• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    線粒體損傷與心血管疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

    2021-11-30 10:39:12金杰妮蔡兆斌
    心電與循環(huán) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:煙酰胺核苷酸心肌細(xì)胞

    金杰妮 蔡兆斌

    自發(fā)現(xiàn)線粒體疾病以來,人們便意識到其會成為多系統(tǒng)疾病,影響各種器官或組織,引發(fā)多種疾病包括心血管疾病。線粒體作為細(xì)胞新陳代謝調(diào)控的中心角色,似乎構(gòu)成了一個潛在治療靶點。隨著DNA測序方法的發(fā)展,線粒體DNA(mitochondrial DNA,mtDNA)突變成為深入研究的對象?,F(xiàn)已證明許多突變導(dǎo)致線粒體功能障礙、氧化應(yīng)激、能量產(chǎn)生不足,導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和死亡。線粒體在心血管疾病中的作用也受到越來越多的關(guān)注。本文討論線粒體損傷與心血管疾病關(guān)系的新進(jìn)展,包括mtDNA突變作為潛在診斷標(biāo)志物的意義,以及線粒體作為治療靶點的潛在用途,現(xiàn)作一綜述。

    1 線粒體損傷概述

    線粒體是細(xì)胞能量的動力源,其可通過氧化磷酸化產(chǎn)生腺苷三磷酸(adenosine triphosphate,ATP),在此期間還可形成還原當(dāng)量(例如還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸和還原型黃素二核苷酸),及額外的副產(chǎn)物活性氧(reactive oxygen species,ROS)。除了細(xì)胞核,線粒體也是細(xì)胞內(nèi)DNA的來源。線粒體可進(jìn)行復(fù)制、裂變和融合,在細(xì)胞內(nèi)從一個位置移動到另一個位置;并與其他線粒體或細(xì)胞結(jié)構(gòu)形成網(wǎng)絡(luò),以提高ATP產(chǎn)生的效率,并提供細(xì)胞內(nèi)信號以響應(yīng)生理和病理刺激。在生理條件下,融合和裂變保持平衡,融合增加或裂變減少會促進(jìn)細(xì)長線粒體網(wǎng)絡(luò)形成,而裂變增加或融合減少導(dǎo)致線粒體斷裂[1]。過度的線粒體裂變會導(dǎo)致mtDNA損傷,減弱mtDNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。線粒體的生物產(chǎn)生和復(fù)制過程確保線粒體在分裂細(xì)胞之間的正確分布和細(xì)胞內(nèi)線粒體種類的維持,與能量需求相對應(yīng)。在線粒體經(jīng)歷分裂和融合的循環(huán)期間,細(xì)胞器的功能障礙部分可被切割成小的球形碎片,隨后被有絲分裂降解。線粒體分裂的主要蛋白是動力相關(guān)蛋白1(dynamin-related protein 1,Drp1)和線粒體分裂蛋白1(mitochondrial fission protein 1,F(xiàn)is1)。線粒體融合由絲裂融合蛋白1和2(mitofusins 1 and 2,Mfn1、Mfn2)和視神經(jīng)萎縮相關(guān)蛋白1(optic atrophy 1,Opa1)介導(dǎo)。已有研究證實,在心血管疾病中,如動脈粥樣硬化、再灌注損傷、心肌病和心肌肥厚,這些蛋白活性之間的不平衡會導(dǎo)致線粒體缺乏或過度碎裂,并損害有絲分裂能力[2]。

    人類mtDNA以16 569 bp的環(huán)狀存在,編碼13個呼吸鏈多肽、轉(zhuǎn)運體和核糖體RNA。mtDNA可能是ROS的來源,并且缺乏保護性的組蛋白,容易積累氧化損傷。在促進(jìn)疾病的環(huán)境因素中,如高血糖、有吸煙史的動脈粥樣硬化患者中,不僅mtDNA損傷增加,ROS的產(chǎn)生也會增加[3]。mtDNA缺陷也可能由復(fù)制錯誤引起,突變可能導(dǎo)致克隆性擴展。足夠的mtDNA損傷可引發(fā)細(xì)胞功能障礙,最終導(dǎo)致健康受損或加速衰老[4]。

    線粒體可通過改變炎性細(xì)胞因子的表達(dá)以及觸發(fā)翻譯后修飾和激活來調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子。氧化的mtDNA激活核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization doma-in-like receptor protein 3,NLRP3)炎性小體[5]。NLRP3炎性小體對危險刺激發(fā)生反應(yīng),包括產(chǎn)生病毒、細(xì)菌毒素和膽固醇結(jié)晶。一旦激活,NLRP3可定位于核周空間的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體簇[6]。然后,活性caspase1組裝將pro-IL-1β切割成其活性形式。而且,線粒體對炎癥的刺激與炎癥引起的線粒體損傷可以相互影響,形成惡性循環(huán)[7]。

    先天免疫反應(yīng)能提供對危險信號的快速監(jiān)測和保護,Toll樣受體(toll-like receptors,TLRs)是監(jiān)測的關(guān)鍵部分,可識別相關(guān)的病原體(pathogen-associated molecular patterns,PAMPs)和損傷相關(guān)的分子 模 式(damage-associat-ed molecular patterns,DAMPs)[8]。線粒體的內(nèi)膜含有心磷脂,為原核生物所獨有[9]。因此,功能異常的線粒體通過暴露mtDNA和心磷脂成為重要的DAMPs來源,并在病理情況下被先天免疫系統(tǒng)識別為病原體。就像其原生細(xì)菌前身的DNA一樣,mtDNA以非甲基化的CpG位點的形式持有阻尼。這些炎性mtDNA基序刺激TLR9,導(dǎo)致核因子κB(nuclearfactor kappa-B,NFκB)活化和炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄。自噬通常會降解受損的線粒體,但mtDNA可逃脫這一過程并刺激炎癥,也可能釋放到循環(huán)中,導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)[10]。

    除了激活TLR9,mtDNA還能引起抗病毒免疫反應(yīng)。在沒有線粒體轉(zhuǎn)錄因子A(the mitochondrial transcription factor A,TFAM)的情況下,mtDNA被釋放至細(xì)胞質(zhì),與DNA傳感器環(huán)狀GMP-AMP合成酶(the cyclic GMP-AMP synthase,CGAS)結(jié)合,促進(jìn)下游干擾素基因刺激物(stimulator of interferon genes,STING)信號,增加1型干擾素和其他干擾素刺激基因的表達(dá)[11]。然而,凋亡激活的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶可減弱這一信號通路[12],表明線粒體調(diào)節(jié)細(xì)胞死亡和炎癥是相互交叉的。

    2 線粒體損傷與心血管疾病的關(guān)系

    2.1 動脈粥樣硬化 動脈粥樣硬化斑塊形成在內(nèi)皮功能障礙的部位,通常在血流紊亂和剪切應(yīng)力改變的地方[13]。循環(huán)的脂質(zhì)通過酶和ROS進(jìn)行氧化修飾,從而促進(jìn)內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮黏附分子的表達(dá)募集單核細(xì)胞,使其變成巨噬細(xì)胞,吞噬脂質(zhì)形成泡沫細(xì)胞。清除氧化脂質(zhì)起初是起保護性的作用,但會引發(fā)炎癥反應(yīng),導(dǎo)致細(xì)胞死亡和斑塊核心的壞死。血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell,VSMC)增殖和(或)遷移到內(nèi)膜,于內(nèi)膜分泌形成保護性纖維帽的膠原蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)[14]。然而,炎癥、降解酶和細(xì)胞死亡會損害纖維帽,導(dǎo)致斑塊破裂[15]。斑塊核心暴露后,會形成血栓,堵塞血管或栓塞,導(dǎo)致缺血性并發(fā)癥。因此,氧化應(yīng)激、炎癥和細(xì)胞死亡顯著促進(jìn)動脈粥樣硬化的形成,可能均由mtDNA損傷和功能障礙引起[16-17]。

    早期研究已發(fā)現(xiàn)動脈粥樣硬化患者的主動脈、心臟和血液中的白細(xì)胞中存在mtDNA損傷,且mtDNA損傷發(fā)生在動脈粥樣硬化的初期,雖然mtDNA損傷可導(dǎo)致動脈粥樣硬化,但臨床對于mtDNA損傷和細(xì)胞核DNA損傷的不同影響仍不能區(qū)分[18]。一項研究表明,mtDNA突變與單核細(xì)胞激活程度有關(guān)[19]。在該研究中,從無癥狀動脈粥樣硬化患者血液中分離的單核細(xì)胞的促炎激活與動脈粥樣硬化相關(guān)的mtDNA突變相關(guān),特別是同質(zhì)m.1811A>G和m.9477G>A[19]。此外,至少另外3個異質(zhì)突變m.14459G>A、m.1555A>G和m.12315G>A也與單核細(xì)胞的促炎激活有關(guān)。以上研究提示在動脈粥樣硬化中,某些突變可能改變了單核細(xì)胞來源的巨噬細(xì)胞的活化,也說明攜帶有mtDNA突變基因的患者可能會發(fā)生原發(fā)性線粒體動脈粥樣硬化。即使沒有經(jīng)典的動脈粥樣硬化危險因素,線粒體疾病中的動脈粥樣硬化也可能發(fā)生,這說明動脈粥樣硬化可能是代謝缺陷的主要表現(xiàn)。雖然線粒體疾病中的原發(fā)性動脈粥樣硬化尚未得到系統(tǒng)研究,但試驗數(shù)據(jù)表明線粒體功能障礙可能是原發(fā)性線粒體動脈粥樣硬化發(fā)展的一種機制。因此這些患者除了需要抗血栓藥物外,還需要抗氧化劑和輔助因子藥物協(xié)同治療[20]。

    線粒體現(xiàn)在被認(rèn)為是通過基因表達(dá)和翻譯后修飾來調(diào)節(jié)致動脈粥樣硬化的炎癥信號。在動脈粥樣硬化形成中,代謝應(yīng)激源,如脂肪酸和膽固醇晶體,可聚集在線粒體上,并與mtDNA損傷結(jié)合來刺激炎癥。因此與心血管疾病相關(guān)的mtDNA突變和損傷的存在可作為亞臨床動脈粥樣硬化的預(yù)測因子,并可能有助于在亞臨床進(jìn)行早期追蹤。此外,建立mtDNA突變和功能障礙與動脈粥樣硬化病理生理特征之間的功能聯(lián)系可能有助于開發(fā)新的疾病治療方法。

    2.2心肌損傷 缺血性心臟病是指冠狀動脈血流量和心肌需求不平衡造成的心肌損傷。然而,血液供應(yīng)的恢復(fù)有一個不可逆轉(zhuǎn)的不良影響,稱為缺血/再灌注(ischemia/reperfusion,I/R)損傷。線粒體作為心肌細(xì)胞的供能細(xì)胞器,是I/R損傷的主要靶點。I/R損傷或內(nèi)皮氧化應(yīng)激可能會改變線粒體形狀、運動和細(xì)胞之間的相互作用,I/R損傷導(dǎo)致線粒體嵴丟失,降低線粒體膜電位,開放線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔(mitochondrial permeability transition pore,MPTP),隨著MPTP打開,線粒體不再能夠產(chǎn)生足夠的ATP,離子泵停止運作,心肌細(xì)胞壞死,這些效應(yīng)均可導(dǎo)致線粒體損傷和線粒體自噬失衡(過度抑制或促進(jìn))的加劇[21]。線粒體自噬在I/R損傷過程中對心肌細(xì)胞具有保護作用。I/R損傷減少心肌細(xì)胞的有絲分裂并刺激細(xì)胞凋亡[22]。適當(dāng)增加自噬可能減輕I/R損傷誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡。在心肌I/R損傷過程中,壞死性凋亡也是細(xì)胞死亡的重要調(diào)節(jié)模式,已在各種心臟病理學(xué)中得到證實,研究表明在線粒體內(nèi)膜中,MPTP的重要調(diào)節(jié)成分親環(huán)素D可能由于促進(jìn)MPTP開放而參與壞死性凋亡信號,研究還表明促進(jìn)線粒體自噬,可通過清除產(chǎn)生ROS的不健康線粒體來預(yù)防壞死性凋亡。細(xì)胞焦亡作為一種促炎細(xì)胞死亡程序,在I/R損傷的心肌細(xì)胞中會被啟動,但線粒體參與心肌細(xì)胞或其他細(xì)胞類型壞死性凋亡以及細(xì)胞焦亡的具體機制仍不清楚[21]。

    糖尿病性心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是糖尿病并發(fā)癥之一。線粒體功能障礙是DCM的重要病因[23]。在DCM中,受損的線粒體會產(chǎn)生大量ROS,加劇線粒體損傷,并引發(fā)心肌細(xì)胞死亡的惡性循環(huán)。活體動物進(jìn)行的試驗分析顯示,抗氧化療法可預(yù)防DCM[24]。然而,臨床抗氧化治療并未發(fā)揮同樣效果,可能為ROS從受損的線粒體中持續(xù)釋放的緣故。

    2.3 高血壓 高血壓是一種發(fā)病率較高的全身性疾病。由線粒體突變引起的能量供應(yīng)不足、動力失衡、氧化損傷、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)異常和線粒體功能障礙均是高血壓的形成機制[25-26]。線粒體損傷產(chǎn)生的ROS可調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu)和張力重塑,ROS含量的增加或滯留可能導(dǎo)致血管收縮,降低血管舒張功能,損傷平滑肌細(xì)胞,促進(jìn)血管炎癥和重塑,增加外周血管阻力,并加重高血壓[27]。在高血壓大鼠心臟模型中發(fā)現(xiàn),與線粒體動力學(xué)相關(guān)的Mfn1、Mfn2和Opa1的mRNA水平降低[28],由此高血壓被認(rèn)為可改變心肌細(xì)胞的線粒體功能、能量代謝和線粒體動力學(xué)[29]。此外,在線粒體COXⅡ、ATP8、ATP6、ND1、tRNA-Lys和tRNA-Gln基因上發(fā)現(xiàn)的一些異質(zhì)和同質(zhì)基因突變,顯示了與母系遺傳性原發(fā)性高血壓風(fēng)險的統(tǒng)計學(xué)關(guān)聯(lián)。在已鑒定的mtDNA突變中,m.3970C>T、m.4048G>A、m.4071C>T、m.4086C>T、m.4164A>G、m.4248T>C、m.4386T>C、m.4394C>T、m.8414C>T、m.8701A>G以及m.8584G>A、m.4164A>G、m.4248T>C、m.8414C>T、m.8701A>G、m.8584G>A、m.4164A>G、m.8273_8281缺失頻率最高,其中影響較大的似乎是ND1和ATP6基因[30]。

    2.4 冠狀動脈疾病 一項對冠心病患者心肌組織的mtDNA進(jìn)行平行測序,并與對照組進(jìn)行比較的研究結(jié)果顯示,冠心病患者的mtDNA異質(zhì)性水平較對照組心肌組織高39.8%。研究還發(fā)現(xiàn),冠狀動脈疾病患者的異質(zhì)mtDNA缺失總數(shù)較對照組高87%。研究還發(fā)現(xiàn)缺血性心臟病患者的組織中mtDNA變異體水平較對照組水平高41.4%,mtDNA異質(zhì)性缺失增加率高達(dá)87.50%[31]。這些觀察結(jié)果表明,與未受影響的組織比較,動脈粥樣硬化斑塊中體細(xì)胞突變和mtDNA突變明顯增加。

    另一項有關(guān)旨在早期(<55歲)心肌梗死與冠狀動脈粥樣硬化之間的關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn),mtDNA突變與心肌梗死的早期發(fā)病有關(guān),但僅限于男性吸煙者。這項工作證實了mtDNA多態(tài)性對動脈粥樣硬化和缺血事件風(fēng)險的相關(guān)[32]。

    在非家族性擴張型、肥厚型心肌病、線粒體腦肌病伴高乳酸血癥伴腦卒中樣發(fā)作、線粒體肌病、母親遺傳性糖尿病和耳聾綜合征等患者中也有mtDNA突變的發(fā)生[33]。

    2.5 心律失常 心律失常在臨床非常常見,其可能單獨發(fā)生,也可能與其他心血管疾病同時發(fā)生。已有廣泛證據(jù)表明線粒體在心律失常中起著功能性作用。線粒體可產(chǎn)生ATP和ROS,由此參與心律失常[34]。線粒體功能障礙可減少ATP的產(chǎn)生,影響心臟的電傳導(dǎo),繼而通過ATP敏感鉀通道改變肌膜K+流量。然而,過量的線粒體ROS產(chǎn)生會導(dǎo)致心臟動作電位的異質(zhì)性。在線粒體功能障礙期間,線粒體膜電位可降低,從而導(dǎo)致ATP減少和ROS增加;此后,進(jìn)一步誘導(dǎo)線粒體功能障礙,這種惡性循環(huán)導(dǎo)致電生理改變,最終導(dǎo)致心律失常[35]。

    2.6心力衰竭 心力衰竭發(fā)病率、病死率均較高,預(yù)后差,是各種心臟病的終末期[36]。研究表明,線粒體功能障礙會過度啟動細(xì)胞死亡,導(dǎo)致鈣或ROS過載從而觸發(fā)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔開放,導(dǎo)致線粒體膜電位的喪失,繼而導(dǎo)致不能產(chǎn)生ATP和線粒體蛋白質(zhì)例如細(xì)胞色素C的釋放,因此線粒體損傷引發(fā)的細(xì)胞死亡是心力衰竭的重要機制[37]。線粒體損傷還會打破氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化還原的平衡。許多研究表明,在衰竭的心臟中,提高氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸水平和使氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸比率正常化可增強線粒體應(yīng)激耐受性,改善心肌能量,減少由壓力超負(fù)荷或腎上腺素能刺激引起的收縮功能障礙,并改善線粒體心肌病小鼠模型的心臟功能,因此,氧化型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸/還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸氧化還原平衡的恢復(fù)是心力衰竭進(jìn)展中線粒體代謝失衡惡性循環(huán)的一個有希望的突破點[38]。

    另一項研究表明,心力衰竭患者中的心肌細(xì)胞線粒體具有結(jié)構(gòu)和能量異常,且線粒體通過自噬選擇性降解受損線粒體的能力會隨著年齡或疾病的進(jìn)展而下降[39]。因此,對受損線粒體的清除不充分,可導(dǎo)致ROS和過氧化物水平增加。心肌細(xì)胞線粒體蛋白、脂質(zhì)和DNA遭受氧化損傷,引發(fā)心力衰竭。這些發(fā)現(xiàn)均證實了老年患者和終末期心臟病患者發(fā)生心力衰竭的臨床表現(xiàn)[40-41]。

    3 小結(jié)

    線粒體在氧化應(yīng)激、炎癥、新陳代謝、線粒體吞噬功能缺陷和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)中起著關(guān)鍵作用。然而,mtDNA損傷和線粒體功能障礙可以破壞這些過程,從而推動斑塊的發(fā)展和易損性。目前研究認(rèn)為ROS和線粒體mtDNA突變是線粒體和mtDNA損傷的主要因素,而某些mtDNA突變與心血管疾病病理生理特征之間的聯(lián)系仍未知。因此,繼續(xù)尋找mtDNA損傷的來源將有助于理解心血管相關(guān)疾病的發(fā)病機制,為心血管疾病提供新的預(yù)防和治療思路。

    猜你喜歡
    煙酰胺核苷酸心肌細(xì)胞
    單核苷酸多態(tài)性與中醫(yī)證候相關(guān)性研究進(jìn)展
    徐長風(fēng):核苷酸類似物的副作用
    肝博士(2022年3期)2022-06-30 02:48:28
    左歸降糖舒心方對糖尿病心肌病MKR鼠心肌細(xì)胞損傷和凋亡的影響
    活血解毒方對缺氧/復(fù)氧所致心肌細(xì)胞凋亡的影響
    Acknowledgment to reviewers—November 2018 to September 2019
    心肌細(xì)胞慢性缺氧適應(yīng)性反應(yīng)的研究進(jìn)展
    槲皮素通過抑制蛋白酶體活性減輕心肌細(xì)胞肥大
    煙酰胺甲基化反應(yīng)機理的理論研究
    煙酰胺在皮膚科的應(yīng)用進(jìn)展
    廣東人群8q24rs1530300單核苷酸多態(tài)性與非綜合征性唇腭裂的相關(guān)性研究
    乱码一卡2卡4卡精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 国产成人aa在线观看| 国产精品一区www在线观看| 婷婷色综合www| 日韩av在线大香蕉| 我的女老师完整版在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 高清午夜精品一区二区三区| 亚洲电影在线观看av| 女人久久www免费人成看片| 国产伦精品一区二区三区四那| 一级片'在线观看视频| 久久久久久九九精品二区国产| 天堂中文最新版在线下载 | 午夜免费男女啪啪视频观看| 国产一区有黄有色的免费视频 | 亚洲精华国产精华液的使用体验| 久久久久久久亚洲中文字幕| 日本一本二区三区精品| 国产精品久久久久久av不卡| 午夜福利视频精品| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | 少妇高潮的动态图| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久精品久久久久久久性| 三级国产精品片| 亚洲久久久久久中文字幕| 国产在视频线在精品| 97热精品久久久久久| 草草在线视频免费看| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产三级在线视频| av在线蜜桃| 国产精品综合久久久久久久免费| 国产精品国产三级专区第一集| 男人舔女人下体高潮全视频| 亚洲精品色激情综合| 欧美一区二区亚洲| 免费观看性生交大片5| 日韩欧美精品免费久久| 老司机影院成人| 我要看日韩黄色一级片| 床上黄色一级片| 中国国产av一级| 久久久久久伊人网av| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲在久久综合| 国产91av在线免费观看| 嘟嘟电影网在线观看| 亚洲精品日本国产第一区| 六月丁香七月| av在线天堂中文字幕| 亚洲国产欧美在线一区| 别揉我奶头 嗯啊视频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 最近视频中文字幕2019在线8| 舔av片在线| 国产精品精品国产色婷婷| 国产综合精华液| 黑人高潮一二区| 日本免费a在线| 男插女下体视频免费在线播放| 老司机影院成人| 日韩一区二区三区影片| 久久久久久久大尺度免费视频| 三级国产精品片| av黄色大香蕉| 丝袜喷水一区| 国产色婷婷99| 又黄又爽又刺激的免费视频.| 国产精品不卡视频一区二区| 看十八女毛片水多多多| 久久久久久九九精品二区国产| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 少妇的逼好多水| 69人妻影院| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 91在线精品国自产拍蜜月| 美女cb高潮喷水在线观看| 乱系列少妇在线播放| 久久精品国产亚洲网站| 晚上一个人看的免费电影| 极品少妇高潮喷水抽搐| 青春草视频在线免费观看| 国产探花在线观看一区二区| 99久久精品一区二区三区| 色5月婷婷丁香| 亚洲精品久久久久久婷婷小说| 色哟哟·www| 久99久视频精品免费| 日韩欧美一区视频在线观看 | 亚洲综合精品二区| 国产欧美日韩精品一区二区| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 色哟哟·www| 亚洲精品第二区| 国产精品人妻久久久久久| 日产精品乱码卡一卡2卡三| 18禁在线播放成人免费| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 亚洲色图av天堂| 久久久成人免费电影| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片| 国产日韩欧美在线精品| 久久久午夜欧美精品| 日韩强制内射视频| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美三级亚洲精品| 青春草亚洲视频在线观看| 国产69精品久久久久777片| 国产探花极品一区二区| 久久久久久伊人网av| 日韩亚洲欧美综合| 国产探花极品一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 成人av在线播放网站| 人人妻人人看人人澡| 亚洲熟女精品中文字幕| 欧美成人一区二区免费高清观看| av专区在线播放| 国产永久视频网站| 中国国产av一级| 又爽又黄无遮挡网站| 一个人看视频在线观看www免费| 亚洲成人中文字幕在线播放| 99久久精品国产国产毛片| 国产淫语在线视频| 日本午夜av视频| 色播亚洲综合网| 尤物成人国产欧美一区二区三区| av网站免费在线观看视频 | 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩精品青青久久久久久| 在线观看美女被高潮喷水网站| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 汤姆久久久久久久影院中文字幕 | 国产91av在线免费观看| 插逼视频在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 在现免费观看毛片| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 黄色一级大片看看| 日韩欧美三级三区| 色视频www国产| 亚洲欧美日韩东京热| 色综合亚洲欧美另类图片| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 人妻一区二区av| eeuss影院久久| 午夜老司机福利剧场| 黄色欧美视频在线观看| 国产真实伦视频高清在线观看| 嫩草影院入口| 久久这里有精品视频免费| 国产精品无大码| 精品人妻一区二区三区麻豆| 老司机影院毛片| 久久久国产一区二区| 99热这里只有是精品在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 亚洲av成人av| 啦啦啦啦在线视频资源| 精品国产露脸久久av麻豆 | 国产高清不卡午夜福利| 91久久精品国产一区二区三区| 亚洲精品456在线播放app| 久久久久久久久久久免费av| 日本猛色少妇xxxxx猛交久久| 久久精品国产亚洲网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 国产有黄有色有爽视频| 在线观看美女被高潮喷水网站| 欧美日韩一区二区视频在线观看视频在线 | 日韩人妻高清精品专区| 亚洲精品影视一区二区三区av| 老师上课跳d突然被开到最大视频| 国产永久视频网站| 午夜福利在线观看吧| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 在线 av 中文字幕| 少妇高潮的动态图| 男女国产视频网站| 老女人水多毛片| 日韩av不卡免费在线播放| 国产亚洲av片在线观看秒播厂 | 国产精品久久久久久av不卡| 日韩成人伦理影院| 亚洲国产av新网站| 麻豆精品久久久久久蜜桃| av天堂中文字幕网| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲精品乱码久久久v下载方式| 国产免费福利视频在线观看| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产免费又黄又爽又色| 久久国产乱子免费精品| 亚洲欧美中文字幕日韩二区| 在线a可以看的网站| 夫妻午夜视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 国产精品一区二区性色av| 亚洲精品第二区| 国产午夜精品论理片| 国产伦精品一区二区三区视频9| 精品一区二区三区视频在线| 成人亚洲欧美一区二区av| 国产视频首页在线观看| 别揉我奶头 嗯啊视频| 久久精品人妻少妇| 午夜免费激情av| kizo精华| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 伊人久久国产一区二区| 好男人在线观看高清免费视频| 少妇的逼水好多| 国产伦精品一区二区三区视频9| 少妇人妻精品综合一区二区| 精品熟女少妇av免费看| 91精品伊人久久大香线蕉| 欧美变态另类bdsm刘玥| 美女黄网站色视频| 久久精品国产亚洲av天美| 99re6热这里在线精品视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲一级一片aⅴ在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 国产不卡一卡二| 日日干狠狠操夜夜爽| 国产日韩欧美在线精品| 亚洲欧洲国产日韩| 麻豆乱淫一区二区| av网站免费在线观看视频 | 国产伦一二天堂av在线观看| 亚洲国产欧美人成| 亚洲av成人精品一区久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 免费在线观看成人毛片| 男的添女的下面高潮视频| 久久久久久久久中文| 97人妻精品一区二区三区麻豆| 亚洲精品一区蜜桃| 国产成人精品福利久久| 国产黄频视频在线观看| 亚洲人与动物交配视频| 亚洲国产高清在线一区二区三| 欧美日韩视频高清一区二区三区二| 久久久久久久亚洲中文字幕| 色综合亚洲欧美另类图片| 美女高潮的动态| 欧美三级亚洲精品| 一区二区三区乱码不卡18| 色5月婷婷丁香| 国产亚洲91精品色在线| 国产综合懂色| 日韩制服骚丝袜av| 插逼视频在线观看| 日本av手机在线免费观看| 国产成人精品一,二区| 亚洲成人中文字幕在线播放| 麻豆av噜噜一区二区三区| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 插逼视频在线观看| 丝袜美腿在线中文| 国产一区二区三区综合在线观看 | 国产精品人妻久久久影院| 美女高潮的动态| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲在久久综合| 久久久久久国产a免费观看| 中文在线观看免费www的网站| 黄片无遮挡物在线观看| 51国产日韩欧美| 免费观看在线日韩| 亚洲精品国产av成人精品| 久久久久久久久久成人| 日韩强制内射视频| 看黄色毛片网站| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看 | av天堂中文字幕网| 91在线精品国自产拍蜜月| 国产又色又爽无遮挡免| 亚洲av免费在线观看| 中文字幕亚洲精品专区| 欧美最新免费一区二区三区| 亚洲av男天堂| 一级av片app| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 美女cb高潮喷水在线观看| 白带黄色成豆腐渣| 久久97久久精品| 国产又色又爽无遮挡免| 97在线视频观看| 国产成人精品一,二区| 亚洲国产av新网站| 久久精品国产亚洲av天美| 美女大奶头视频| 午夜激情欧美在线| 久久热精品热| 亚洲人与动物交配视频| 中文字幕av成人在线电影| 一本一本综合久久| 国产av码专区亚洲av| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放| 亚洲性久久影院| 国产亚洲91精品色在线| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| 在线播放无遮挡| 色哟哟·www| 午夜精品一区二区三区免费看| 国产成人91sexporn| 久久精品久久久久久久性| 精品人妻偷拍中文字幕| 亚洲国产色片| 永久免费av网站大全| 亚洲国产最新在线播放| .国产精品久久| 一夜夜www| 欧美日本视频| 乱人视频在线观看| kizo精华| 欧美性感艳星| 久久久久免费精品人妻一区二区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲精品,欧美精品| 久久久久精品性色| av在线蜜桃| 免费观看的影片在线观看| 精品不卡国产一区二区三区| 一本久久精品| 精品熟女少妇av免费看| 国产精品熟女久久久久浪| 国产av码专区亚洲av| 久久午夜福利片| 少妇熟女aⅴ在线视频| 青青草视频在线视频观看| 97超碰精品成人国产| 少妇的逼好多水| 黄色欧美视频在线观看| 亚洲内射少妇av| 联通29元200g的流量卡| 国产一区二区亚洲精品在线观看| 99久久精品一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区久久| 一级爰片在线观看| 高清av免费在线| 免费少妇av软件| av又黄又爽大尺度在线免费看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 国产精品嫩草影院av在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 国产视频首页在线观看| 日日摸夜夜添夜夜添av毛片| 一级二级三级毛片免费看| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 听说在线观看完整版免费高清| 久久久欧美国产精品| 97在线视频观看| 日韩欧美一区视频在线观看 | 久久亚洲国产成人精品v| 青春草亚洲视频在线观看| 在线播放无遮挡| 乱人视频在线观看| 日韩国内少妇激情av| 国产精品女同一区二区软件| 内射极品少妇av片p| 一夜夜www| 久久精品国产亚洲av涩爱| 久久综合国产亚洲精品| 久久精品国产亚洲av涩爱| 亚洲成人中文字幕在线播放| 国国产精品蜜臀av免费| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 91久久精品国产一区二区三区| 午夜免费男女啪啪视频观看| 偷拍熟女少妇极品色| 亚洲,欧美,日韩| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 中国美白少妇内射xxxbb| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 色5月婷婷丁香| 视频中文字幕在线观看| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 欧美激情在线99| 亚洲色图av天堂| 久久午夜福利片| 熟女电影av网| 简卡轻食公司| 亚洲精品,欧美精品| 亚洲成人一二三区av| 亚洲精品成人久久久久久| 国产精品久久久久久久久免| 少妇丰满av| 亚洲人成网站在线播| 久久99热这里只有精品18| 99久久人妻综合| 久久99热这里只有精品18| 午夜久久久久精精品| 国产成人免费观看mmmm| 日韩电影二区| 青春草亚洲视频在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 久久97久久精品| 国产黄片美女视频| 免费看av在线观看网站| 欧美日韩精品成人综合77777| 国产精品蜜桃在线观看| 日韩精品有码人妻一区| av黄色大香蕉| 九色成人免费人妻av| 中文字幕av在线有码专区| 99九九线精品视频在线观看视频| 伊人久久精品亚洲午夜| 国产成人a∨麻豆精品| 国产精品1区2区在线观看.| 插阴视频在线观看视频| 成人毛片a级毛片在线播放| 水蜜桃什么品种好| 国产av在哪里看| 久热久热在线精品观看| 日本wwww免费看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 一边亲一边摸免费视频| 国产午夜精品论理片| 成人午夜高清在线视频| 久久久久久久久久人人人人人人| 高清欧美精品videossex| 边亲边吃奶的免费视频| 欧美丝袜亚洲另类| av国产免费在线观看| 欧美极品一区二区三区四区| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片 精品乱码久久久久久99久播 | 成年女人在线观看亚洲视频 | 国产乱来视频区| 免费观看a级毛片全部| 久久久久久久国产电影| 亚州av有码| 啦啦啦韩国在线观看视频| 成人特级av手机在线观看| 欧美激情国产日韩精品一区| 精品久久久久久久末码| 国产成人精品久久久久久| 亚洲人与动物交配视频| 美女主播在线视频| 中文在线观看免费www的网站| 一级av片app| 精品人妻视频免费看| 国产黄色视频一区二区在线观看| 日韩av不卡免费在线播放| 国语对白做爰xxxⅹ性视频网站| 亚洲国产高清在线一区二区三| 成人av在线播放网站| 2021天堂中文幕一二区在线观| 亚洲国产成人一精品久久久| 亚洲精品乱久久久久久| 成人午夜精彩视频在线观看| 国产高清国产精品国产三级 | 国产在线男女| 91在线精品国自产拍蜜月| 欧美区成人在线视频| 在线 av 中文字幕| 亚洲真实伦在线观看| 国产精品蜜桃在线观看| 爱豆传媒免费全集在线观看| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 91精品伊人久久大香线蕉| 亚洲欧美精品自产自拍| 日韩 亚洲 欧美在线| 少妇人妻一区二区三区视频| videos熟女内射| 国产精品日韩av在线免费观看| 国产午夜精品论理片| 六月丁香七月| 22中文网久久字幕| 久久久久久久大尺度免费视频| 99久久中文字幕三级久久日本| 国产伦精品一区二区三区四那| 午夜亚洲福利在线播放| 国产老妇女一区| 亚洲欧美一区二区三区国产| 亚洲熟女精品中文字幕| 蜜臀久久99精品久久宅男| 日本黄色片子视频| 日日撸夜夜添| 小蜜桃在线观看免费完整版高清| 国产免费视频播放在线视频 | 日韩一区二区三区影片| 亚洲怡红院男人天堂| 久久精品熟女亚洲av麻豆精品 | 80岁老熟妇乱子伦牲交| 丝袜美腿在线中文| 边亲边吃奶的免费视频| 特大巨黑吊av在线直播| 亚洲熟妇中文字幕五十中出| 内射极品少妇av片p| 日韩欧美精品免费久久| 国产黄色免费在线视频| 色尼玛亚洲综合影院| 精品久久久久久久久av| 国产毛片a区久久久久| 一本一本综合久久| 亚洲精品日韩av片在线观看| 成人美女网站在线观看视频| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| av天堂中文字幕网| 亚洲精品成人av观看孕妇| 亚洲欧洲国产日韩| a级一级毛片免费在线观看| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 国产成人精品久久久久久| 欧美丝袜亚洲另类| 七月丁香在线播放| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看| 日韩欧美精品免费久久| 成人高潮视频无遮挡免费网站| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲欧美成人精品一区二区| 美女内射精品一级片tv| 男女边摸边吃奶| 亚洲国产成人一精品久久久| 日韩av免费高清视频| 亚洲最大成人中文| 好男人在线观看高清免费视频| 少妇人妻一区二区三区视频| 国产日韩欧美在线精品| 免费观看性生交大片5| 欧美xxⅹ黑人| 狂野欧美白嫩少妇大欣赏| freevideosex欧美| 青春草国产在线视频| 国产亚洲精品av在线| 永久网站在线| 午夜福利视频精品| 人人妻人人澡人人爽人人夜夜 | 免费电影在线观看免费观看| 尤物成人国产欧美一区二区三区| 欧美bdsm另类| 亚洲精品中文字幕在线视频 | 精品久久久久久久久av| 欧美不卡视频在线免费观看| 成人性生交大片免费视频hd| 日韩伦理黄色片| 日韩一区二区视频免费看| 丝袜美腿在线中文| 亚洲精品亚洲一区二区| 午夜久久久久精精品| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 欧美三级亚洲精品| 国产精品久久久久久久久免| 亚洲内射少妇av| 国产黄片美女视频| 99热全是精品| 亚洲av男天堂| 欧美人与善性xxx| 久久久久网色| 日韩欧美三级三区| 国产在线男女| 最后的刺客免费高清国语| av播播在线观看一区| 亚洲人成网站高清观看| 日日干狠狠操夜夜爽| 男的添女的下面高潮视频| 日本三级黄在线观看| 嫩草影院精品99| 熟女电影av网| 99久国产av精品| 亚洲欧洲日产国产| 国产老妇女一区| 又爽又黄无遮挡网站| 少妇的逼好多水| 国产精品一区二区在线观看99 | 成人毛片60女人毛片免费| 亚洲人成网站在线播| 国产亚洲最大av| 网址你懂的国产日韩在线| 日韩一区二区三区影片| 亚洲自偷自拍三级| 国产精品.久久久| 国产乱来视频区| xxx大片免费视频| 搞女人的毛片| 水蜜桃什么品种好| 高清日韩中文字幕在线| 91狼人影院| 午夜精品在线福利| eeuss影院久久| 欧美高清成人免费视频www| 91久久精品国产一区二区三区| 成人性生交大片免费视频hd| 久久99热这里只有精品18| 91狼人影院| av女优亚洲男人天堂| 亚洲伊人久久精品综合| 国产精品不卡视频一区二区| 精品欧美国产一区二区三| 国内揄拍国产精品人妻在线| 91精品一卡2卡3卡4卡| 国产精品嫩草影院av在线观看| 热99在线观看视频| 色5月婷婷丁香| 简卡轻食公司| av免费在线看不卡| 久久久久国产网址| 少妇熟女欧美另类| 国产男人的电影天堂91| 国产精品1区2区在线观看.| 亚洲一区高清亚洲精品| 色哟哟·www| 国产精品久久久久久久电影| 欧美极品一区二区三区四区| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| 纵有疾风起免费观看全集完整版 |