù)的心臟結(jié)構(gòu)病變等可逆誘因或原因，癥狀仍無法緩解或持續(xù)加重的心力衰竭，心功能(NYHA分級)多在3級以上，大多有嚴(yán)重的液體潴留，伴或不伴低灌注[1]。高齡老人根據(jù)2006年WHO的定義為大于80歲以上的人群。大劑量利尿劑是難治性心衰的主要治療藥物之一。但高齡老人且常合并腎功能減退，大劑量利尿藥會(huì)加重腎功能損害，電解質(zhì)紊亂或神經(jīng)激素激活等情況，進(jìn)而出現(xiàn)利尿劑抵抗[2]，所以高齡老人難治性心力衰竭比例高，治療困難。托伐普坦通過抑制抗利尿激素(ADH)與V2受結(jié)合，抑制集合管對水的重吸收，發(fā)揮利尿作用，其獨(dú)特的利尿機(jī)制對腎功能影響小[3]。本研究將其納入高齡老人的難治性心力衰竭治療中，探索其有效劑量，療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年6月至2020年6月我院收治的年齡在80歲以上的心力衰竭患者66例，隨機(jī)分為對照組與研究組，各33例。對照組男18例，女15例；年齡80～92歲，平均(85.41±3.05)歲。研究組男17例，女16例；年齡80～91歲，平均(85.45±3.36)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合難治性心衰診斷標(biāo)準(zhǔn)；出現(xiàn)液體潴留，均無低灌注狀態(tài)；知情本文相關(guān)研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：有感染、貧血、甲亢等誘因；有手術(shù)指征的結(jié)構(gòu)性心臟??；急性心梗需要行血運(yùn)重建。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組：利尿劑靜脈使用托拉塞米量60～100 mg，同時(shí)規(guī)范使用了B受體阻滯劑，醛固酮受體拮抗劑，ACEI或ARB，收縮壓大于100 mmhg的患者，均靜脈使用了單硝酸異山梨酯。研究組：在對照組的治療基礎(chǔ)上口服托伐普坦(浙江大冢制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20110115)，初始劑量為7.5 mg/d，服藥24 h后根據(jù)患者耐受，將劑量增加到15 mg/d，用藥期間需要檢測好患者血容量與電解質(zhì)，治療周期為7 d。

1.3觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后日均尿量；兩組患者血流動(dòng)力參數(shù)包括心臟指數(shù)(CI)、射血分?jǐn)?shù)(EF)、E峰與A峰(E/A)[4]；腎功能指標(biāo)包括BUN、SCr，計(jì)算腎小球?yàn)V過率；BNP指標(biāo)[5]；血鈉正常值137～147 mmol/L。

2 結(jié) 果

2.1兩組治療前后日均尿量比較 對照組日均尿量治療前(516.27±57.13)mL、治療后(885.7±58.75)mL，研究組日均尿量治療前(501.73±55.14)mL、治療后(1478.52±56.95)mL。治療后，兩組日均尿量均增加(P<0.05)，且研究組較對照組增加明顯(P<0.05)。

2.2兩組血流動(dòng)力參數(shù)比較 治療后，研究組血流動(dòng)力參數(shù)各項(xiàng)指標(biāo)均較治療前改善，且優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后血流動(dòng)力參數(shù)比較

2.3兩組腎功能比較 治療后，研究組腎功能改善，優(yōu)于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后兩組患者腎功能比較

2.4兩組BNP水平比較 治療前對照組(561.34±58.62)μg/L，研究組(546.39±60.32)μg/L；治療后對照組(555.88±56.74)μg/L，研究組(298.64±49.66)μg/L。治療后研究組BNP水平低于對照組(P<0.05)。

2.5兩組血鈉水平比較 治療前對照組(139.79±3.93)mmol/L，研究組(139.4±4.25)mmol/L；治療后對照組(139.4±4.75)mmol/L，研究組(140.37±3.79)mmol/L。兩組治療前后血鈉水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

難治性心力衰竭主要問題之一是利尿劑抵抗造成頑固性液體潴留。利尿劑抵抗的原因可能有頑固性心衰病程較長，多長期使用袢利尿劑，遠(yuǎn)曲小管細(xì)胞出現(xiàn)代償性增大，降低了利尿反應(yīng)；激活的RASS系統(tǒng)促進(jìn)醛固酮分泌，增加腎臟對水和鈉的重吸收；心排量下降及激活的RASS和交感神經(jīng)系統(tǒng)，進(jìn)一步減少腎血流量，加重腎功能損害。

目前研究[6]表明，抗利尿激素(ADH)參與心衰的發(fā)生及發(fā)展，心衰可導(dǎo)致靜脈壓力增高，降低了心房牽張受體的敏感性，抗利尿激素代償性分泌增多，腎臟集合管V2受體結(jié)合激活水通道蛋白，使游離水通過內(nèi)膜孔道進(jìn)入細(xì)胞，加強(qiáng)集合管對自由水重吸收，減少游離水清除，致水潴留。新型利尿劑——托伐普坦，是一種口服的精氨酸加壓素V2受體拮抗劑，通過阻滯血管加壓素和集合管V2受體結(jié)合，使水通道蛋白-2不能移動(dòng)到細(xì)胞膜表面，阻斷AVP的作用, 達(dá)到利尿效果[7]。

本文結(jié)果顯示，與單純使用大劑量袢利尿劑方案相比，研究組的患者加用7.5～15 mg托伐普坦治療7 d后，日均尿量顯著增高，BNP明顯下降，血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)改善，證實(shí)了小劑量的托伐普坦可增強(qiáng)利尿作用，減輕水潴留，降低心臟的容量負(fù)荷，改善頑固性心衰的癥狀。結(jié)果還顯示，加用托伐普坦治療后血肌酐水平下降，GFR增加，提示該藥物對腎功能不僅無不良影響，更有改善作用。這是因?yàn)橥蟹テ仗箤ι窠?jīng)激素，RASS系統(tǒng)無影響，所以不損傷腎功能；心功能改善后，心排量增高，腎血流量增加，腎功能得以改善；避免袢利尿劑的加量，減少大劑量利尿劑對腎功能的損害。但需注意的是，有研究[8]表明，血清肌酐濃度>2.5 mg/dl時(shí)，該藥物的藥效會(huì)減弱。托伐普坦的作用機(jī)理是排水不排鈉，所以可引起血鈉增高，在托伐普坦的SALT-1和SALT-2研究[9]中，予正常容量性或高容量性低鈉血癥患者口服托伐普坦或口服安慰劑治療30 d，托伐普坦從第4 天起顯著增加血鈉濃度，使用過程中需要監(jiān)測血鈉水平。本文結(jié)果顯示，在觀察周期內(nèi)未發(fā)現(xiàn)有血鈉水平的變化，考慮與藥物應(yīng)用劑量較小，觀察周期短有關(guān)聯(lián)。低劑量托伐普坦聯(lián)合袢利尿劑可取得中大劑量托伐普坦單藥相近的作用，且高鈉血癥的不良反應(yīng)小。這與國外研究者采用低劑量托伐普坦治療心力衰竭的臨床效果相似[10]。

綜上所述，在高齡頑固性心衰患者中，加用小劑量的托伐普坦，即可以拮抗利尿劑抵抗，發(fā)揮很強(qiáng)的利尿作用，減輕容量負(fù)荷，改善心功能。同時(shí)保護(hù)腎功能，可減少腎功能的惡化。并且對血鈉影響小，高鈉血癥發(fā)生率低。值得臨床應(yīng)用。但是高齡頑固性心衰患者，需要長期治療，本研究局限性是觀察期短，缺乏長期使用的維持劑量，療效及安全性評價(jià)，需要開展進(jìn)一步的臨床觀察研究。