牙周病與缺血性腦卒中的關系

郭嬌嬌 侯建霞 陳慶勇

牙周病是發(fā)生在牙齒支持組織的慢性炎性疾病，是口腔的常見疾病之一。第四次全國口腔健康流行病學調(diào)查結(jié)果顯示:我國中老年人牙周健康者不足10%。大量的研究表明牙周病不僅累及牙周組織，還危害人們的全身健康，是某些系統(tǒng)性疾?。ㄈ缧哪X血管疾病、糖尿病、類風濕關節(jié)炎等[1]）的潛在危險因素。

心腦血管疾病已成為威脅我國城市和鄉(xiāng)村人群健康的主要原因之一，我國心腦血管疾病以腦卒中高發(fā)為特點。腦卒中具有極高的致殘率和較高的致死率，主要分為缺血性腦卒中和出血性腦卒中兩種類型。其中，缺血性腦卒中約占80%，是由腦血管閉塞引起的局灶腦缺血所致，并且1/3 的患者會再發(fā)腦卒中。目前缺血性腦卒中尚無特效的治療藥物，所以重在預防。

近年來人們認識到慢性感染、炎癥與缺血性腦卒中發(fā)病的風險相關。牙周炎作為一種慢性感染性疾病，對缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展產(chǎn)生重要的影響。

一、牙周病與缺血性腦卒中的臨床研究

1989 年Syrjanen[2]等首次對牙周感染與腦卒中的關系進行了探討，他們對40 例50 歲以下缺血性腦卒中患者和40 例性別、年齡相似的健康人群進行口腔檢查，結(jié)果顯示重度的牙周感染與男性缺血性腦卒中患者的發(fā)病有關。該報道拉開了牙周炎與缺血性腦卒中關系研究的序幕，30 年來，大量的病例對照研究、橫斷面研究及隊列研究對兩者的關系進行探析。

Zielger[3]等對66 例急性腦缺血患者和60 例非腦卒中神經(jīng)性疾病患者進行了病例對照研究，結(jié)果顯示患有缺血性腦血管病的老年患者具有更嚴重的牙周炎；Pradeep[4]等在對印第安人腦卒中患者進行調(diào)查時發(fā)現(xiàn)，PD＞4.5mm 是腦卒中最主要的危險因素，其次才是高血壓、抽煙，表明牙周炎是缺血性腦卒中的顯著危險因素。Leira Y 等[5]發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎與腔隙性腦卒中（缺血性腦卒中的亞型）存在獨立相關關系。有研究報道平均臨床附著喪失（clinical attachment loss，CAL）＞6mm 的牙周炎患者患缺血性腦卒中的風險是牙周健康人群的7.4 倍[6]，是輕度牙周炎或牙齦炎患者的4.3 倍[7]，這表明腦卒中的風險隨著牙周炎的嚴重程度而增加。Souvik Sen[8]等發(fā)現(xiàn)重度牙周炎患者腦血管意外復發(fā)的風險明顯大于輕度牙周炎，認為重度牙周炎提高了腦卒中患者復發(fā)的風險。

如上所述，牙周病是缺血性腦卒中的獨立風險因素，而牙周干預治療能否降低缺血性腦卒中的風險，是學者們研究的熱點課題。

二、牙周干預對缺血性腦卒中風險的影響

Sen Souvik 等[9]在美國四個社區(qū)隨機抽取年齡在45～64 歲之間的15792 名群眾，進行長達15 年的隊列研究，結(jié)果顯示牙周炎是缺血性腦卒中的獨立危險因素，牙齦炎及輕度牙周炎也能增加缺血性腦卒中的風險，定期進行牙周治療可以降低中風的發(fā)病率。Lin HW[10]等認為對牙周炎患者系統(tǒng)性牙周治療（潔治+ 刮治根平+ 手術治療）可以明顯降低缺血性腦卒中的患病風險。

D' Aiuto[11]等研究發(fā)現(xiàn)，94 例牙周炎患者接受牙周非手術治療6 個月后，C 反應蛋白（CRP）平均值下降了0.5mg/L，有13 例患者CRP 水平分級的危險級別從高危降到中危，25 例患者由中危降到低危，2例患者由高危降到低危，認為牙周治療可以有效降低CRP 危險級別；高磊等[12]認為牙周基礎治療能夠降低腦卒中高危人群伴中重度牙周炎患者血清可溶性白細胞分化抗原配體水平，在一定程度上降低腦卒中高危人群向腦卒中發(fā)生的風險。

三、牙周炎對缺血性腦卒中的可能影響機制

1.牙周致病菌與腦卒中相關性

在慢性牙周炎患者牙周袋內(nèi)存在著數(shù)百種的菌斑微生物，其中多數(shù)為革蘭陰性菌。一個重度牙周炎患者的牙周袋內(nèi)壁的潰瘍面可達72cm2，相當于一個手掌大小，這個潰瘍面長期存在，為細菌及其代謝產(chǎn)物與血管間的物質(zhì)交換提供了充足空間。慢性牙周炎的主要致病菌包括牙齦卟啉單胞菌（porphyromonas gingivalis，Pg）、伴放線放線桿菌（aggregatibacter actinomycetemcomitans，Aa）、中間普氏菌（prevotella intermedia，Pi）、具核梭桿菌（fusobacterium nucleatum， Fn）、 福 賽 坦 式 菌（tannerella forsythia，Tf）、變黑普氏菌（prevotella nigresc，Pn）等，學者們對腦卒中患者血清及粥樣硬化斑塊進行了牙周致病菌的檢測。

Pussinen PJ[13]發(fā)現(xiàn)Aa 的血清IgA 抗體水平升高與腦卒中的發(fā)生相關，Pg 的血清IgA 抗體水平升高與陳舊性腦卒中的復發(fā)相關，從血清學水平證明了牙周致病菌的感染會增加腦卒中發(fā)生的概率。Hosomi[14]等人發(fā)現(xiàn)抗Pi 抗體水平升高與頸動脈粥樣硬化形成相關，并推測抗Pi 抗體通過影響頸動脈粥樣硬化的形成來影響腦卒中的發(fā)生。Szulc M 等[15]檢測了91 例動脈粥樣硬化斑塊患者的動脈內(nèi)膜，其中21 例（23%）檢測到Pg 的DNA。歐陽翔英[16]、劉冬宇[17]等在動脈粥樣硬化患者的動脈粥樣斑塊中檢測到Pg、Tf、Pn。

此外，Chukkapalli SS[18]等學者使用四種牙周致病菌感染ApoEnull 小鼠，在24 周時，感染組小鼠的動脈粥樣硬化斑塊體積明顯大于對照組，并且多細菌感染小鼠的動脈粥樣硬化斑塊體積大于單細菌感染小鼠。這表明，牙周致病菌能促進動脈粥樣硬化斑塊形成，并且多細菌感染具有協(xié)同作用。

2.牙周致病菌參與腦卒中進程

顱內(nèi)外動脈粥樣硬化狹窄、不穩(wěn)定斑塊破裂是缺血性腦卒中的最重要原因，而動脈粥樣硬化與血脂異常和炎性疾病密切相關。即在高膽固醇血癥下，炎性因子活化血小板，損傷內(nèi)皮細胞，形成動脈粥樣硬化斑塊，導致顱內(nèi)外動脈狹窄、粥樣斑塊破裂脫落形成血栓，進而發(fā)展成為不同類型的缺血性腦卒中。牙周致病菌通過多種途徑參與這個進程之中。

（1）牙周炎與高膽固醇血癥:有研究顯示牙周炎與血清總膽固醇、 低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）升高密切相關[19，20]，而以低密度脂蛋白膽固醇或總膽固醇升高為特點的高膽固醇血癥，是腦卒中等動脈粥樣硬化性心血管疾病的重要危險因素。Ji-Young Joo 等[21]發(fā)現(xiàn)Pg 的熱休克蛋白（heat shock protein，HSP）60 具有較強的誘導LDL氧化的能力，高水平的氧化LDL 是動脈粥樣硬化的既定危險因素。此外，Pg 能誘導高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）氧化，降低HDL 對血管的保護功能，并且氧化的HDL 會加速脂質(zhì)聚集。牙周治療能降低牙周炎患者血液中的總膽固醇和低密度脂蛋白水平[22]，從而降低動脈粥樣硬化、腦卒中等疾病的發(fā)生風險。但是Silva NLC 等[23]的大鼠實驗結(jié)果顯示，盡管高膽固醇血癥能加速牙周炎引起的骨質(zhì)破壞，高膽固醇血癥和牙周炎均能增加大鼠的血小板聚集和血管反應性，但二者對于血小板聚集和血管反應性無相加或協(xié)同作用。

（2）牙周炎與血小板活化:Pg 是牙周炎的主要致病菌，其能分泌一對蛋白酶，即賴氨酸特異性牙齦蛋白酶（lys-specific gingipain，Kgp）和精氨酸特異性牙齦蛋白酶（arg-specific gingipain，Rgp）。每株Pg 都能表達兩種形式的Rgp，即RgpA 和RgpB。RgpA 翻譯后修飾能形成幾種不同形式的蛋白酶，其中一種可溶性的RgpA 能與RgpB 結(jié)合形成HRGPA，其能通過蛋白酶激活受體、PAR1、PAR4 刺激血小板，激活血小板內(nèi)的異源三聚體鳥苷酸結(jié)合蛋白（G-protein），并激活下游信號，促進血小板活化[24]。此外，Rgp 還能通過誘導胞漿中鈣離子的聚集而激活血小板的活化過程[25]。Naito M 等[26]認為Kgp、Rgp 處理的HGP44 黏附素才是血小板聚集的關鍵因子。

P.g LPS 與血小板的TLR4 受體結(jié)合，使血小板釋放細胞因子、TNFα，IL-1β 等， 激活下游的MyD88 信號通路，血小板活化，活化的血小板與受損的血管內(nèi)皮之間發(fā)生相互作用，啟動動脈粥樣硬化過程[27]。

Brousseau-Nault M 等[28]發(fā)現(xiàn)牙周炎患者血小板的活化與血小板因子4（PF4）的釋放增加有關。有研究顯示LPS 能促進Cdc42（負責絲狀偽足形成的酶）的激活，促進血小板的擴散及絲狀偽足形成，從而加快凝血速度[29]。Jockel-Schneider Yvonne 等[30]發(fā)現(xiàn)從侵襲性牙周炎患者齦溝中提取的Pg 能使血小板的活化程度、速度甚至活化途徑發(fā)生變異，部分菌株能在治療性血小板活性抑制劑的條件下誘導血小板的聚集。

（3）牙周炎與血管內(nèi)皮細胞損傷:血管內(nèi)皮功能障礙是動脈粥樣硬化發(fā)生的先兆。PuniA 等[31]發(fā)現(xiàn)慢性牙周炎患者存在血管內(nèi)皮功能障礙的情況，且牙周炎患者的血管內(nèi)皮相關檢測指標與動脈粥樣硬化患者相似。 牙周炎使血清中的多形核白細胞（polymorphonuclear leucocytes，PMN） 過度激活，并釋放大量的活性氧（reactive oxygen species，ROS）。PMN 的過渡激活導致其與內(nèi)皮細胞的作用模式改變，對內(nèi)皮細胞的黏附性及滲透性增加，使PMN 在血管壁中積聚，這將導致動脈粥樣硬化[32]。ROS 具有高度破壞性，其能誘導平滑肌細胞轉(zhuǎn)化為泡沫細胞，它還誘導基質(zhì)金屬蛋白酶的釋放，損傷內(nèi)皮細胞的基底膜，參與粥樣斑塊的形成[33]。此外有研究表明ROS 與氧化氮（nitric oxide，NO）相互作用引起應激反應，造成動脈血管功能紊亂，血管功能紊亂會加重腦卒中的發(fā)生與發(fā)展[34]。

Pg 能夠通過上調(diào)內(nèi)皮細胞中巨噬細胞遷移抑制因子（macrophage migration inhibitory factor，MIF）的表達促進細胞間黏附分子（intercellular adhesion molecule，ICAM）-1 的生成。MIF 是炎癥信號通路的中上游因子，能將巨噬細胞轉(zhuǎn)化為血管壁的泡沫細胞，起到調(diào)節(jié)動脈粥樣硬化形成的作用[35]；MIF 還能促進基質(zhì)降解，這將導致粥樣斑塊不穩(wěn)定[36]。ICAM-1 是血管內(nèi)皮功能障礙發(fā)生的關鍵炎癥因子，它不僅是白細胞黏附的重要分子，還能通過促進內(nèi)皮細胞激活和促進血管壁的炎癥反應來加速動脈粥樣硬化斑塊的形成[37]。這表明牙周炎可能通過MIF、ICAM-1 參與動脈粥樣硬化的形成。此外，PgLPS 還能誘導血管內(nèi)皮細胞發(fā)生內(nèi)皮- 間質(zhì)細胞轉(zhuǎn)化[38]，這將加劇動脈粥樣硬化的病變程度。

慢性牙周炎能通過增加小膠質(zhì)細胞/ 星型膠質(zhì)細胞的活化和Nod 樣受體蛋白3 炎性小體的分泌來加重缺血性腦卒中造成的腦損傷[39]。但O'Boyle C等[40]的研究結(jié)果顯示，盡管牙周炎能提高全身的炎性因子水平，但并沒有改變實驗性中風的梗塞體積、血腦屏障破壞程度，即牙周炎不會改變?nèi)毖阅X卒中的急性預后。

綜上所述，牙周病，尤其是牙周炎與缺血性腦卒中相關，可以作為缺血性腦卒中的獨立危險因素。長期的牙周致病菌感染及其引發(fā)的局部和全身的炎癥反應和免疫反應是其影響腦卒中發(fā)生、發(fā)展的主要因素。積極的牙周干預治療能夠降低缺血性腦卒中的患病風險。隨著對牙周病等炎癥性疾病在腦血管疾病發(fā)病機制中作用的深入研究，牙周病的早期診斷，早期干預，早期治療，可能對減少患腦血管疾病風險，預防和控制腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展及復發(fā)具有重要的臨床價值。然而，對于牙周致病菌感染引起的炎癥反應和免疫反應缺乏特異性指標，動物研究缺乏長期性效果，因此我們今后可以開展此方向的研究。